НМРЛ I стадии характеризуется следующими параметрами клинического стадирования:

• Т1N0М0;
• Т2N0М0.

У больных с I стадией НМРЛ хирургическое лечение является методом выбора. В планировании хирургического лечения необходима тщательная предоперационная диагностика общего состояния больного, особенно резервов легочной функции. Непосредственная послеоперационная летальность зависит от возраста больных, однако даже при лобэктомиях можно ожидать послеоперационной летальности в 3—5% случаев [1]. Пациенты с нарушением легочной функции являются кандидатами на выполнение сегментэктомий и клиновидных резекций. Группа по изучению рака легкого провела рандомизированное клиническое исследование [2] для сравнения эффективности лобэктомий и ограниченных резекций у больных с I стадией НМРЛ. Результаты продемонстрировали снижение частоты местного рецидивирования у больных с выполнением лобэктомий по сравнению с больными, которым выполнены ограниченные резекции легочной ткани, однако статистически достоверных различий общей выживаемости выявлено не было [3]. Аналогичные результаты были получены в нерандомизированном сравнительном исследовании анатомических сегментэктомий и лобэктомий [4]. При выполнении лобэктомий улучшение выживаемости было отмечено только у больных с размерами первичной опухоли более 3 см; однако частота локорегионарного рецидивирования была достоверно ниже после лобэктомий независимо от размеров первичной опухоли. В другом исследовании было показано, что у больных с I стадией, оперированных в объеме клиновидных и сегментарных резекций, частота местных рецидивов составляет 50% (31 из 62 больных) [5].

Функциональные тесты с нагрузкой могут оказать помощь в отборе пациентов, имеющих респираторные нарушения, но все же способных перенести резекцию легочной ткани [6]. У больных с дыхательной недостаточностью, не являющихся кандидатамидля выполнения лобэктомии, возможно выполнение клиновидной резекции с использованием видеоассистированной торакоскопической техники. При неоперабельности по медицинским показаниям больных с I стадией НМРЛ с удовлетворительными легочными резервами возможно использование ЛТ по радикальной программе с целью излечения. В одном исследовании с участием больных старше 70 лет с резектабельными опухолями размерами менее 4 см, но имеющих противопоказания к хирургическому вмешательству или отказывающихся от него, 5-летняя выживаемость после ЛТ по радикальной программе была сравнима с аналогичными показателями исторической контрольной группы, представленной пациентами аналогичного возраста, подвергшимися радикальному хирургическому вмешательству [8]. В двух самых крупных ретроспективных сериях наблюдений применения ЛТ у неоперабельных больных 5-летняя выживаемость составила 10 и 27% соответственно [9, 10]. В обеих сериях было установлено, что пациенты с опухолями, характеризуемыми параметрами Т1N0, имели лучшие результаты лечения; при такой распространенности опухоли 5-летняя выживаемость в данных исследованиях составила 60 и 32% соответственно.

Первичную ЛТ следует применять в суммарной дозе, подводимой к средней точке опухоли, примерно 60 Гр, с использованием классического фракционирования и мегавольтного оборудования. Необходимо тщательное планирование лечения с четким определением поля облучения, включающего лишь такую часть окружающей легочной ткани, которая необходима для достижения оптимальных резульататов. Для улучшения локального контроля часто используется «буст» с захватом только опухолевого очага. Чтобы по мере возможности избежать попадания в поле облучения нормальных структур, оправдано использования симуляторов при планировании облучения.

У многих пациентов, получивших хирургическое лечение, в дальнейшем развиваются региональные и отдаленные метастазы [50]. В связи с этим пациенты являются кандидатами на включение в клинические исследования по оценке адъювантной ХТ или ЛТ. Метаанализ девяти рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности послеоперационного облучения по сравнению с только хирургическим лечением выявил 7% снижение общей выживаемости при использовании адъювантной ЛТ у больных с I и II стадиями НМРЛ [11]. Необходимы дальнейшие исследования для определения возможности улучшения результатов путем внедрения технических инноваций, тщательного планирования объема поля облучения и ограничения попадания сердца в зону облучения.

У больных IB стадией НМРЛ возможно улучшение результатов лечения при использовании адъювантной платиносодержащей ХТ [12—16]. Метаанализ клинических исследований по оценке роли адъювантной ХТ выявил, что при использовании платиносодержащей адъювантной ХТ относительный риск (ОР) смерти составляет 0,87 [17], однако эти различия не были статистически значимыми. Опубликованы результаты четырех крупных рандомизированных исследований и одного метаанализа по оценке эффективности комбинированной ХТ с использованием цисплатина. В трех рандомизированных исследованиях и в метаанализе было показано улучшение общей выживаемости у отобранных больных НМРЛ.

В самом крупном исследовании (International Adjuvant Lung Cancer Trial — IALT; Международное исследование адъювантного лечения РЛ) участвовали 1867 пациентов, которым были выполнены хирургические вмешательства по поводу I, II и III стадий НМРЛ. Больные были рандомизированы в группу с применением комбинированной цисплатинсодержащей ХТ и в группу наблюдения [13]. В группе с применением ХТ отмечено улучшение общей выживаемости (5-летняя общая выживаемость 44,5 против 40,4%; ОР смерти 0,86; 95% доверительный интервал — ДИ 0,76—0,98; p<0,03) [13]. 7 (0,8%) пациентов умерли в результате токсичности ХТ.

Во втором исследовании 482 пациента после радикальной операции по поводу I (Т2N0) и II стадий (за исключением Т3N0) НМРЛ были рандомизированы в группу с применением четырех циклов ХТ винорельбином в сочетании с цисплатином и в группу наблюдения [12]. Общая выживаемость была значительно выше у пациентов, получавших ХТ (медиана выживаемости 94 против 73 мес в группе наблюдения; ОР смерти 0,69; p=0,011). 2 пациента умерли вследствие токсичности ХТ.

В третьем исследовании 344 пациента в стадии IB (Т2N0М0) НМРЛ были рандомизированы в группу с применением четырех циклов ХТ с включением паклитаксела и карбоплатина и в группу наблюдения [14]. В исследовании не наблюдали летальных исходов, связанных с применением ХТ. ОР смерти был значительно ниже у пациентов, получавших адъювантную ХТ (0,62; 95% ДИ 0,41—0,95; p=0,028) [14]. Четырехлетняя общая выживаемость составила 71% (95% ДИ 62—81%) в группе с применением ХТ и 59% (95% ДИ 50—69%) в группе наблюдения.

В четвертом исследовании (Adjuvant Lung Project Italy — ALPI; Итальянский проект по адъювантному лечению РЛ) 1209 радикально оперированных пациентов с I, II и IIIA стадиями НМРЛ были рандомизированы в группу с применением митомицина С, виндезина и цисплатина каждые 3 нед и в группу без лечения [15]. После медианы наблюдения, составившей 64,5 мес, не было выявлено статистически значимых различий общей (ОР 0,96; 95% ДИ 0,81—1,13; p=0,589) и безрецидивной выживаемости (ОР 0,89; 95% ДИ 0,76—1,03; p=0,128) в сравниваемых группах.

Недавно проведен метаанализ 11 рандомизированных клинических исследований с участием 5716 пациентов. В том числе проанализированы данные исследований IALT и ALPI, упомянутых выше. Данные этого метаанализа позволяют предположить, что адъювантная ХТ приводит к улучшению общей выживаемости по сравнению с только хирургическим методом лечения (ОР 0,872; 95% ДИ 0,805—0,944; p=0,001). При проведении анализа по подгруппам было показано, что применение цисплатинсодержащей ХТ (ОР 0,891; 95% ДИ 0,815—0,975; p=0,012) или монотерапии тегафуром/урацилом [UFT] (ОР 0,799; 95% ДИ 0,668—0,957; p=0,015) приводит к значительному улучшению общей выживаемости [16, 18].

В заключение можно резюмировать, что «по перевесу» данных адъювантная комбинированная ХТ, включающая цисплатин, приводит к улучшению общей выживаемости больных НМРЛ, которым выполнены радикальные операции. Однако оптимальную последовательность применения хирургического метода и ХТ, а также преимущества и недостатки адъювантной ЛТ у пациентов с резектабельными формами НМРЛ предстоит изучить.

У значительной доли пациентов, излеченных от НМРЛ, ассоциированного с курением, возможно повторное развитие злокачественных опухолей. В исследовании группы по изучению РЛ (Lung Cancer Study Group) среди 907 пациентов, оперированных по поводу НМРЛ в стадии Т1N0, частота возникновения метахронного первичного злокачественного заболевания внелегочной локализации составила 1,8% в год, частота метахронного рака легкого — 1,6% в год [19]. Имеются сообщения об еще большем риске возникновения вторых опухолей у пациентов с длительными сроками наблюдения после радикального лечения, составляющем 10% для повторного развития РЛ и 20% для второго рака всех локализаций [5]. В рандомизированном клиническом исследовании в группе с применением витамина А у больных, оперированных по поводу I стадии НМРЛ, выявлена тенденция к снижению частоты развития вторичных опухолей по сравнению с группой наблюдения, однако различий в общей выживаемости не выявлено [20]. В то же время в другом крупном рандомизированном исследовании по применению каротина и ретинола в профилактике РЛ было выявлено увеличение летальности и заболеваемости РЛ [21].

В межгрупповом клиническом исследовании изучена роль изотретиноина в химиопрофилактике вторичных раков у пациентов, оперированных по поводу НМРЛ I стадии. В этом исследовании 1116 пациентов были рандомизированы в группу применения изотретиноина (30 мг в день) в течение трех лет и в группу плацебо [22]. После медианы наблюдения 3,5 года не выявлено различий в отношении времени до развития вторых первичных опухолей, рецидивов заболевания или выживаемости.

Методы лечения

1. Лобэктомия, сегментарная, клиновидная или краевая резекция при возможности.
2. ЛТ по радикальной программе (по поводу потенциально резектабельных опухолей при наличии медицинских противопоказаний к хирургическому лечению).
3. Адъювантная ХТ после хирургического лечения.
4. Клинические испытания эффективности адъювантной химиопрофилактики [23].
5. Эндоскопическая фотодинамическая терапия (находится в стадии клинической оценки у тщательно отобранных пациентов с опухолями Т1N0М0) [24].

Информацию о текущих клинических исследованиях можно найти на Интернет-сайте NCI Web site; http://cancer.gov/clinicaltrials.

Литература

1. Ginsberg R.J., Hill L.D., Eagan R.T. et al. Modern thirty-day operative mortality for surgical resections in lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1983;86(5):654—8.
2. Ginsberg R.J.; Lung Cancer Study Group. Phase III Randomized Comparison of Lobectomy vs Limited Pulmonary Resection for T1 N0 non-Small Cell Lung Carcinoma (Summary Last Modified 11/88), LCSG-821, Clinical trial, Closed. [PDQClinical Trial]
3. Ginsberg R.J., Rubinstein L.V.: Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg 1995;60(3):615—22; discussion 622—3.
4. Warren W.H., Faber L.P. Segmentectomy versus lobectomy in patients with stage I pulmonary carcinoma. Five-year survival and patterns of intrathoracic recurrence. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;107(4):1087-93; discussion 1093—4.
5. Martini N., Bains M.S., Burt M.E. et al. Incidence of local recurrence and second primary tumors in resected stage I lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;109(1):120—9.
6. Morice R.C., Peters E.J., Ryan M.B. et al. Exercise testing in the evaluation of patients at high risk for complications from lung resection. Chest 1992;101(2):356—61.
7. Shennib H.A., Landreneau R., Mulder D.S. et al. Video-assisted thoracoscopic wedge resection of T1 lung cancer in high-risk patients. Ann Surg 1993;218(4):555-8; discussion 558—60.
8. Noordijk E.M., vd Poest Clement E., Hermans J. et al. Radiotherapy as an alternative to surgery in elderly patients with resectable lung cancer. Radiother Oncol 1988;13(2):83—9.
9. Dosoretz D.E., Katin M.J., Blitzer P.H. et al. Radiation therapy in the management of medically inoperable carcinoma of the lung: results and implications for future treatment strategies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;24(1):3—9.
10. Gauden S., Ramsay J., Tripcony L. The curative treatment by radiotherapy alone of stage I non-small cell carcinoma of the lung. Chest 1995;108(5):1278—82.
11. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. PORT Meta-analysis Trialists Group. Lancet 1998;352(9124):257—63.
12. Winton T.L., Livingston R., Johnson D. et al. A prospective randomised trial of adjuvant vinorelbine (VIN) and cisplatin (CIS) in completely resected stage 1B and II non small cell lung cancer (NSCLC) Intergroup JBR.10. J Clin Oncol 2004;22(Suppl 14):A-7018, 621s.
13. Arriagada R., Bergman B., Dunant A. et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected nonsmallcell lung cancer. N Engl J Med 2004;350(4):351—60.
14. Strauss G.M., Herndon J., Maddaus M.A. et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in stage IB non-small cell lung cancer (NSCLC): report of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) protocol 9633. J Clin Oncol 2004;22(Suppl 14):A-7019, 621s.
15. Scagliotti G.V., Fossati R., Torri V. et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell Lung cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95(19): 1453—61.
16. Hotta K., Matsuo K., Ueoka H. et al. Role of adjuvant chemotherapy in patients with resected non-small-cell lung cancer: reappraisal with a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol 2004;22(19):3860—7.
17. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ 1995;311(7010):899—909.
18. Kato H., Ichinose Y., Ohta M. et al. A randomized trial of adjuvant chemotherapy with uracil-tegafur for adenocarcinoma of the lung. N Engl J Med 2004;350(17):1713—21.
19. Thomas P., Rubinstein L. Cancer recurrence after resection: T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg 1990;49(2):242-6; discussion 246—7.
20. Pastorino U., Infante M., Maioli M. et al. Adjuvant treatment of stage I lung cancer with high-dose vitamin A. J Clin Oncol 1993;11(7):1216—22.
21. Goodman G.E., Thornquist M.D., Balmes J. et al. The BetaCarotene and Retinol Efficacy Trial: incidence of lung cancer and cardiovascular disease mortality during 6-year follow-up after stopping beta-carotene and retinol supplements. J Natl Cancer Inst 2004;96(23):1743—50.
22. Lippman S.M., Lee J.J., Karp D.D. et al. Randomized phase III intergroup trial of isotretinoin to prevent second primary tumors in stage I non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2001;93(8):605—18.
23. Karp D.D., Eastern Cooperative Oncology Group: Phase III Randomized Chemoprevention Study of Selenium in Participants With Previously Resected Stage I Non-Small Cell Lung Cancer, ECOG-5597, Clinical trial, Active. [PDQ Clinical Trial]
24. Furuse K., Fukuoka M., Kato H. et al. A prospective phase II study on photodynamic therapy with photofrin II for centrally located early-stage lung cancer. The Japan Lung Cancer Photodynamic Therapy Study Group. J Clin Oncol 1993;11(10):1852—7.