НМРЛ IIIA стадии характеризуется следующими параметрами:

• Т1N2М0;
• Т2N2М0;
• Т3N1М0;
• Т3N2М0.

У больных в клинической стадии IIIA со статусом лимфоузлов N2 5-летняя выживаемость составляет 10—15%, однако при значительном вовлечении лимфоузлов средостения (выявляемой уже при рентгенографии грудной клетки) 5-летняя общая выживаемость составляет лишь 2—5%.

В зависимости от клинической ситуации основными методами лечения больных НМРЛ IIIA стадии являются лучевой, химиотерапевтический, хирургический или их комбинация. Хотя у большинства пациентов применение ЛТ не позволяет достичь полного эффекта, при подведении суммарной дозы 60 Гр методом стандартного фракционирования у 10—15% пациентов удается добиться долговременной выживаемости, воспроизводимой во многих исследованиях; кроме того, в большинстве случаев удается добиться значительного паллиативного эффекта в виде уменьшения симптомов. Наиболее благоприятными являются результаты ЛТ у больных в очень хорошем общем состоянии, у которых нерезектабельность опухоли была выявлена уже только при проведении торакотомии [1]. Учитывая неблагоприятный прогноз заболевания, все пациенты НМРЛ IIIA стадии являются кандидатами на лечение в рамках клинических исследований. Участие в клинических исследованиях по изучению эффективности различных режимов фракционирования, брахитерапии и методов комбинированного лечения может привести к улучшению резульататов лечения [2]. В одном из проспективных рандомизированных клинических исследований было показано, что ЛТ у пациентов, получавших 3 фракции в день (ускоренное фракционирование), улучшает общую выживаемость по сравнению с больными, получающими только одну фракцию ЛТ в день (стандартный режим фракционирования) [3].

В проспективных клинических исследованиях было показано, что дополнительное применение цисплатинсодержащей комбинированной ХТ в сочетании с ЛТ также может улучшить общую выживаемость [4—7]. Метаанализ 11 рандомизированных клинических исследований показал, что сочетание цисплатинсодержащей ХТ с ЛТ может привести к снижению риска смерти на 10% по сравнению с применением только ЛТ [8]. Оптимальная последовательность методов лечения и режимы назначения лекарственных препаратов изучаются в текущих клинических исследованиях [9].

Предоперационная (неоадъювантная) ХТ оказалась эффективной в двух небольших рандомизированных клинических исследованиях с участием 120 больных НМРЛ IIIA стадии [10, 11]. По сводным данным обоих исследований, у 58 пациентов, рандомизированных в группу с применением трех циклов цисплатинсодержащей ХТ перед операцией, медиана общей выживаемости была в 3 раза выше, чем у больных, получивших только хирургическое лечение. В еще двух исследованиях, не имевших контрольной группы, была изучена эффективность комбинированной ХТ (от 2 до 4 циклов) или комбинированной ХТ в сочетании с ЛТ у 211 больных НМРЛ IIIA стадии с гистологически подтвержденным статусом лимфоузлов N2 (12). В этих исследованиях у 65 и 75% больных после предоперационной терапии удалось выполнить хирургическое лечение, а 27 и 28% больных были живы через 3 года после завершения лечения. С учетом таких обнадеживающих результатов у больных НМРЛ IIIA стадии с удовлетворительным общим состоянием следует рассматривать вопрос о применении комбинированной терапии, включающей неоадъювантную ХТ с операцией и/или ЛТ.

У многих пациентов после хирургического лечения развиваются регионарные и отдаленные метастазы [13] и применение комбинированной адъювантной цисплатинсодержащей ХТ может быть эффективным у больных, оперированных по поводу IIIA стадии НМРЛ [14—19].

В течение последнего десятилетия проведен ряд проспективных рандомизированных клинических исследований по изучению роли послеоперационной адъювантной ХТ у больных НМРЛ. Метаанализ клинических исследований по оценке роли адъювантной ХТ выявил, что при использовании платиносодержащей ХТ ОР смерти составляет 0,87 [8], однако эти различия не были статистически значимыми. Опубликованы результаты четырех крупных рандомизированных исследований и одного метаанализа по оценке эффективности комбинированной ХТ с использованием цисплатина. В трех рандомизированных исследованиях и в метаанализе было показано улучшение общей выживаемости у отобранных больных НМРЛ.

В самом крупном исследовании (International Adjuvant Lung Cancer Trial — IALT; Международное исследование адъювантного лечения РЛ) участвовали 1867 пациентов, которым были выполнены хирургические вмешательства по поводу I, II и III стадий НМРЛ. Больные были рандомизированы в группу с применением комбинированной цисплатинсодержащей ХТ и в группу наблюдения [14]. В группе с применением ХТ отмечено улучшение общей выживаемости (5-летняя общая выживаемость 44,5 против 40,4%; ОР смерти 0,86; 95% ДИ 0,76—0,98; p<0,03) [14]. 7 (0,8%) пациентов умерли в результате токсических эффектов ХТ.

Во втором исследовании 482 пациента после радикальной операции по поводу I (Т2N0) и II стадий (за исключением Т3N0) НМРЛ были рандомизированы в группу с применением четырех циклов ХТ винорельбином в сочетании с цисплатином и в группу наблюдения [15]. Общая выживаемость была значительно выше у пациентов, получавших ХТ (медиана выживаемости 94 против 73 мес; ОР 0,69; p=0,011). 2 пациента умерли вследствие токсичности ХТ.

В третьем исследовании 344 пациента в стадии IB (Т2N0М0) НМРЛ были рандомизированы в группу с применением четырех циклов ХТ с включением паклитаксела и карбоплатина и в группу наблюдения [16]. В исследовании не наблюдали летальных исходов, связанных с применением ХТ. ОР смерти был значительно ниже у пациентов, получавших адъювантную ХТ (0,62; 95% ДИ 0,41—0,95; p=0,028) [16]. 4-летняя общая выживаемость составила 71% (95% ДИ 62—81%) в группе с применением ХТ и 59% (95% ДИ 50—69%) в группе наблюдения.

В четвертом исследовании (Adjuvant Lung Project Italy trial — ALPI; Итальянский проект по адъювантному лечению РЛ) 1209 радикально оперированных пациентов в стадиях I, II и IIIA НМРЛ были рандомизированы в группу с применением митомицина С, виндезина и цисплатина каждые 3 нед и в группу без лечения [17]. После медианы наблюдения, составившей 64,5 мес, не выявлено статистически значимых различий общей (ОР 0,96; 95% ДИ 0,81—1,13; p=0,589) и безрецидивной выживаемости (ОР 0,89; 95% ДИ 0,76—1,03; p=0,128) в группах сравнения.

Недавно проведен метаанализ 11 рандомизированных клинических исследований с участием 5716 пациентов. В том числе проанализированы данные исследований IALT и ALPI, упомянутых выше. Данные этого метаанализа позволяют предположить, что адъювантная ХТ приводит к улучшению общей выживаемости по сравнению с только хирургическим методом лечением (ОР 0,872; 95% ДИ 0,805— 0,944; p=0,001). Анализ по подгруппам показал, что применение цисплатинсодержащей ХТ (ОР 0,891; 95% ДИ 0,815—0,975; p=0,012) или монотерапии тегафуром и урацилом (ОР 0,799; 95% ДИ 0,668—0,957; p=0,015) приводит к значительному улучшению общей выживаемости [18, 19].

В заключение можно резюмировать, что адъювантная комбинированная ХТ, включающая цисплатин, приводит к улучшению общей выживаемости больных НМРЛ, которым выполнены радикальные операции. Оптимальную последовательность применения хирургического метода и ХТ, а также преимущества и недостатки адъювантной ЛТ у пациентов с резектабельными формами НМРЛ предстоит изучить.

Хотя в большинстве ретроспективных работ показано, что адъювантная ЛТ улучшает локальный контроль заболевания у больных с пораженными лимфоузлами, неясно, приводит ли такой терапевтический подход к улучшению общей выживаемости [20, 21]. В одном из контролируемых исследований с участием больных плоскоклеточным НМРЛ II или III стадий, опухоль которых была радикально удалена, не было продемонстрировано улучшения выживаемости в результате применения адъювантной ЛТ, хотя частота местных рецидивов значительно снизилась по сравнению только с хирургическим лечением [22]. В еще одном исследовании больные НМРЛ I, II и IIIA стадии, опухоль которых была радикально удалена, были рандомизированы в группу с только хирургическим лечением и группу с применением адъювантной ЛТ после операции. Дополнительное применение адъювантной ЛТ не привело к улучшению общей выживаемости и снижению частоты локальных рецидивов как в группе в целом, так и в подгруппе больных с IIIA стадией [23]. В исследовании по сравнению применения только адъювантной ЛТ и конкурентного использования адъювантной ЛТ и ХТ цисплатином и этопозидом не было продемонстрировано улучшения ни общей, ни безрецидивной выживаемости [24]. Метаанализ девяти рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности послеоперационного облучения по сравнению с только хирургическим лечением не выявил различий общей выживаемости в подгруппе пациентов со статусом лимфоузлов N2 [25]. Необходимы дальнейшие исследования для определения возможности модификации результатов путем внедрения технических инноваций, тщательного планирования поля облучения и ограничения попадания сердца в зону облучения.

Применение иммунотерапии в лечении НМРЛ не обладает доказанной эффективностью.

Методы лечения:

1. Только хирургическое лечение у операбельных больных без выраженной лимфоаденопатии [26—28].
2. Только ЛТ у больных, не подлежащих неоадъювантной ХТ в сочетании с хирургическим лечением [1, 2, 29].
3. ХТ в сочетании с другими методами [4—6, 12].

Опухоли верхней борозды (Т3N0 или N1М0)

Лечение опухолей верхней борозды требует специального подхода. Опухоли этой локализации характеризуются склонностью к локальной инвазии, но низким потенциалом отдаленного метастазирования; следовательно, применение локальной терапии, особенно у пациентов с параметрами опухоли Т3N0, может привести к излечению. У некоторых больных применение только ЛТ, ЛТ до или после хирургического вмешательства или только хирургическое лечение (у отдельных больных) позволяет достичь 5-летней общей выживаемости более 20% [30].

Пациенты с более инвазивными опухолями этой локализации (или истинными опухолями Панкоста) характеризуются неблагоприятным прогнозом, и подавляющее большниство больных не выигрывают от проведения хирургического лечения на первом этапе. Последующее хирургическое вмешательство может быть необходимо для верификации полного эффекта ЛТ и для резекции некротических тканей. Неоадъювантное конкурентное химиолучевое лечение с последующим оперативным вмешательством может привести к улучшению результатов, особенно у больных с опухолями Т4N0 или N1 [31].

Методы лечения:

1. ЛТ и хирургическое лечение.
2. ЛТ в самостоятельном режиме.
3. Хирургическое лечение в самостоятельном виде.
4. Комбинация ХТ с другими методами.
5. Клинические исследования по оценке комбинированных методов лечения.

Информацию о текущих клинических исследованиях можно найти на Интернет-сайте NCI Web site: http://cancer.gov/clinicaltrials.

Опухоли с вовлечением грудной стенки (Т3N0M0 или T3N1М0)

Некоторые больные с массивной первичной опухолью, прорастающей в грудную стенку, могут быть оперированы, и при условии радикальности удаления опухоли существует возможность излечения.

Методы лечения:

1. Хирургический метод [28, 32].
2. Хирургическое лечение и ЛТ.
3. ЛТ в самостоятельном режиме.
4. Комбинация ХТ с другими методами.

Литература

1. Komaki R., Cox J.D., Hartz A.J. et al. Characteristics of longterm survivors after treatment for inoperable carcinoma of the lung. Am J Clin Oncol 1985;8(5):362—70.
2. Johnson D.H., Einhorn L.H., Bartolucci A. et al. Thoracic radiotherapy does not prolong survival in patients with locally advanced, unresectable non-small cell lung cancer. Ann Intern Med 1990;113(1):33—8.
3. Saunders M., Dische S., Barrett A. et al. Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small-cell lung cancer: a randomised multicentre trial. CHART Steering Committee. Lancet 1997;350(9072):161—5.
4. Dillman R.O., Seagren S.L., Propert K.J. et al. A randomized trial of induction chemotherapy plus high-dose radiation versus radiation alone in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 1990;323(14):940—5.
5. Le Chevalier T., Arriagada R., Quoix E. et al. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in nonresectable non-small-cell lung cancer: first analysis of a randomized trial in 353 patients. J Natl Cancer Inst 1991;83(6):417—23.
6. Schaake-Koning C., van den Bogaert W., Dalesio O. et al. Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy on inoperable non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 1992;326(8):524—30.
7. Sause W.T., Scott C., Taylor S. et al. Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 88-08 and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 4588: preliminary results of a phase III trial in regionally advanced, unresectable non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1995;87(3):198—205.
8. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ 1995;311(7010):899—909.
9. Curran W.J., Radiation Therapy Oncology Group: Phase III Randomized Study of Standard Thoracic Irradiation Following VBL/CDDP vs Standard Thoracic Irradiation and Concurrent VBL/CDDP vs Hyperfractionated Thoracic Irradiation and Concurrent VP-16/CDDP for Locally Advanced, Unresectable, non-Small Cell Lung Cancer, RTOG-9410, Clinical trial, Closed.
10. Rosell R., GЧmez-Codina J., Camps C. et al. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 1994;330(3):153—8.
11. Roth J.A., Fossella F., Komaki R. et al. A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1994;86(9):673—80.
12. Albain K.S., Rusch V.W., Crowley J.J. et al. Concurrent cisplatin/ etoposide plus chest radiotherapy followed by surgery for stages IIIA (N2) and IIIB non-small-cell lung cancer: mature results of Southwest Oncology Group phase II study 8805. J Clin Oncol 1995;13(8):1880—92.
13. Martini N., Bains M.S., Burt M.E. et al. Incidence of local recurrence and second primary tumors in resected stage I lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;109(1):120—9.
14. Arriagada R., Bergman B., Dunant A. et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected nonsmallcell lung cancer. N Engl J Med 2004;350(4):351—60.
15. Winton T.L., Livingston R., Johnson D. et al. A prospective randomised trial of adjuvant vinorelbine (VIN) and cisplatin (CIS) in completely resected stage 1B and II non small cell lung cancer (NSCLC) Intergroup JBR.10. J Clin Oncol 2004;22(Suppl 14):A-7018, 621s.
16. Strauss G.M., Herndon J., Maddaus M.A. et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in stage IB non-small cell lung cancer (NSCLC): report of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) protocol 9633. J Clin Oncol 2004;22(Suppl 14): A-7019, 621s.
17. Scagliotti G.V., Fossati R., Torri V. et al.: Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell Lung cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95(19): 1453—61.
18. Hotta K., Matsuo K., Ueoka H. et al. Role of adjuvant chemotherapy in patients with resected non-small-cell lung cancer: reappraisal with a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol 2004;22(19):3860—7.
19. Kato H., Ichinose Y., Ohta M. et al. A randomized trial of adjuvant chemotherapy with uracil-tegafur for adenocarcinoma of the lung. N Engl J Med 2004;350(17):1713—21.
20. Emami B., Kaiser L., Simpson J. et al. Postoperative radiation therapy in non-small cell lung cancer. Am J Clin Oncol 1997;20(5):441—8.
21. Sawyer T.E., Bonner J.A., Gould P.M. et al. Effectiveness of postoperative irradiation in stage IIIA non-small cell lung cancer according to regression tree analyses of recurrence risks. Ann Thorac Surg 1997;64(5):1402-7; discussion 1407—8.
22. Effects of postoperative mediastinal radiation on completely resected stage II and stage III epidermoid cancer of the lung. The Lung Cancer Study Group. N Engl J Med 1986;315(22):1377—81.
23. Dautzenberg B., Arriagada R., Chammard A.B. et al. A controlled study of postoperative radiotherapy for patients with completely resected nonsmall cell lung carcinoma. Groupe d'Etude et de Traitement des Cancers Bronchiques. Cancer 1999;86(2): 265—73.
24. Keller S.M., Adak S., Wagner H. et al. A randomized trial of postoperative adjuvant therapy in patients with completely resected stage II or IIIA non-small-cell lung cancer. Eastern Cooperative Oncology Group. N Engl J Med 2000;343(17):1217—22.
25. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. PORT Meta-analysis Trialists Group. Lancet 1998;352(9124):257—63.
26. Shields T.W. The significance of ipsilateral mediastinal lymph node metastasis (N2 disease) in non-small cell carcinoma of the lung. A commentary. J Thorac Cardiovasc Surg 1990;99(1):48-53.
27. Mountain C.F. The biological operability of stage III non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 1985;40(1):60—4.
28. Van Raemdonck D.E., Schneider A., Ginsberg R.J. Surgical treatment for higher stage non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 1992;54(5):999—1013.
29. Sundstrњm S., Bremnes R., Aaseb??U. et al. Hypofractionated palliative radiotherapy (17 Gy per two fractions) in advanced nonsmallcell lung carcinoma is comparable to standard fractionation for symptom control and survival: a national phase III trial. J Clin Oncol 2004;22(5):801—10.
30. Komaki R., Mountain C.F., Holbert J.M. et al. Superior sulcus tumors: treatment selection and results for 85 patients without metastasis (Mo) at presentation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19(1):31—6.
31. Rusch V.W., Giroux D.J., Kraut M.J. et al. Induction chemoradiation and surgical resection for non-small cell lung carcinomas of the superior sulcus: Initial results of Southwest Oncology Group Trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Thorac Cardiovasc Surg 2001;121(3):472—83.
32. McCaughan B.C., Martini N., Bains M.S. et al. Chest wall invasion in carcinoma of the lung. Therapeutic and prognostic implications. J Thorac Cardiovasc Surg 1985;89(6):836—41.