Based on studies of a wide spectrum of physicochemical parameters of the blood in 160 patients with vesical cancer, the authors created complexes of informative tests and formulated the decision rules fit for evaluating the degree of tumor invasion before therapy. The diagnostic efficiency of this approach amounts to 87.5—89%.
Рак мочевого пузыря (РМП) занимает одно из ведущих мест в структуре онкоурологических заболеваний. По данным Белорусского канцеррегистра, заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевого пузыря в Республике Беларусь в 1999 г. составила 10,2 на 100 000 жителей, в 2004 г. - 11,4 [1]. В связи с особенностями течения этой нозологической формы рака его лечение относится к одной из наиболее актуальных проблем в онкологии. Учитывая существенные различия тактики лечения поверхностного и инвазивного РМП, необходимым условием проведения адекватных терапевтических мероприятий при этом заболевании является возможность определения инвазивности опухоли на дооперационном этапе, когда еще нет морфологической верификации всего операционного материала [2—4].
Это имеет принципиальное значение, так как при поверхностном РМП (не врастающем в мышечный слой; Tis, Ta, T1) метастазы в лимфатических узлах, как правило, не встречаются, и такие опухоли можно удалять трансуретрально. При инвазивном РМП, прорастающем в детрузор и глубже, риск лимфогенного метастазирования резко возрастает. При первичном обращении у 20—30% больных имеет место инвазивный РМП, причем у 30—70% из них наблюдаются метастазы, в том числе у 10—15% — отдаленные метастазы [5—8]. Определение местной распространенности опухоли в дооперационном периоде преследует клинически значимую цель: выделение групп больных, которым показана трансуретральная резекция, и тех, которым необходимы более сложные схемы лечения, включающие радикальное удаление мочевого пузыря (МП). Существенное значение имеет выявление критериев, способствующих выделению больных инвазивным и неинвазивным РМП, на том этапе, когда опухоль еще не удалена вместе с МП и стенка не может быть исследована морфологически.
Цитологические и гистологические исследования мазков, пунктатов и биоптатов опухоли имеют свои ограничения, в связи с чем их диагностическая чувствительность (ДЧ) не превышает 60%. Поэтому изучение возможности использования для этих целей in vitro диагностики, которая основана на исследованиях специфических особенностей биологических жидкостей организма, обусловленных опухолевым ростом, приобретает особую значимость. Опыт использования опухолеассоциированных антигенов в диагностике и мониторинге РМП свидетельствует о том, что определенную помощь клиницисту при установлении степени распространенности заболевания могут оказать такие опухолевые маркеры, как 19-й фрагмент цитокератина (Cyfra 21-1), тканевые полипептидный антиген (ТПА) и полипептидный специфический (ТПСА) антигены. В настоящее время активно изучают эффективность использования ряда неспецифических и специфических маркеров (онкогенов, факторов опухолевого ангиогенеза, белков-регуляторов клеточного цикла, антигенов клеточной пролиферации, рецепторов эпидермального фактора роста, пептидных факторов роста, молекул клеточной адгезии, выявляемых в крови) для диагностики рецидивов РМП [9, 10].
Анализ данных литературы за последнее время свидетельствует, что в мире наряду с развитием классического лабораторного исследования маркеров рака большое внимание уделяется изучению показателей гомеостаза организма больного [11]. Известно, что состояние биохимического гомеостаза определяет как возможность развития опухоли, так и характер течения злокачественного процесса. В свою очередь длительное воздействие новообразования на организм неизбежно сказывается на его функциональных возможностях. Вмешательство опухоли в обмен
Материал и методы
Исследования по изучению значимости лабораторных тестов для диагностики мышечно-инвазивной карциномы МП проводили в отделе лабораторных методов диагностики. В крови 160 больных поверхностным (n=87) и инвазивным (n=73) РМП изучали следующие показатели: Cyfra 21-1, ТПА, ТПСА, раково-эмбриональный антиген (РЭА), |32-микроглобулин (|32-МГ), тимидинкиназу (ТК), нитрит-ионы, основные параметры системы перекисного окисления липидов — ПОЛ (диеновые конъюгаты — ДК, малоновый диальдегид — МДА, основания Шиффа — ОШ, двойные связи липидной фракции крови — ДСЛФ) и антиоксидантной защиты (АОЗ) организма (супероксиддисмутаза — СОД, витамины А и Е), функциональную активность сывороточного альбумина (параметр а электронно-парамагнитного резонанса — ЭПР). Указанные параметры изучали с использованием автоматического иммуноферментного анализатора «Elecsys 1010», ЭПР-анализатора, флюоресцентного спектрофотометра «Hitachi-MPF-4», жидкостного хроматографа «Agilent 1100».
Методологические основы диагностики инвазии РМП разрабатывали исходя из анализа всех изученных параметров у больных инвазивным и по-веществ, с одной стороны, и реакция организма на нее, с другой, приводят к сложным метаболическим сдвигам в системе «опухоль—организм». Выявление нарушений в этой системе имеет непосредственное отношение к диагностике рака, так как каждый новый тест, имеющий значительное отклонение от нормальных величин, может рассматриваться в качестве опухолевого маркера. Совокупность тех или иных опухолевых маркеров, особенно слабо коррелирующих между собой, очевидно, может иметь большее диагностическое значение, чем каждая отдельная так называемая раковая реакция.
Опыт исследований, проведенных в НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова, по изучению информативности широкого спектра опухолевых маркеров для диагностики и мониторинга инвазии опухоли МП свидетельствует о том, что наряду с определением специфических опухолеассоциированных антигенов перспективным будет выявление нарушений в общих цепях метаболизма на молекулярном и субклеточном уровнях [12, 13]. Однако интерпретация большого количества результатов разноплановых лабораторных исследований, особенно когда для этого требуется владение современными знаниями в биохимии, биофизике и других дисциплинах, является сложной проблемой для врача-клинициста. В последние годы в медицинской литературе все чаще описываются алгоритмы клинико-лабораторной диагностики, основанные на современных научных достижениях, однако при этом выбор очередного диагностического исследования определяется результатом ранее проведенного. Оптимизация объема, последовательности проведения исследований, выбор наиболее информативных совокупностей тестов и грамотная интерпретация полученных данных остаются актуальными. Решение этих задач с использованием технологии создания экспертных систем представляется перспективным. Целью исследования являлось создание лабораторной системы дифференциальной диагностики поверхностного и инвазивного РМП на основе показателей биохимического тестирования крови с использованием статистических решающих правил.
Материал и методы
Исследования по изучению значимости лабораторных тестов для диагностики мышечно-инвазивной карциномы МП проводили в отделе лабораторных методов диагностики. В крови 160 больных поверхностным (n=87) и инвазивным (n=73) РМП изучали следующие показатели: Cyfra 21-1, ТПА, ТПСА, раково-эмбриональный антиген (РЭА), |32-микроглобулин (|32-МГ), тимидинкиназу (ТК), нитрит-ионы, основные параметры системы перекисного окисления липидов — ПОЛ (диеновые конъюгаты — ДК, малоновый диальдегид — МДА, основания Шиффа — ОШ, двойные связи липидной фракции крови — ДСЛФ) и антиоксидантной защиты (АОЗ) организма (супероксиддисмутаза — СОД, витамины А и Е), функциональную активность сывороточного альбумина (параметр а электронно-парамагнитного резонанса — ЭПР). Указанные параметры изучали с использованием автоматического иммуноферментного анализатора «Elecsys 1010», ЭПР-анализатора, флюоресцентного спектрофотометра «Hitachi-MPF-4», жидкостного хроматографа «Agilent 1100».
Методологические основы диагностики инвазии РМП разрабатывали исходя из анализа всех изученных параметров у больных инвазивным и поверхностным РМП. Количест-Таблица 2. венные характеристики диагностической информативности отдельных показателей крови рассчитывали в соответствии с методическими рекомендациями «Оценка диагностической информативности лабораторных тестов» [14].
Основными количественными критериями диагностической информативности лабораторных тестов являлись: ДЧ, диагностическая специфичность (ДС), диагностическая эффективность (ДЭ). Информативные тесты отбирали из общего массива показателей с использованием пошагового дискриминантного анализа. На основании сформированных комплексов тестов с использованием линейной дискриминантной функции построены решающие правила для диагностики инвазивного РМП.
Результаты
У больных РМП наблюдались изменения в системе ПОЛ и АОЗ. Имело место усиление процессов свободнора-дикального окисления липидов, увеличение концентрации нитрит-ионов в биологических жидкостях. Наряду с активацией системы ПОЛ у больных РМП по сравнению с клинически здоровыми отмечена низкая суммарная ненасыщенность липидов, сниженные антиоксидантная активность крови и транспортная функция альбумина. Повышенной являлась концентрация опухолеассоциированных антигенов. У больных инвазивным РМП эти изменения были более выраженными.
Принимая во внимание невысокую ДЧ указанных выше биохимических параметров крови, по данным отдельного теста нельзя проводить диагностику степени распространенности РМП. Тем не менее низкая корреляционная взаимосвязь между параметрами показывает, что тесты не являются альтернативными и могут дополнять друг друга, обеспечивая суммарный эффект. Совместное использование комплекса информативных показателей и решающих правил способствует повышению диагностических возможностей лабораторного тестирования крови, и в контексте клинической интерпретации его можно применять при оценке прорастания опухоли в мышечный слой. Нами разработаны комплексы биохимических параметров и решающие правила (Z1, Z2), пригодные для оценки степени инвазии РМП. Состав комплексов следующий: 1. ТК, ЭПР-параметр а, ДСЛФ, Cyfra 21-1, МДА; 2) ТК, ДСЛФ, |32-МГ, витамин Е.
Решающие правила:
1) Z1 = 0,2 х ХТК + 0,9 х ХзпР-а — 0,1 х ХДС — 0,04 х Cyfra 21-1 - 0,03 х ХМДА - 4,2 > 0 ДЭ 89%
2) Z2 = 0,2 х ХТК — 0,1 х ХДСЛФ + 0,0002 х Х|32-МГ - 2 х ХЕ + 9,0 > 0 ДЭ 87,5%
Для обеспечения эффективного лечения у больных РМП перед началом лечебных мероприятий необходимо определить в крови вышеуказанные лабораторные показатели, входящие в один из комплексов, и рассчитать дискриминантную функцию Z1 или Z2. При значении Z1 или Z2 > 0 обследованный может быть отнесен к прогностически неблагоприятной группе (инвазивный рак).
Выводы
Таким образом, использование совокупности лабораторно-диагностических тестов и созданных на их основе решающих правил дает возможность осуществлять оценку степени распространенности опухоли в дотерапевтическом периоде с целью выработки адекватных методов лечения. Выделение группы больных с поверхностной формой РМП в дохирургическом периоде позволяет использовать щадящую тактику их лечения на основе трансуретральной резекции и избежать калечащей операции (цистэктомии), приводящей к глубокой инвалидизации. В свою очередь ранняя диагностика инвазивного РМП позволяет своевременно провести комплексное или комбинированное лечение, включающее радикальное удаление МП.
Авторы: Л.А. Державец, В.И. Прохорова, А.А. Машевский, О.Г. Суконко, Т.П. Цырусь, С.В. Лаппо, С.В. Франтова НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н.Александрова, Минск, Беларусь
Diagnosis of Invasive Vesical Cancer by Laboratory Data Using Statistical Decision Rules
L.A. Derzhavets, V.I. Prokhorova, A.A. Mashevsky, O.G. Sukonko, T.P. Tsyrus, S.V. Lappo, S.V. Frantova N.N. Aleksandrov Institute of Oncology and Medical Radiology, Minsk
Материал взят из журнала "Онкоурология", №1, 2006.
Литература:
1. Поляков С.М., Левин Л.Ф., Шебеко Н.Г. Злокачественные новообразования в Беларуси 1995—2004 / Под ред. А.А. Граковича, И.В. Залуцкого. — Минск: БелЦМТ, 2005. - С. 42.
2. Лопаткин Н.А., Даренков С.П., Чернышев И.В. и соавт. Диагностика и лечение рака мочевого пузыря // Урология. - 2004. - № 1. - С. 12-17.
3. Матвеев Б.П. и соавт. Рак мочевого пузыря. — М., 2001.
4. Determination of diagnostic and prognostic values of urinary interleukin-8, tumor necrosis factor-alpha, and leukocyte arylsulfatase-A activity in patients with bladder cancer / H. Kocak, Y. Oner-Iyidogan, T. Kocak, P. Oner // Clin. Biochem. - 2004.- V. 37, № 8. - Р. 673-678.
5. Мартов А.П., Гущин Б.Л., Гнатюк А.П. и соавт. Ранняя повторная цистоскопия и биопсия в диагностике рака мочевого пузыря // Урология. — 2004. - № 3. - С. 54-58.
6. Mizutani Y., Matsubara H., Yamamoto K. et al. Prognostic significance of serum osteoprotegerin levels in patients with bladder carcinoma // Gan To Kagaku Ryoho. - 2004. - V. 31, № 9. - P. 1431-1433.
7. Deliveliotis C., Georgoulakis J., Skolarikos A. et al. DNA ploidy as a prognostic factor in muscle invasive transitional cell carcinoma of the bladder // Urol. Res. - 2004, Jul 17.
8. Clark P.E., Stein J.P., Groshen S.G. et al. The management of urethral transitional cell carcinoma after radical cystectomy for invasive bladder cancer // Gan To Kagaku Ryoho. - 2004. - V. 31, № 9. - P. 1431-1433.
9. Wulfing C., Eltze E., Von Struensee D. et al. Cyclooxygenase-2-expression in bladder cancer: tumor-biological and clinical implications // Aktuelle Urol. — 2004. — V. 356, № 4. - P. 331-338.
10. Quentin T., Schlott T., Korabiowska M. et al. Alteration of the vascular endothelial growth factor and angiopoietins-1 and -2 pathways in transitional cell carcinomas of the urinary bladder associated with tumor progression // Anticancer Res. — 2004. — V. 24, № 5A. - P. 2745-2756.
11.Сергеева Н.С., Русаков И.Г., Маршутина Н.В. и соавт. Новые опухолевые маркеры в онкоурологии // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний:
Мат-лы V Всеросс. научно-практич. конф. с междунар. участием. Обнинск, 2—3 октября 2003 г. - Обнинск, 2003. - С. 144-145
12.Прохорова В.И., Машевский А.А., Державец Л.А. и соавт. Лабораторная диагностика нарушений в системе «опухоль—организм» // Мед. панорама. - 2001. - № 2. - С. 7-8.
13.Цырусь Т.П. Состояние белкового метаболизма у больных со злокачественными новообразованиями // Здравоохранение. — 2003. — № 6. — С. 5—8.
14.Делекторская Л.Н., Пинменова Л.М., Кадашево О.Г. Оценка диагностической информативности лабораторных тестов (методические рекомендации) // Клин, лаб. диагностика. — 1992.— № 1. — С. 49-59.