В 2002 г. рак мочевого пузыря (РМП) занимал в структуре онкологической заболеваемости населения России 8-е место среди мужчин и 17-18-е среди женщин; было выявлено 12134 новых случаев РМП. Заболеваемость составила среди мужчин - 11,4, а среди женщин -1,6 на 100000 населения. РМП чаще встречается в возрасте 60-70 лет. Женщины болеют в 4 раза реже, чем мужчины. Наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости РМП. По-прежнему у значительной части больных РМП выявлялся в поздних стадиях: в 2002 г. с I и II стадиями к врачам обратились лишь 48,1 % больных.

Факторами, предрасполагающими к возникновению РМП, являются контакт с канцерогенными веществами: b-нафтиламином, бензидином, толуидином, 2-метилаланином (используются при производстве красителей); курение; использование некоторых лекарственных препаратов, например, фенацетина, а также шистозоматоз. Риск заболеть РМП повышается у пациентов, перенесших облучение органов таза.

Клиника

Выделяют поверхностный и инвазивный РМП.

Поверхностные новообразования мочевого пузыря располагаются в пределах слизистого и подслизистого слоев стенки мочевого пузыря. Они могут быть как экзофитными, папиллярными опухолями, так и целиком располагаться внутри эпителиального слоя.

Инвазивные опухоли, помимо слизистого и подслизистого слоев, инфильтрируют мышечный слой мочевого пузыря или могут переходить на паравезикальную клетчатку и смежные органы. В отличие от поверхностных инвазивные новообразования характеризуются метастазированием в регионарные и отдаленные лимфатические узлы, печень, кости, лёгкие.

Существует мнение, что РМП – болезнь слизистой оболочки (уротелиальный рак), при инвазивном раке уже к началу лечения имеются не выявленные микрометастазы. Основным клиническим симптомом РМП является гематурия. Нет, пожалуй, ни одного больного, который не отмечал бы появления примеси крови в моче. Характерна тотальная безболевая макрогематурия с отхождением бесформенных сгустков. Однако нередко имеет место лишь микроскопическая гематурия, устанавливаемая случайно при исследовании мочи.

Степень кровотечения не отражает величины опухоли. Порой гематурия из небольших новообразований может привести к тампонаде мочевого пузыря, что зачастую требует срочного оперативного вмешательства. Другим нередким симптомом РМП является дизурия. Ее частота и выраженность зависят от локализации и размеров опухоли, степени инвазии в стенку мочевого пузыря.

Дагностика

Диагностика РМП основывается на применении трех методов: УЗИ, цитологического исследования мочи и цистоскопии.

УЗИ позволяет выявить экзофитные новообразования мочевого пузыря, оценить степень опухолевой инфильтрации стенки мочевого пузыря и окружающих тканей и органов, состояние регионарных и парааортальных лимфатических узлов почек, печени. Диагностическая точность УЗИ составляет 60-70%. Цитологическое исследование осадка мочи позволяет обнаружить опухолевые клетки. Метод отличается высокой специфичностью (около 90%) его чувствительность – в среднем 40%. Она мала при высокодифференцированных опухолях, но при низкодифференцированных достигает 70%.
В последнее время применяются другие методы лабораторной диагностики РМП, в частности, определение маркеров: ВТА (bladder tumor antigen), NMP 22 (nuclear matrix protein), антигена UBC (urinary bladder cancer), теломеразы мочи и др.

Цистоскопия позволяет установить наличие, размеры, количество, локализацию опухолей. Обязательным компонентом цистоскопии является биопсия опухоли или «слепая» биопсия слизистой мочевого пузыря при подозрении на рак in situ. Увеличить диагностические возможности цистоскопии позволяет применение флюоресцентной диагностики РМП. Метод, разработанный Kriegmair (1996), основан на избирательном накоплении протопорфирина lX в опухолевых клетках при внутрипузырном введении 5-аминолевулиновой кислоты. При освещении мочевого пузыря сине-фиолетовым светом возникает флюоресценция опухоли. Таким образом, можно увидеть опухоли, которые не видны при обычном освещении, в том числе и рак in situ, взять биопсию из флюоресцирующих участков или удалить их. По чувствительности флюоресцентная цистоскопия на 20% превосходит цистоскопию при обычном освещении.

Для определения степени местного распространения опухоли применяют бимануальную пальпацию под наркозом, и такие дорогостоящие методы, как компьютерная и магнитно-резонансная томография. Как правило, применение этих методов оказывается полезным при местно-распространенном заболевании. Морфологическое установление стадии «Т» возможно лишь при применении диагностической трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря. Диагностика регионарных метастазов РМП трудна, так как область обтураторной ямки и внутренних подвздошных сосудов недостаточно хорошо визуализируется существующими методами исследования. В 5% случаев новообразование в мочевом пузыре может быть метастазом уротелиального рака почечной лоханки или мочеточника. Поэтому исследование верхних мочевых путей должно быть обязательным у больных РМП.

Лечение

ТУР мочевого пузыря

Поверхностный переходно-клеточный РМП в настоящее рассматривается как болезнь слизистой оболочки. В связи с этим только хирургического удаления опухоли недостаточно для излечения пациента или получения длительной ремиссии. Среди оперативных методов лечения поверхностного переходно-клеточного РМП методом выбора является ТУР мочевого пузыря. Однако рецидивы заболевания в течение 5 лет после ТУР развиваются в среднем у 60-70% больных. Кроме того, у части пациентов рецидивная опухоль становится инвазивной или имеет более низкую степень дифференцировки (прогрессия опухоли). Прогрессия при папиллярном раке отмечается у 10-20% больных, а при высокозлокачественных опухолях ТlG3 и раке in situ – 30-50%.

В качестве причин частых рецидивов заболевания, которые необходимо учитывать при планировании лечения, рассматриваются: диффузный характер неопластических изменений уротелия, очаги рака in situ, сопутствующие папиллярной опухоли, возможность имплантации опухолевых клеток во время операции, пропущенные во время ТУР небольшие опухоли. Факторами, влияющими на рецидивирование, прогрессирование опухоли и результаты лечения, являются: количество опухолей к моменту ТУР, их размер, частота возникновения рецидива в течение 1-го года после ТУР, стадия (CIS Ta TI), дифференцировка опухолевых клеток (G). В зависимости от этих параметров выделяют группы: низкого, высокого и промежуточного риска развития рецидива.

Недавними генетическими исследованиями установлено, что у больных РМП в «нормальном» уротелии имеются хромосомные аберрации, изменение суммарного содержания ДНК, нарушения экспрессии р53 и интенсивности пролиферации, подобные тем, которые наблюдаются в опухолевых клетках. То есть существует общая генетическая нестабильность уротелия, которая может рассматриваться как причина мультифокальности опухолевого роста во всем переходном эпителии. Как уже указывалось, одной из причин частых рецидивов являются опухоли, не замеченные при первой операции. Если через 2-8 недель после ТУР повторить цистоскопию, то опухоли обнаруживаются у 31-75% больных. Методом, позволяющим повысить радикальность ТУР, является флюоресцентный контроль. Больному за 1-4 часа до операции вводят в мочевой пузырь 3% раствор аминолевулиновой кислоты. Хирург выполняет операцию при обычном освещении, а затем осматривает мочевой пузырь в сине-фиолетовом свете и удаляет флюоресцирующие участки.

Внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ

Среди методов адъювантной терапии методом выбора является внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ, впервые введенная в клиническую практику Morales и соавторами в 1976 г. С тех пор во многих клинических исследованиях были продемонстрированы высокая противоопухолевая активность вакцины БЦЖ в отношении поверхностного переходно-клеточного РМП, а также лучшие результаты при адъювантном применении БЦЖ после ТУР по сравнению с одним оперативным лечением или в комбинации с адъювантной химиотерапией. Проведение после ТУР адъювантной внутрипузырной БЦЖ-терапии позволяет в 3-4 раза уменьшить частоту рецидивов. По данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, применение профилактической внутрипузырной иммунотерапии (использовался отечественный препарат БЦЖ-Имурон) позволило снизить частоту рецидивов поверхностного РМП до 16,5% по сравнению с 73,8 % у больных, не получавших такого лечения. Высокая эффективность профилактической иммунотерапии наблюдается как при одиночных, так и при множественных опухолях, как при Та, так и при TI, как при G2, так и при G3. Причем профилактическая иммунотерапия не только снижает частоту рецидивов и отодвигает сроки их появления, но и приводит к достоверному уменьшению частоты прогрессирования РМП.

Внутрипузырная химиотерапия

Если проведение адъювантной внутрипузырной БЦЖ-терапии невозможно, может быть проведена внутрипузырная химиотерапия. Наиболее эффективными препаратами являются митомицин С, адриабластин, эпирубицин. Эффективность внутрипузырной химиотерапии меньше, чем БЦЖ-терапии: частота рецидивов в течение 5 лет после лечения (ТУР+химиотерапия) уменьшается на 7%, лечение не оказывает влияния на прогрессирование опухолевого процесса и отдаленные результаты.Кроме БЦЖ-терапии и химиотерапии с целью профилактики рецидивов поверхностного переходно-клеточного РМП применяют препараты интерферона ?. Отмечена зависимость эффективности лечения от дозы препарата и времени воздействия на слизистую мочевого пузыря. Однако результаты применения интерферона противоречивы.

Опубликованы сообщения об эффективности интерлейкина-2 (ронколейкин), бропиримина, но эти методы лечения нуждаются в дальнейшем изучении. Лучевая терапия при поверхностном РМП применяется редко. При тотальном поражении мочевого пузыря, когда невозможна ТУР, при прогрессировании опухоли, при упорно рецидивирующих поверхностных новообразованиях и особенно при опухолях TIG3 показана цистэктомия.

Цистэктомия

Цистэктомия является основным методом лечения инвазивного РМП. Долгое время она не находила широкого применения в России. Главным аргументом противников цистэктомии было низкое качество жизни больных. Это мнение возникло тогда, когда основными методами деривации мочи были уретерокутанеостомия и уретеросигмостомия. Хорошо известно, что эти операции приводят к развитию пиелонефрита, хронической почечной недостаточности, гиперхлоремическому ацидозу. Большая часть больных умирала не от РМП, а от осложнений. Совершенствование хирургической техники, методов анестезии и послеоперационного ведения больных, развитие способов деривации мочи, при которых больные могут осуществлять самостоятельное мочеиспускание или по своему желанию эвакуировать мочу, привело к тому, что цистэктомия завоевывает все большее число сторонников и стала широко применяться в России.

Разработаны эффективные способы деривации мочи, применение которых позволяет пациенту вести после операции полноценную жизнь. В первую очередь следует отметить методики создания нового «мочевого пузыря». Для конструирования последнего используются все отделы желудочно-кишечного тракта: тонкая кишка, толстая кишка, желудок. Создается резервуар низкого давления, в который имплантируются мочеточники и который анастомозируется с уретрой. В результате подобной операции пациенты получают возможность осуществлять мочеиспускание естественным путем. В РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН подобные операции выполняются уже более 10 лет. Наш опыт показал, что больные с ортотопическим мочевым пузырем хорошо удерживают мочу, имеют удовлетворительное состояние верхних мочевых путей; многие из них продолжают работать, т.е. подобные операции обеспечивают хорошее качество жизни. Если имеются противопоказания к созданию ортотопического мочевого пузыря, могут применяться другие способы отведения мочи. Одним из них является формирование резервуаров низкого давления, накапливающих и удерживающих мочу. Эти резервуары открываются на кожу брюшной стенки так называемой «сухой уростомой». Выведение мочи осуществляется путем катетеризации резервуара непосредственно пациентом.

Наконец, может быть выполнена операция Брикера, разработанная более полувека назад, но до сих пор являющаяся стандартом, на результаты которого ориентируются все урологи. Единственный недостаток этой операции – необходимость использования мочеприемников. Однако в настоящее время существуют удобные мочеприемники, позволяющее создавать герметичную систему удержания мочи. Качество жизни больных с «сухой стомой» и после операции Брикера также можно считать удовлетворительным.

У тщательно отобранной группы больных с инвазивной опухолью, ограниченной стенкой мочевого пузыря, возможна попытка органосохраняющего лечения, включающего ТУР с химио- и лучевой терапией. При этом у 50-60% больных удается сохранить мочевой пузырь. В случае неудачи выполняется спасительная цистэктомия. Однако целесообразность данного подхода изучается. У больных, которым по тем или иным причинам не может быть выполнена цистэктомия, применяется лучевая терапия, которая дает эффект у 50-60% больных. Следует отметить, однако, что у половины больных с полной регрессией опухоли развивается рецидив.

При диссеменированном РМП применяется системная химиотерапия.

Авторы: доктор мед.наук К.М.Фигурин, кандидат мед.наук Б.Ш.Камолов

Материал взят из журнала "Вместе против рака", #4, 2004.