НМРЛ IV стадии характеризуется следующими параметрами:

• любая Т, любая N, М1.

Применение паллиативной цисплатин- или карбоплатинсодержащей ХТ ассоциируется с достижением объективного и субъективного эффекта при метастатическом НМРЛ. В рандомизированных клинических исследованиях показано, что применение цисплатинсодержащей ХТ приводит к умеренному улучшению кратковременной выживаемости по сравнению с применением только поддерживающей (симптоматической) терапии у больных с неоперабельными формами IIIB стадии или IV стадии. В проспективном рандомизированном клиническом исследовании по сравнению пяти схем цисплатинсодержащей ХТ не выявлено значительных различий в отношении частоты и продолжительности эффекта и выживаемости между схемами [1]. У больных с удовлетворительным общим состоянием и с ограниченным числом областей метастатического поражения применение ХТ позволяет добиться большей частоты ремиссий и лучшей выживаемости, чем среди остальных пациентов [2]. В проспективном рандомизированном сравнительном исследовании эффективности режимов винорельбин + цисплатин, виндезин + цисплатин и монотерапии винорельбином выявлено увеличение частоты эффекта до 30% и медианы общей выживаемости до 40 недель при применении режима винорельбин + цисплатин по сравнению с другими схемами [3].

Работы по изучению эффективности комбинаций таксанов с препаратами платины свидетельствуют об относительно высокой частоте эффекта, улучшении 1-летней выживаемости и облегчении симптоматики РЛ [4]. В мультицентровом исследовании III фазы показано, что комбинация цисплатина и паклитаксела приводит к достижению более высокой частоты эффекта, чем при использовании старых комбинаций цисплатина и этопозида [5]. Результаты клинических исследований свидетельствуют о преимуществе комбинации препаратов платины с одним из других активных цитостатиков (платиновые дуплеты) по сравнению как с монотерапией препаратами платины, так и с монотерапией другими препаратами [6].

Комбинированная цисплатинсодержащая ХТ является эффективным методом лечения по сравнению с поддерживающей (симптоматической) терапией, однако некоторым пожилым пациентам в связи со снижением функциональных резервов многих органов или сопутствующей патологией лечение может быть противопоказано. Часто пациентам этой подгруппы не предлагают цитотоксическую ХТ вследствие плохой переносимости. В нескольких исследованиях продемонстрированы идентичная частота непосредственного эффекта, общая выживаемость и качество жизни у больных старше 70 лет и моложе 70 лет, несмотря на большую частоту возникновения лейкопении, снижения массы тела и нейропсихиатрических токсических эффектов в старшей возрастной группе [7, 8]. В рандомизированном исследовании с участием больных НМРЛ старше 70 лет монотерапия винорельбином привела к улучшению выживаемости по сравнению с группой, где применяли только поддерживающую терапию (медиана выживаемости 28 против 21 нед) [9]. В мультицентровом исследовании, проведенном итальянской группой (Italian group), 698 пожилых пациентов были рандомизированы в группу монотерапии винорельбином, группу монотерапии гемцитабином и в группу комбинированного применения винорельбина с гемицитабином [10]. Оказалось, что комбинация химиопрепаратов не улучшает показателей общей выживаемости по сравнению с монотерапией. ОР смерти у пациентов, получавших комбинированное лечение, составил 1,17 (95% ДИ 0,95—1,44) при сравнении с монотерапией винорельбином и 1,06 (95% ДИ 0,86—1,29) при сравнении с монотерапией гемицитабином. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют об эффективности применения платиносодержащей ХТ у пожилых пациентов с приемлемым профилем токсичности [11]. В отношении больных с противопоказаниями к применению производных платины не получено данных, которые свидетельствовали бы о преимуществе комбинированных схем ХТ без производных платины над монотерапией винорельбином или гемицитабином. Выбор монотерапии или комбинированной ХТ должен основываться на общем состоянии пациента и тяжести сопутствующей патологии, а не на возрасте больного [12].

В одном из проспективных рандомизированных исследований было проведено сравнение четырех наиболее часто используемых у больных со стадией IIIB или IV НМРЛ платиносодержащих режимов ХТ: цисплатин + паклитаксел, гемцитабин + цисплатин, цисплатин + доцетаксел и карбоплатин + паклитаксел [13]. Не было выявлено преимуществ какого-либо режима в отношении частоты эффекта или общей выживаемости. Частота эффекта у всех 1158 пациентов составила 19%, медиана общей выживаемости — 7,9 мес (95% ДИ 7,3—8,5 мес). При статусе общего состояния, равном 2, отмечены большая частота токсических эффектов и меньшая общая выживаемость, чем при статусе общего состояния 0—1 [13]. В другом проспективном рандомизированном исследовании проведено сравнение эффективности комбинаций карбоплатин + паклитаксел и винорельбин + цисплатин. В исследовании не выявлено статистически достоверных различий между двумя стандартными режимами [14]. В другом проспективном рандомизированном исследовании проведен сравнительный анализ эффективности ХТ по схеме карбоплатин + паклитаксел с бевацизумабом или без у больных неплоскоклеточным НМРЛ. Пациенты с плоскоклеточной морфологией были исключены, так как в ранее проведенных исследованиях у этого контингента больных была отмечена высокая частота тяжелых и фатальных эпизодов кровотечения. Второй промежуточный анализ был представлен в форме абстракта [15]. Среди 842 включенных пациентов частота эффектов (10 против 27%, p<0,001), безрецидивная выживаемость (4,5 против 6,4 мес; p<0,001) и медиана выживаемости (10,2 против 12,5 мес; p=0,075) были выше в группе с применением бевацизумаба. В группе, получавшей бевацизумаб, было отмечено 5 летальных исходов в результате легочного кровотечения.

Результаты клинических исследований подчеркивают необходимость дальнейшего изучения химиотерапевтических подходов к лечению метастатического и местно-распространенного НМРЛ, однако эффективность используемой в настоящее время комбинированной платиносодержащей ХТ такова, что ни один режим не может быть принят за стандартный. Многие пациенты являются кандидатами на участие в клинических исследованиях по изучению роли платиносодержащей ХТ и ХТ, не включающей производные платины, в лечении больных НМРЛ. Вне рамок клинических исследований ХТ следует применять только у больных с удовлетворительным общим состоянием и у пациентов, выказывающих желание такой терапии после их полного информирования о возможных рисках и ожидаемом эффекте.

ЛТ может быть эффективной в паллиативном лечении таких проявлений НМРЛ как компрессия трахеи, пищевода и бронхов, метастазы в кости и головной мозг, паралич голосовых связок, кровохаркание, синдром верхней полой вены. В некоторых случаях применение эндобронхиальной лазерной терапии и/или брахитерапии показано для лечения проксимальных экзофитных опухолей, перекрывающих просвет дыхательных путей [16]. У редких пациентов с наличием резектабельной первичной опухоли легкого и солитарным метастазом в головной мозг возможно выполнение резекции метастатического очага в головном мозге и первичной опухоли легкого. Чтобы избежать отдаленных токсических последствий со стороны головного мозга, необходимо грамотное применение адъювантной ХТ и/или адъювантной ЛТ первичной опухоли (с послеоперационным облучением всего головного мозга фракциями от 1,8 до 2,0 Гр ежедневно) [17, 18].

ЛТ является эффективным методом лечения симптоматических проявлений прогрессирования заболевания на фоне ХТ или у пациентов, отказавшихся от ХТ. У большинства этих больных наблюдаются симптомы, обусловленные первичной опухолью или регионарными метастазами, включая отдышку, кашель и кровохаркание; однако нет консенсуса в отношении использования той или иной схемы фракционирования. Хотя различные мультифракционные режимы позволяют облегчить тяжесть симптомов заболевания, монофракционирование может быть недостаточным для облегчения состояния по сравнению с методами гипо- или стандартного фракционирования [19, 21]. Существуют данные о незначительном улучшении общей выживаемости среди пациентов с удовлетворительным общим состоянием при применении более высоких доз ЛТ [19, 20].

У некоторых больных лечение может быть отложено до появления симптомов или признаков прогрессирования заболевания при условии тщательного наблюдения.

Методы лечения:

1. Паллиативная дистанционная ЛТ для облегчения симптоматических проявлений локального опухолевого роста [19—21].
2. ХТ. Следующие режимы позволяют добиться сопоставимой общей выживаемости:

• цисплатин + винбластин + митомицин [19, 22—25];
• цисплатин + винорельбин [3, 14];
• цисплатин + паклитаксел [5, 13];
• цисплатин + доцетаксел [13, 26, 27];
• цисплатин + гемцитабин [13, 28];
• карбоплатин + паклитаксел [13, 14, 29].

3. Клинические исследования по изучению роли новых режимов ХТ и других системных агентов. Начальные результаты свидетельствуют об аналогичной стандартным платиносодержащим режимам эффективности новых режимов ХТ без производных платины [30]. В этом направлении проводятся дальнейшие исследования.
4. Эндобронхиальная лазерная терапия и/или брахитерапия по поводу обструктивных опухолей [16].

Информацию о текущих исследованиях можно найти на Интернет-сайте the NCI Web site: http://cancer. gov/clinicaltrials.

Литература

1. Weick J.K., Crowley J., Natale R.B. et al. A randomized trial of five cisplatin-containing treatments in patients with metastatic non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1991;9(7):1157—62.
2. O'Connell J.P., Kris M.G., Gralla R.J. et al. Frequency and prognostic importance of pretreatment clinical characteristics in patients with advanced non-small-cell lung cancer treated with combination chemotherapy. J Clin Oncol 1986;4(11):1604—14.
3. Le Chevalier T., Brisgand D., Douillard J.Y. et al. Randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced non-small-cell lung cancer: results of a European multicenter trial including 612 patients. J Clin Oncol 1994;12(2):360—7.
4. Johnson D.H., Paul D.M., Hande K.R. et al. Paclitaxel plus carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase II trial. J Clin Oncol 1996;14(7):2054—60.
5. Bonomi P., Kim K., Fairclough D. et al. Comparison of survival and quality of life in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin versus etoposide with cisplatin: results of an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 2000;18(3):623—31.
6. Hotta K., Matsuo K., Ueoka H. et al. Addition of platinum compounds to a new agent in patients with advanced non-smallcell lung cancer: a literature based meta-analysis of randomised trials. Ann Oncol 2004;15(12):1782—9.
7. Langer C.J., Manola J., Bernardo P. et al. Cisplatin-based therapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: implications of Eastern Cooperative Oncology Group 5592, a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2002;94(3):173—81.
8. Perrone F., Gallo C., Gridelli C. Re: Cisplatin-based therapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: implications of Eastern Cooperative Oncology Group 5592, a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2002;94(13):1029-30; discussion 1030—1.
9. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer. The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. J Natl Cancer Inst 1999;91(1):66—72.
10. Gridelli C., Perrone F., Gallo C. et al. Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: the Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES) phase III randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003;95(5):362—72.
11. Hensing T.A., Peterman A.H., Schell M.J. et al. The impact of age on toxicity, response rate, quality of life, and survival in patients with advanced, Stage IIIB or IV nonsmall cell lung carcinoma treated with carboplatin and paclitaxel. Cancer 2003;98(4): 779—88.
12. Maestu I., Go’mez-AldaravН Т L., Torregrosa M.D. et al. Gemcitabine and low dose carboplatin in the treatment of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2003;42(3):345—54.
13. Schiller J.H., Harrington D., Belani C.P. et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002;346(2):92—8.
14. Kelly K., Crowley J., Bunn P.A. Jr. et al. Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non--small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group trial. J Clin Oncol 2001;19(13):3210—8.
15. Sandler A.B., Gray R., Brahmer J. et al. Randomized phase II/III trial of paclitaxel (P) plus carboplatin (C) with or without bevacizumab (NSC # 704865) in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Trial - E4599. J Clin Oncol 2005;23(Suppl 16):A-LBA4, 2s.
16. Miller J.I. Jr., Phillips T.W. Neodymium:YAG laser and brachytherapy in the management of inoperable bronchogenic carcinoma. Ann Thorac Surg 1990;50(2):190-5; discussion 195—6.
17. Mandell L., Hilaris B., Sullivan M. et al. The treatment of single brain metastasis from non-oat cell lung carcinoma. Surgery and radiation versus radiation therapy alone. Cancer 1986;58(3): 641—9.
18. DeAngelis L.M., Mandell L.R., Thaler H.T. et al. The role of postoperative radiotherapy after resection of single brain metastases. Neurosurgery 1989;24(6):798—805.
19. Macbeth F., Toy E., Coles B. et al. Palliative radiotherapy regimens for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2001;(3): CD002143.
20. Sundstr?m S., Bremnes R., Aaseb??U. et al. Hypofractionated palliative radiotherapy (17 Gy per two fractions) in advanced nonsmallcell lung carcinoma is comparable to standard fractionation for symptom control and survival: a national phase III trial. J Clin Oncol 2004;22(5):801—10.
21. Bezjak A., Dixon P., Brundage M. et al. Randomized phase III trial of single versus fractionated thoracic radiation in the palliation of patients with lung cancer (NCIC CTG SC.15). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54(3):719—28.
22. Veeder M.H., Jett J.R., Su J.Q. et al. A phase III trial of mitomycin C alone versus mitomycin C, vinblastine, and cisplatin for metastatic squamous cell lung carcinoma. Cancer 1992;70(9):2281—7.
23. Danson S., Middleton M.R., O'Byrne K.J. et al. Phase III trial of gemcitabine and carboplatin versus mitomycin, ifosfamide, and cisplatin or mitomycin, vinblastine, and cisplatin in patients with advanced nonsmall cell lung carcinoma. Cancer 2003;98(3): 542—53.
24. Pfister D.G., Johnson D.H., Azzoli C.G. et al. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-smallcell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 2004;22(2):330—53.
25. Smit E.F., van Meerbeeck J.P., Lianes P. et al. Three-arm randomized study of two cisplatin-based regimens and paclitaxel plus gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group--EORTC 08975. J Clin Oncol 2003;21(21):3909—17.
26. Kubota K., Watanabe K., Kunitoh H. et al. Phase III randomized trial of docetaxel plus cisplatin versus vindesine plus cisplatin in patients with stage IV non-small-cell lung cancer: the Japanese Taxotere Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol 2004;22(2):254—61.
27. Georgoulias V., Ardavanis A., Agelidou A. et al. Docetaxel versus docetaxel plus cisplatin as front-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer: a randomized, multicenter phase III trial. J Clin Oncol 2004;22(13):2602—9.
28. Sandler A.B., Nemunaitis J., Denham C. et al. Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2000;18(1):122—30.
29. Belani C.P., Barstis J., Perry M.C. et al. Multicenter, randomized trial for stage IIIB or IV non-small-cell lung cancer using weekly paclitaxel and carboplatin followed by maintenance weekly paclitaxel or observation. J Clin Oncol 2003;21(15):2933—9.
30. Kosmidis P., Mylonakis N., Nicolaides C. et al. Paclitaxel plus carboplatin versus gemcitabine plus paclitaxel in advanced nonsmallcell lung cancer: a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2002;20(17):3578—85.