Increased incidence of radical prostatectomies in the treatment of patients with prostatic cancer (PC) necessitates analysis of causes of the disease relapses after surgery. Positive surgical margin (PSM) is considered as one of the main causes.
Aim — study of the incidence of PSM in patients with a history of retropubic radical prostatectomy for clinically local and locally dissemi­nated PC and evaluation of prognostic factors.
The incidence of PSM was analyzed in 271 patients with a history of retropubic prostatectomy, with consideration for the preoper-ative level of PSA, tumor differentiation and dissemination; the efficiency of neoadjuvant therapy (NAT) for PSM reduction was evaluated.
PSM was detected in 84 (31.0%) patients. Significant criteria for PSM prognosis are clinical stage of disease, Glisson sum, and relative number of positive biopsy columns. NAT significantly reduced the incidence of PSM only in patients with local PC.
NAT is indicated for patients with clinical signs of extraprostatic extension. It is ineffective in patients with locally disseminated PC because it cannot change the incidence of PSM.

Одним из основных методов лечения больных клинически локализованным раком предстатель­ной железы (РПЖ) является радикальная простатэктомия (РПЭ). За последние 2 десятилетия ее роль значительно возросла, что обусловлено проведен­ным детальным изучением анатомии таза, совер­шенствованием хирургической техники, а также по­вышением качества ранней диагностики РПЖ [1]. Выявление при патоморфологическом исследова­нии в наружном крае макропрепарата предстатель­ной железы (ПЖ) раковых клеток считают призна­ком положительного хирургического края (ПХК) [2—5].

Частота выявления ПХК после позадилон­ной РПЭ, по разным данным, составляет от еди­ничных случаев до 70% и зависит от степени рас­пространенности опухоли, ее дифференцировки, объема и локализации, предоперационного уровня простатспецифического антигена (ПСА), а также от опыта хирурга [6—11]. Наличие ПХК является од­ной из основных причин рецидива РПЖ у пациен­тов, перенесших РПЭ [12, 13]. По данным Epstein J. I. и соавт. [14], смертность пациентов, перенесших РПЭ, в течение 13,5 года при наличии ПХК состав­ляет 40,0% и при отрицательном хирургическом крае — только 10,0%. Различают 2 вида ПХК: экст­ра- и интрапростатический [15, 16]. В первом случае разрез проходит через опухоль, вышедшую за пре­делы простаты, во втором — непосредственно через ПЖ и опухоль, локализованную в ней. Интрапро­статический ПХК еще называют ятрогенным, так как он нередко связан с погрешностями хирургиче­ской техники [17—19].

Целью исследования явилось изучение частоты ПХК у пациентов, перенесших позадилонную РПЭ по поводу клинически локализованного и местно-распространенного РПЖ, а также выявление про­гностических факторов.

Материал и методы

В период с 1998 по 2005 г. наблюдали 271 паци­ента, которому в клинике урологии Военно-меди­цинской академии была выполнена позадилонная РПЭ с двусторонней тазовой лимфаденэктомией. Средний возраст респондентов составил 67 лет (41-80 лет): 28,37% были в возрасте до 60 лет, 55,35% — от 61 до 70 лет и 16,28% — старше 70 лет. Содержа­ние ПСА сыворотки крови на момент операции со­ставляло в среднем 13,24 нг/мл (3,26—50,0 нг/мл). Диагноз РПЖ установлен на основании трансректальной мультифокальной био­псии простаты под ультразвуко­вым наведением. Гистологиче­ское исследование макропрепа­рата проводили по стандартной схеме.

Проанализировали частоту выявления ПХК в зависимости от дооперационного уровня ПСА, степени дифференцировки и рас­пространенности опухоли, опре­деленных при мультифокальной биопсии простаты. Кроме того, изучали эффективность неоадъювантной терапии (НАТ), применя­емой в предоперационном перио­де с целью снижения вероятности ПХК у пациентов с подозрением на наличие местно-распространенного процесса, в виде моноте­рапии препаратами из группы антиандрогенов (флуцином, андрокур) или аналогами гонадотропинрилизинг-гормона (золадекс, бусерелин) в течение 3 мес.

Результаты

На первоначальном этапе исследования сопоставляли ста­дии РПЖ у обследованных в пред- и послеоперационном пе­риоде.В пре­доперационном периоде у 251 (92,62%) из 271 больного был ди­агностирован клинически лока­лизованный РПЖ (у 66 — Т1 и у 185 - Т2) и только у 20 (7,38%) -местно-распространенный про­цесс (Т3а). При патоморфологи-ческом исследовании удаленного во время операции материала не обнаружен опухолевый рост в ПЖ (рТ0) у 17 (6,27%) пациен­тов. Опухоль, ограниченная про­статой (рТ2), выявлена у 174 (64,21%) больных, рас­пространенная за ее пределами (рТ3) — у 78 (28,78%) и прорастающая в соседние анатомические структу­ры (рТ4) — у 2 (0,74%). При гистологическом иссле­довании регионарных лимфатических узлов у 18 (6,64%) пациентов обнаружены метастазы (рN+). Следовательно, клиническая диагностика РПЖ в предоперационном периоде отличалась от после­операционной (патоморфологической) преимуще­ственным занижением степени распространенности и соответственно стадии онкологического процесса.

ПХК выявлен у 84 (31,0%) больных. У 1/3 (29,76%) пациентов он располагался по заднебоковой поверхности простаты, у каждого 4-го (25,0%) — в области апекса, у каждого 5-го (19,05%) — в облас­ти шейки мочевого пузыря и только у 7,14% — на пе­редней поверхности ПЖ. У оставшихся 16 (19,05%) больных ПХК был мультифокальным.
Изучали частоту ПХК в зависимости от стадии заболевания, выявленной клинически и патоморфо-логически. Частота ПХК при различных клинически установленных стадиях РПЖ. При клинически локализованной форме аденокарциномы ПХК обнаружен у 71 пациента: у 12 (18,75%) из 66 — в стадии Т1, у 17 (20,24%) из 84 — в стадии Т2а, у 33 (40,74%) из 81 - в стадии Т2b и у 9 (45,0%) из 20 -в стадии Т2с. При местно-распространенной форме онкологического заболевания он выявлен в 65,0% случаев (у 13 из 20 больных).

Результаты сопоставле­ния частоты ПХК и патоморфологической стадии. При распространении опухоли в пределах простаты (рТ2) ПХК выявлен у 22 (12,72%) из 173 пациентов, при экстрапростатической экстен­зии (рТ3а) — у 32 (69,57%) из 46, при вовлечении в па­тологический процесс семенных пузырьков (рТ3b) — у 28 (87,5%) из 32 и при прорастании опухоли в окру­жающие органы (рТ4) — у 2 (100%). Следовательно, при диагностировании местно-распространенной аде-нокарциномы ПЖ имеет место высокий риск ПХК.При анализе частоты ПХК у оперированных по поводу РПЖ с различными показателями ПСА сы­воротки крови выявлено, что при уровне ПСА до 10 нг/мл он имел место в 30 (29,3%) из 103 случаев, а при более высоких его значениях — у 54 (32,14%) из 168 (p > 0,05). Следовательно, зависимость частоты ПХК от показателей ПСА сыворотки крови в предопе­рационном периоде не выявлена.

При изучении частоты ПХК у пациентов с раз­ной степенью дифференцировки аденокарциномы простаты показано, что при сумме Глисона > 7 ПХК обнаружен в 71,43% случаев (у 10 из 14), а при мень­ших ее значениях — более чем в 2 раза реже — в 28,79% (у 74 из 257; p < 0,05). Следовательно, при низкодифференцированной аденокарциноме простаты имеет­ся достоверно высокий риск выявления ПХК.

Существенного внимания заслуживают результа­ты изучения частоты ПХК у пациентов с РПЖ в зависи­мости от количества положительных столбиков (КПС), полученных при мультифокальной биопсии простаты. Их выражали в относительном показателе положительных столбиков (ОППС), который вычисляли по формуле:

ОППС=КПС / ОКС х 100%,
где ОКС — общее количест­во столбиков, полученных при биопсии ПЖ.

У пациентов с ОППС < 30 % ПХК диагностирован в 17,59% случаев (у 19 из 108), с ОППС от 30 до 60% - в 30,53% случаев (у 29 из 95), а при ОППС > 60% -в 52,94% (у 36 из 68). Таким обра­зом, частота ПХК достоверно за­висит от объема онкологического процесса в ПЖ, что отражается показателем КПС.У 53 пациентов, у которых на основании пальпаторных и биопсийных данных был заподозрен местно-распространенный онкологический про­цесс (экстрапростатическая экстензия), с целью снижения частоты ПХК в течение 3 мес проводили неоадъювантную монотерапию антиандрогенами (флуцином, андрокур) или аналогами гонадотропинрилизинг-гормона (золадекс, бусерелин). В табл. 5 приведена частота выявления ПХК при НАТ.

При локализованной в простате опухоли (рТ2) после проведенной предоперационной НАТ только у 1 (4,17%) из 24 больных был выявлен ПХК, тогда как общая частота его выявления со­ставила 12,72%. При местно-распространенной (рТ3) аденокарциноме у пациентов, получавших НАТ, ПХК выявлен в 82,76% случаев (у 23 из 29), а ее отсутствие — в 76,92%. Таким образом, после проведения НАТ частота ПХК достоверно снизи­лась в 3 раза у пациентов с локализованными опу­холями простаты и не изменилась у больных с местно-распространенным процессом.

Обсуждение

ПХК является одним из основных факторов рецидива РПЖ после РПЭ [4, 20, 21]. В последние десятилетия отмечена отчетливая тенденция к сни­жению частоты ПХК, что обусловлено не только улучшением диагностики и стадирования РПЖ, но и совершенствованием хирургической техники и внедрением высокотехнологичных методик [10, 22].

Общая частота ПХК у оперированных нами по по­воду аденокарциномы простаты больных составила 31,0%. Относительно высокий уровень его встречае­мости объясняется запоздалой диагностикой забо­левания вследствие поздней обращаемости пациен­тов (у 28,79% имела место стадия рТ3), а также ошибками при стадировании онкологического процесса (у каждого 5-го пациента с клинической ста­дией заболевания Т1 и у каждого 3-го со стадией Т2 наблюдалась экстрапростатическая экстензия). На­иболее часто ПХК выявлялся по заднебоковой по­верхности и в области апекса простаты.Нами была предпринята попытка выявления зависимости частоты ПХК от предоперационных клинических данных (уровень ПСА сыворотки кро­ви, результаты биопсии простаты — КПС и сумма Глисона, клиническая стадия заболевания).

Установлена четкая связь частоты ПХК с клинической и патоморфологической стадией заболевания. При клинически локальном про­цессе опухоли ПХК в препарате выявлен практи­чески у каждого 5-го оперированного в стадии Т1 и Т2а (в 18,75 и 20,24% случаев соответствен­но), в 2 раза чаще — после операции в стадии Т2b и Т2с (40,74 и 45,0% соответственно) и у 2/3 (65,0%) больных при местно-распространенной опухоли (Т3).Патоморфологические исследова­ния полностью подтверждают эти данные: при распространении опухоли в пределах простаты ПХК обнаружен у каждого 8-го обследованного (в 12,72% случаев), при экстрапростатической экстензии — более чем у 2/3 (69,57%), при вовле­чении в патологический процесс семенных пу­зырьков — у 9/10 (87,5%) и при распространении опухоли на соседние органы — в 100% случаев.

Столь высокая частота ПХК при распростране­нии опухоли за пределы ПЖ объясняется невоз­можностью широкого иссечения тканей вокруг нее вследствие анатомических особенностей (от­носительно узкий малый таз, наличие костного кольца вокруг простаты).Четкая корреляция показателей ПСА сыво­ротки крови с частотой ПХК не выявлена. Вместе с тем при высоких значениях этого маркера ПХК в макропрепаратах встречался несколько чаще, чем при низких. Весьма значимым показателем для прогноза ПХК является степень дифференцировки опухоли. При сумме Глисона > 7 ПХК встречался более чем в 2 раза чаще, чем при более низких ее значениях (p < 0,01).

Важным прогностическим критерием при про­гнозировании ПХК является относительное количе­ство положительных биопсийных столбиков, полученных при мультифокальной биопсии простаты. Если аденокарцинома ПЖ выявлена в 30,0% столби­ков, то ПХК встречается почти у каждого 5-го боль­ного, при 30,0—60,0% — у каждого 3-го и при боль­шем их количестве — более чем у половины пациен­тов. Таким образом, при выявлении аденокарцино­мы простаты более чем в 60,0% столбиков имеется достоверно высокая вероятность обнаружения ПХК в макропрепарате.

НАТ у пациентов с раком простаты с целью снижения частоты ПХК впервые была предпринята в 1944 г. в виде орхэктомии перед РПЭ [23]. В насто­ящее время считают, что под влиянием НАТ усили­вается апоптоз и снижается пролиферативная ак­тивность раковых клеток [24]. Вероятно, это обусло­вливает «down staging» (снижение стадии на фоне уменьшения объема опухоли), а также уменьшение объема ПЖ и локальную реакцию тканей, что поз­воляет хирургу более тщательно выделить простату из окружающих анатомических образований [25—27].

В проведенном нами исследовании устано­влено, что применение НАТ у пациентов с локали­зованной формой аденокарциномы ПЖ достоверно снижало частоту ПХК, тогда как при местно-рас­пространенной форме заболевания — практически не изменяло вероятность его наличия в макропрепа­рате простаты после РПЭ.

Таким образом, клиническая стадия заболева­ния, сумма Глисона и относительное КПС являются значимыми критериями прогноза ПХК перед РПЭ. Пациентам с клиническими признаками экстрапро­статической экстензии (клиническая стадия адено­карциномы простаты Т2с и выше, или низкая сте­пень ее дифференцировки — сумма Глисона > 7, или более 60% положительных столбиков при мультифо­кальной биопсии железы) показано проведение НАТ, что, возможно, уменьшит вероятность ПХК.

Назначение НАТ одним препаратом длительностью до 3 мес больным с местно-распространенным РПЖ нецелесообразно вследствие отсутствия ее влияния на частоту ПХК. Очевидно, что необходимо прове­дение клинических исследований для определения длительности предоперационной терапии и возмож­ного комбинированного использования препаратов с целью максимальной андрогенной блокады у па­циентов с местно-распространенным РПЖ.

Авторы: С.Б. Петров, С.А. Ракул Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург
Positive Surgical Margin in Radical Retropubic Prostatectomy: Incidence and Prognostic Factors
S.B. Petrov, S.A. Rakul Military Medical Academy

Материал взят из журнала "Онкоурология", №1, 2006.

Литература:

1.Wingo P.A., Guest J.L., McGinnis L. et al. Patterns of inpatient surgeries for the top four cancers in the United States, National Hospital Discharge Survey, 1988-95 // Cancer Causes Control. - 2000. - V. 11, № 6. - P. 497-512.
2. Epstein J.I. Evaluation of radical prosta­ tectomy capsular margins of resection. The significance of margins designated as nega­tive, closely approaching, and positive // Amer. J. Surg. Path. - 1990. - V. 14, № 7 - P. 626-632.
3. Ackerman D.A., Barry J.M., Wicklund R.A. et al. Analysis of risk factors associat­ed with prostate cancer extension to the surgical margin and pelvic node metastasis at radical prostatectomy // J. Urol. — 1993. - V. 150, № 6. - P. 1845-1850.
4. Ohori M., Wheeler T.M., Kattan M.W. et al. Prognostic significance of positive surgical margins in radical prostatectomy specimens // J. Urol. - 1995. - V. 154, № 5. - P. 1818-1824.
5. D'Amico A.V., Whittington R., Malkowicz S.B. et al. An analysis of the time course of postoperative prostate-spe­cific antigen failure in patients with positive surgical margins: implications on the use of adjuvant therapy // Urology. — 1996. — V. 47, № 4 - P. 538-547.
6. Rosen M.A., Goldstone L., Lapin S. et al. Frequency and location of extracapsular extension and positive surgical margins in radical prostatectomy specimens // J. Urol. - 1992. - V. 148, № 2, Pt. 1. - P. 331-337.
7. Watson R.B, Civantos F., Soloway M.S. Positive surgical margins with radical prostatectomy: detailed pathological analy­sis and prognosis // Urology. — 1996. — V. 48, № 1. - P. 80-90.
8. Tigrani V.S., Bhargava V., Shinohara K., Presti J.C.Jr. Number of positive systematic sextant biopsies predicts surgical margin status at radical prostatectomy // Urology. - 1999. - V. 54, № 4. - P. 689-693.
9. Gao X., Mohideen N., Flanigan R.C. The extent of biopsy involvement as an independent predictor of extraprostatic extension and surgical margin status in low risk prostate cancer: implications for treat­ ment selection // J. Urol. — 2000. — V. 164, № 6. - P. 1982-1986.
10. Horsch R., Jung H., G?tz T. et al. Radical perineal prostatectomy - a single institution study on prospectively con­trolled results in a consecutive series of 1220 cases // Eur. Urol. - 2005. - V. 4, № 3. - P. 102.
11. Patel V. Histopathologic outcomes of robotic radical prostatectomy 400 cases // Eur. Urol. - 2005. - V. 4, № 3. - P. 10.
12. Grossfeld G.D., Chang J.J., Broering J.M. et al. Impact of positive surgical mar­gins on prostate cancer recurrence and the use of secondary cancer treatment: data from the CAPSURE database // J. Urol. -2000. - V. 163, № 4. - P. 1171-1177.
13. Pettus J.A., Weight C.J., Thompson C.J. et al. Biochemical failure in men fol­lowing radical retropubic prostatectomy: impact of surgical margin status and loca­tion // J. Urol. - 2004. - V. 171, № 1. - P. 129-132.
14. Epstein J.I., Carmichael M.J., Pizov G., Walsh, P.C. Influence of capsular pene­tration on progression following radical prostatectomy: a study of 196 cases with long-term followup // J. Urol. - 1993. - V. 150, № 1. - P. 135-141.
15. Stamey T.A., Villers A.A., McNeal J.E. et al. Positive surgical margins at radical prostatectomy: importance of the apical dissection // J. Urol. - 1990. - V. 143, № 6. - P. 1166-1172.
16. Voges G.E., McNeal J.E., Redwine E.A. et al. Morphologic analysis of surgical margins with positive findings in prostatec­tomy for adenocarcinoma of the prostate // Cancer. - 1992. - V. 69, № 2. - P. 520-526.
17. Weldon V.E., Tavel F.R., Neuwirth H. et al. Patterns of positive specimen margins and detectable prostate specific antigen after radical perineal prostatectomy // J. Urol. - 1995. - V. 153, № 5. -P. 1565-1569.
18. Stephenson R.A., Middleton R.G., Abbott T.M.: Wide excision (nonnerve sparing) radical retropubic prostatectomy using an initial perirectal dissection (О зиме). // J. Urol. - 1997. - V. 157, № 1. -P. 251-255.
19. Shuford M.D., Cookson M.S., Chang S.S. et al. Adverse prognostic significance of capsular incision with radical retropubic prostatectomy // J. Urol. — 2004. — V. 172, № 1. - P. 119-123.
20. Iselin C.E., Robertson J.E., Paulson D.F. Radical perineal prostatectomy: onco­ logical outcome during a 20-year period // J. Urol. - 1999. - V. 161, № 1. - P. 163-168.
21. Barocas D.A., Han M., Epstein J.I. et al. Does capsular incision at radical retrop­ ubic prostatectomy affect disease-free sur­vival in otherwise organ-confined prostate cancer? // Urology. - 2001. - V. 58, № 5. - P. 746-751.
22. Swindle P., Eastham J.A., Ohori M. et al. Do margins matter? The prognostic significance of positive surgical margins in radical prostatectomy specimens // J. Urol. - 2005. - V. 174, № 3. -P. 903-907.
23. Vallet B.B. Radical perineal prostatec­tomy subsequent to bilateral orchiectomy // Del. Med. J. - 1944. - V. 6. - P. 19.
24. Polito M., Muzzonigro G., Minardi D. et al. Effects of neoadjuvant androgen dep­rivation therapy on prostatic cancer // Eur. Urol. - 1996. - V. 30, Suppl. 1. - P. 26-31.
25. Soloway M.S. Role of induction andro­gen deprivation before radical prostatecto­my // Semin. Urol. - 1995. - V. 13, № 2. - P. 142-147.
26. Civantos F., Soloway M.S., Pinto J.E. Histopathological effects of androgen dep­rivation in prostatic cancer // Semin. Urol. Oncol. - 1996. - V. 14, № 2, Suppl. 2. - P. 22-31.
27. Witjes, W. P., Schulman, С. С, Debruyne, F. M. Preliminary results of a prospective randomized study comparing radical prostatectomy versus radical prosta­tectomy associated with neoadjuvant hor­monal combination therapy in T2-3 N0 M0 prostatic carcinoma // Urology. — 1997. - V. 49, № 3A, Suppl. - P. 65-69.