Большинство пациентов с рецидивами НМРЛ являются кандидатами на участие в исследованиях. ЛТ является методом облегчения тяжести симптомов, обусловленных местным воздействием первичной опухоли.

У больных с солитарным метастазом в головной мозг после резекции первичной опухоли и без других экстракраниальных метастатических очагов применение хирургической эксцизии метастатического очага в головном мозге в сочетании с послеоперационным облучением всего головного мозга позволяет продлить безрецидивную выживамость [1, 2]. Радиохирургическое лечение показано в отношении нерезектабельных метастазов в головной мозг [3]. Вследствие малого шанса достижения длительной выживаемости ЛТ проводят классическими методами с ежедневной фракцией от 1,8 до 2,0 Гр. Высокая частота токсических эффектов заставляет радиологов избегать применения облучения повышенными разовыми дозами в виде ежедневных фракций в течение более короткого периода (т.е. схемы гипофракционирования) [4]. У больных, которым не показана операция, возможно проведение классической ЛТ на весь головной мозг. Стереотаксическую радиохирургию следует применять у отдельных пациентов с удовлетворительным общим состоянием и маленькими размерами метастатических очагов [5].

Приблизительно у 50% больных после резекции и послеоперационной ЛТ развиваются рецидивы в головном мозге; у некоторых из них возможно проведение дополнительного лечения [6]. В группе больных с удовлетворительным общим состоянием и отсутствием прогрессирующих метастазов вне головного мозга возможно выполнение повторной операции или применение стереотаксической радиохирургии [3, 6]. У большинства пациентов следует рассматривать возможность дополнительного применения ЛТ, однако паллиативный эффект незначителен [7].

Солитарные метастазы в легкое после операции по поводу бронхогенной карциномы встречаются редко. У больных первичным РЛ этот орган предрасположен к развитию в нем вторых первичных опухолей. Определить, является ли образование первичным раком или представляет собой метастаз, трудно. Исследования показали, что у большинства пациентов новые очаги представляют собой вторую первичную опухоль, и после ее резекции у некоторых больных возможно достижение длительной выживаемости. Таким образом, если первичная опухоль была излечена, необходима резекция второй первичной опухоли [8, 9].

Использование ХТ привело к достижению объективного эффекта и незначительного улучшения общей выживаемости у больных с наличием отдаленных метастазов [10]. В исследованиях показано, что субъективный эффект в виде облегчения тяжести симптоматических проявлений наблюдается чаще, чем объективный эффект [11, 12]. С паллиативной целью платиносодержащая ХТ может быть предложена больным с удовлетворительным общим состоянием и с симптоматическими проявлениями опухолевого заболевания при условии их информированного согласия. Больным, рецидивировавшим после получения платиносодержащей ХТ, следует предлагать вторую линию ХТ. В двух проспективных рандомизированных исследованиях показано улучшение выживаемости при использовании доцетаксела по сравнению с применением винорельбина, ифосфамида или поддерживающей терапии; однако критерии выбора пациентов на проведение второй линии ХТ следует уточнять в дальнейших работах [13—15]. В рандомизированном исследовании III фазы с участием 571 больного не было выявлено различий в частоте эффекта, безрецидивной или общей выживаемости при применении пеметрексида по сравнению с доцетакселом [16].

Вторая фаза исследования эффективности эрлотиниба (150 мг перорально ежедневно) у больных НМРЛ с экспрессией рецепторов эпитедермального фактора роста, ранее получавших платиносодержащую ХТ, выявила возможность достижения объективного ответа у 12,3% больных (95% ДИ 5,1— 23,7%). Связанные с использованием препарата диарею и кожную сыпь наблюдали у 56 и 75% больных соответственно. Предварительные данные рандомизированного плацебоконтролируемого исследования свидетельствуют о том, что применение эрлотиниба позволяет увеличить общую выживаемость больных НМРЛ, получивших ХТ первой или второй линии, по сравнению с группой плацебо [18]. В этом исследовании с участием 731 пациента медиана общей выживаемости составила 6,7 против 4,7 мес (ОР 0,73; 95% ДИ 0,6—0,87; p=0,001). Медиана безрецидивной выживаемости составила 2,23 против 1,84 мес (ОР 0,6; 95% ДИ 0,51—0,73; p<0,001) [18]. При использовании эротиниба в комбинации с карбоплатином/паклитакселом или цисплатином/гемцитабином не отмечено повышения частоты эффекта, безрецидивной и общей выживаемости у ранее не леченных пациентов с распространенными или метастатическими формами НМРЛ [19, 20].

Применение гефитиниба позволило получить эффект у 9,6 и 19% больных НМРЛ, ранее получавших лечение производными платины и таксанами [21, 22]. Кроме того, в рандомизированном исследовании III фазы по сравнению результатов лечения в группе с применением гефитиниба и в группе плацебо у 1692 ранее не леченных больных НМРЛ не было выявлено улучшения выживаемости (ОР 0,89; p=0,11; медиана 5,6 против 5,1 мес при применении гефитиниба и плацебо соответственно) [23]. В двух рандомизированных исследованиях по сравнению эффективности стандартной платиносодержащей ХТ в сочетании с гефитинибом или без нее не было выявлено увеличения частоты достижения эффекта, увеличения безрецидивной и общей выживаемости [24, 25]. Частота объективного эффекта при применении эрлотиниба или гефитиниба выше у не куривших пациентов, женщин и у больных с аденокарциномой или бронхиолоальвеолярной карциномой [26—30]. Частота эффекта может быть ассоциирована с мутациями тирозинкиназного домена рецепторов EGFR или с отсутствием мутации K-RAS [27—30].

Методы лечения:

1. Паллиативная ЛТ [31].
2. ХТ в самостоятельном виде.

Для пациентов, ранее не получавших ХТ, следующие режимы ассоциированы с идентичными показателями общей выживаемости:

• цисплатин + винбластин + митомицин [32];
• цисплатин + винорельбин [33];
• цисплатин + паклитаксел [34, 35];
• цисплатин + доцетаксел [35, 39];
• цисплатин + гемцитабин [35, 36];
• карбоплатин + паклитаксел [35, 37, 38].

Для пациентов, ранее получавших платиносодержащую ХТ, следующие режимы ассоциированы с идентичными показателями общей выживаемости:

• доцетаксел [14, 16];
• пеметрексид [16];
• эрлотиниб у больных, рефрактерных как к платиносодержащей, так и доцетакселсодержащей ХТ [18].

2. Хирургическая резекция изолированных метастазов в головной мозг (у тщательно отобранных пациентов) [6].
3. Лазеротерапия или внутритканевая ЛТ по поводу эндобронхиальных опухолей [40].
4. Стереотаксическая радиохирургия (у тщательно отобранных пациентов) [3, 5].

Информацию о текущих исследованиях можно найти на Интернет-сайте the NCI Web site: http://cancer.gov/clinicaltrials.

Литература

1. Patchell R.A., Tibbs P.A., Walsh J.W. et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 1990;322(8):494—500.
2. Mandell L., Hilaris B., Sullivan M. et al. The treatment of single brain metastasis from non-oat cell lung carcinoma. Surgery and radiation versus radiation therapy alone. Cancer 1986;58(3): 641—9.
3. Loeffler J.S., Kooy H.M., Wen P.Y. et al. The treatment of recurrent brain metastases with stereotactic radiosurgery. J Clin Oncol 1990;8(4):576—82.
4. DeAngelis L.M., Mandell L.R., Thaler H.T. et al. The role of postoperative radiotherapy after resection of single brain metastases. Neurosurgery 1989;24(6):798—805.
5. Alexander E. 3rd, Moriarty T.M., Davis R.B. et al. Stereotactic radiosurgery for the definitive, noninvasive treatment of brain metastases. J Natl Cancer Inst 1995;87(1):34—40.
6. Arbit E., Wro_ski M., Burt M. et al. The treatment of patients with recurrent brain metastases. A retrospective analysis of 109 patients with nonsmall cell lung cancer. Cancer 1995;76(5): 765—73.
7. Hazuka M.B., Kinzie J.J. Brain metastases: results and effects of re-irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988;15(2):433—7.
8. Salerno T.A., Munro D.D., Blundell P.E. et al. Second primary bronchogenic carcinoma: life-table analysis of surgical treatment. Ann Thorac Surg 1979;27(1):3—6.
9. Yellin A., Hill L.R., Benfield J.R. Bronchogenic carcinoma associated with upper aerodigestive cancers. J Thorac Cardiovasc Surg 1986;91(5):674—83.
10. Souquet P.J., Chauvin F., Boissel J.P. et al. Polychemotherapy in advanced non small cell lung cancer: a meta-analysis. Lancet 1993;342(8862):19—21.
11. Ellis P.A., Smith I.E., Hardy J.R. et al. Symptom relief with MVP (mitomycin C, vinblastine and cisplatin) chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 1995;71(2):366—70.
12. Girling D.J. et al. Randomized trial of etoposide cyclophosphamide methotrexate and vincristine versus etoposide and vincristine in the palliative treatment of patients with small-cell lung cancer and poor prognosis. Br J Cancer 1993;67(Suppl 20): A-4;2, 14.
13. Fossella F.V., DeVore R., Kerr R.N. et al. Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens. The TAX 320 NonSmall Cell Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol 2000;18(12):2354—62.
14. Shepherd F.A., Dancey J., Ramlau R. et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinumbased chemotherapy. J Clin Oncol 2000;18(10):2095—103.
15. Huisman C., Smit E.F., Giaccone G. et al. Second-line chemotherapy in relapsing or refractory non-small-cell lung cancer: a review. J Clin Oncol 2000;18(21):3722—30.
16. Hanna N., Shepherd F.A., Fossella F.V. et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with nonsmallcell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004;22(9):1589—97.
17. Perez-Soler R., Chachoua A., Hammond L.A. et al. Determinants of tumor response and survival with erlotinib in patients with non--small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22(16):3238—47.
18. Shepherd F.A., Pereira J., Ciuleanu T.E. et al. A randomizedplacebo-controlled trial of erlotinib in patients with advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC) following failure of 1st line or 2nd line chemotherapy. A National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) trial. J Clin Oncol 2004;22(Suppl 14):A-7022, 622s.
19. Herbst R.S., Prager D., Hermann R. et al. TRIBUTE - A phase III trial of erlotinib HCI (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel (CP) chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2004;22(Suppl 14):A-7011, 619s.
20. Gatzemeier U., Pluzanska A., Szczesna A. et al. Results of a phase III trial of erlotinib (OSI-774) combined with cisplatin and gemcitabine (GC) chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2004;22(Suppl 14):A-7010, 619s.
21. Kris M.G., Natale R.B., Herbst R.S. et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 2003;290(16):2149—58.
22. Fukuoka M., Yano S., Giaccone G. et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003;21(12):2237—46.
23. Doctor Letter Regarding Iressa (gefitinib) ISEL Data. Wilmington, De: AstraZeneca, 2004. Available online. Last accessed May 5, 2006.
24. Herbst R.S., Giaccone G., Schiller J.H. et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-smallcell lung cancer: a phase III trial--INTACT 2. J Clin Oncol 2004;22(5):785—94.
25 Giaccone G., Herbst R.S., Manegold C. et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial--INTACT 1. J Clin Oncol 2004;22(5):777—84.
26. Miller V.A., Kris M.G., Shah N. et al. Bronchioloalveolar pathologic subtype and smoking history predict sensitivity to gefitinib in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22(6):1103—9.
27. Paez J.G., JКnne P.A., Lee J.C. et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004;304(5676):1497—500.
28. Lynch T.J., Bell D.W., Sordella R. et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004;350(21):2129—39.
29. Pao W., Miller V., Zakowski M. et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "never smokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101(36):13306—11.
30. Pao W., Wang T.Y., Riely G.J. et al. KRAS mutations and primary resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib. PLoS Med 2005;2(1):e17.
31. Sundstrњm S., Bremnes R., Aasebњ U. et al. Hypofractionated palliative radiotherapy (17 Gy per two fractions) in advanced nonsmallcell lung carcinoma is comparable to standard fractionation for symptom control and survival: a national phase III trial. J Clin Oncol 2004;22(5):801—10.
32. Veeder M.H., Jett J.R., Su J.Q. et al. A phase III trial of mitomycin C alone versus mitomycin C, vinblastine, and cisplatin for metastatic squamous cell lung carcinoma. Cancer 1992;70(9):2281—7.
33. Le Chevalier T., Brisgand D., Douillard J.Y. et al. Randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced non-small-cell lung cancer: results of a European multicenter trial including 612 patients. J Clin Oncol 1994;12(2):360—7.
34. Bonomi P., Kim K., Fairclough D. et al. Comparison of survival and quality of life in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin
versus etoposide with cisplatin: results of an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 2000;18(3):623—31.
35. Schiller J.H., Harrington D., Belani C.P. et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002;346(2):92—8.
36. Sandler A.B., Nemunaitis J., Denham C. et al. Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2000;18(1):122—30.
37. Johnson D.H., Paul D.M., Hande K.R. et al. Paclitaxel plus carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase II trial. J Clin Oncol 1996;14(7):2054—60.
38. Belani C.P., Barstis J., Perry M.C. et al. Multicenter, randomized trial for stage IIIB or IV non-small-cell lung cancer using weekly paclitaxel and carboplatin followed by maintenance weekly paclitaxel or observation. J Clin Oncol 2003;21(15):2933—9.
39. Georgoulias V., Ardavanis A., Agelidou A. et al. Docetaxel versus docetaxel plus cisplatin as front-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer: a randomized, multicenter phase III trial. J Clin Oncol 2004;22(13):2602—9.
40. Miller J.I. Jr., Phillips T.W. Neodymium: YAG laser and brachytherapy in the management of inoperable bronchogenic carcinoma. Ann Thorac Surg 1990;50(2):190-5; discussion 195—6.