Рецидивирующий РПК
Местно-рецидивирующий РПК может быть резектабельным, особенно в случае неадекватного первичного хирургического вмешательства. У больных с локальными рецидивами РПК без признаков отдаленного метастатического распространения заболевания, развившимися после первичного радикального хирургического лечения, агрессивного локального лечения с повторным выполнением низкой передней резекции и формированием колоанального анастомоза, брюшно-промежностной резекции или задней либо тотальной тазовой эвисцерации возможна длительная выживаемость [1]. Применение индукционной химиорадиотерапии у ранее не облученных пациентов с местно-распространенным (распространение на стенку таза, крестцовую кость и/или прилежащие органы) рецидивом заболевания может увеличить резектабельность и позволить выполнение сфинктеросохраняющего хирургического вмешательства [2, 3]. Интраоперационная ЛТ у больных с местным рецидивом заболевания, ранее получивших дистанционную ЛТ, может привести к улучшению локального контроля при приемлемых показателях заболеваемости [4]. Выявление у пациента с локальным рецидивом гидронефроза является противопоказанием к радикальному хирургическому лечению [5]. Больным с ограниченным числом легочных метастазов, наличием метастатических очагов как в легком, так и в печени также показано хирургическое лечение: у отдельных больных возможна пятилетняя выживаемость [6—8].
У больных РПК IV стадии и рецидивирующим РПК 5-ФУ-содержащая ХТ принята в качестве стандартного метода лечения [9, 10]. Установлено, что 5-ФУ является токсичным препаратом, позволяющим получить высокие показатели эффективности, но влияние его на выживаемость неоднозначно при модуляции лейковорином [11—17], метотрексатом [18] или другими агентами [19—23]. Применение интерферона-? сопровождается увеличением частоты токсических проявлений ХТ при отсутствии
влияния на клиническую эффективность инфузии 5-ФУ [24, 25]. По данным некоторых исследований, непрерывная инфузия 5-ФУ также приводит к увеличению частоты эффекта с умеренным влиянием на медиану выживаемости [26]. В метааналитическом исследовании резюмированы данные сравнительных исследований по изучению эффективности непрерывного и болюсного введения 5-ФУ [27]. Пероральные формы 5-ФУ или ингибиторы ДПД фармакологически симулируют непрерывное введение 5-ФУ и изучаются в клинических исследованиях [28]. Выбор 5-ФУ-содержащего режима ХТ для каждого индивидуального пациента должен быть основан на данных о частоте эффекта и профиле токсичности режима с учетом вопросов стоимости и качества жизни [29, 30]. К современным методам изменения профиля токсичности, позволяющим повысить клиническую эффективность, относят хрономодулированную терапию, при которой дозы химиопрепаратов меняют в течение дня, что позволяет достичь большей интенсивности дозы при минимально выраженной токсичности [31, 32]. В метааналитическом анализе 1219 пациентов, участвовавших в рандомизированных исследованиях по изучению эффективности непрерывного или болюсного введения 5-ФУ в сочетании с (или без) лейковорином, нейтропения отмечена у 4% больных, получивших непрерывную инфузию, и у 31% — в группе болюсного введения. Ладонно-подошвенный синдром чаще наблюдали в группе непрерывного введения 5-ФУ (34%), в группе болюсного введения это осложнение было отмечено у 13% больных. Другие токсические проявления характеризовались одинаковой частотой и выраженностью независимо от спо-
соба введения препарата [33].
Иринотекан (СРТ-11) представляет собой ингибитор топоизомеразы I, применение которого приводит к получению частичного эффекта у 10—20% больных метастатическим РПК, ранее не получавших ХТ, или прогрессировавших на фоне применения 5-ФУ [34, 35]. В настоящее время применение этого препарата является стандартным методом лечения больных РПК IV стадии, резистентных к ХТ препаратом 5-ФУ [36].
В двух рандомизированных европейских клинических исследованиях с участием пациентов с колоректальным раком, рефрактерных к 5-ФУ, изучены в сравнительном аспекте ХТ иринотеканом, повторная ХТ с использованием препарата 5-ФУ и поддерживающая терапия [37,38].
В двух проспективных рандомизированных исследованиях III фазы проведено сравнительное изучение эффективности комбинации 5-ФУ, лейковорина и иринотекана с эффективностью ХТ только 5-ФУ и лейковорином. В первом из этих исследований сравнивали результаты лечения в группах: а) с применением болюсного введения 5-ФУ, лейковорина и иринотекана; б) с использованием болюсного введения 5-ФУ и лейковорина и в) с применением только иринотекана. Первичной целью исследования являлась безрецидивная выживаемость [39]. Установлено улучшение показателей частоты эффекта, времени до развития прогрессирования и общей выживаемости [39]. Сочетание 5-ФУ, лейковорина и иринотекана привело к достижению эффекта у 39% больных, применение 5-ФУ и лейковорина — у 21% и ХТ только иринотеканом — у 18% больных. Результаты лечения были статистически достоверно благоприятнее в группе комбинированной ХТ. Статистически достоверное улучшение времени до про грессирования заболевания также отмечено в группе комбинированной ХТ (7,0 против 4,3 мес, p=0,004). Показатели выживаемости оказались более высокими у больных, получивших комбинацию химиопрепаратов: медиана выживаемости у них составила 14,8 мес, в то время как в группе пациентов, принимавших только 5-ФУ и лейковорин, этот показатель был равен 12,6 мес (p=0,042).
В другом пилотном исследовании эффективности комбинированной ХТ с иринотеканом сравнивали 2 различных режима инфузии 5-ФУ и фолината кальция —режим AIO (Arbeitsgemeinschaft Internische Onkologie) или режим deGramont) [40]. Иринотекан назначали 1 раз в неделю или 2 недели на фоне применения 5-ФУ. В этом исследовании также наблюдали более благоприятные показатели частоты эффекта, времени до прогрессирования заболевания и медианы выживаемости. В отношении наиболее значимой первичной цели исследования, медианы выживаемости, комбинированная ХТ привела к увеличению этого показателя до 17,4 мес, в то время как у больных с использованием 5-ФУ и фолината кальция медиана выживаемости составила 14,1 мес (p=0,032) [50]. Результаты комбинированного анализа преимуществ в показателях выживаемости, достигнутых в двух вышеуказанных исследованиях, были представлены на конференции Американского общества клинических онкологов в 2000 г. [51]. Выживаемость больных, получавших комбинированную ХТ иринотеканом, 5-ФУ и лейковорином, составила 15,9 мес, а у больных с применением ХТ без иринотекана этот показатель был равен 13,3 мес (p=0,003). Относительный риск выживаемости составил 0,79.
Другой лекарственный препарат, ральтитрексед (Tomudex), представляет собой специфический ингибитор тимидилатсинтазы, проявляющий активность, идентичную таковой болюсного введения 5-ФУ и лейковорина [42,43]. Также проходят клинические исследования по выявлению эффективности ряда других препаратов у больных РПК [44].
Оксалиплатин в самостоятельном режиме или сочетании с 5-ФУ и лейковорином проявляет обнадеживающий уровень активности у ранее не леченных пациентов и у больных, рефрактерных к ХТ препаратом 5-ФУ [45—47]. В одном мультицентровом клиническом исследовании эффективности ХТ с включением оксалиплатина частота эффекта составила 21%, медиана безрецидивной выживаемости — 5 мес и медиана выживаемости — 11 мес [48]. Показатель общей выживаемости, отсчитываемой от
даты начала ХТ 1-й линии, был равен 19 мес. Последовательность введения химиопрепаратов в этом исследовании была следующей: вначале — оксалиплатин, далее — 48-часовая инфузия 5-ФУ и в завершение курса — короткая инфузия лейковорина.
Комиссии по мониторингу данных и безопасности кооперированных групп, проводящие исследования по сравнению эффективности схемы 5-ФУ/лейковорин/иринотекан со схемой 5-ФУ/лейковорин в адъювантном режиме и схемы 5-ФУ/лейковорин/оксалиплатин со схемой оксалиплатин/иринотекан при распространенном РПК, прекратили набор пациентов для этих исследований из-за
неожиданно высокого уровня смертности среди больных группы с применением ХТ по схеме 5-ФУ/лейково- рин/иринотекан [49]. Этот трехкомпонентный режим ХТ оказался более токсичным, чем предполагалось первоначально. Большинство летальных исходов в обоих исследованиях были отмечены в первые 60 дней терапии, чаще всего — во время проведения первого курса ХТ. Это может быть связано с повышенной чувствительностью у меньшинства больных либо с генетическими различиями ключевых этапов метаболической активации/дезактивации иринотекана, 5-ФУ или обоих агентов. Для определения необходимой коррекции интенсивности доз препаратов во время проведения первого цикла ХТ и/или в селекции пациентов могут помочь дополнительные аналитические исследования. В настоящее время использование этого режима ХТ требует тщательного наблюдения за появлением ранних признаков диареи, дегидратации, нейтропении или других токсических проявлений, особенно во время
первого курса ХТ.
Методы лечения
1. Хирургическая резекция местного рецидива РПК может носить паллиативный характер, у отдельных больных резекция может быть радикальной [50].
2. Хирургическая резекция метастазов в печень у отдельных пациентов (5-летняя выживаемость после резекции солитарных метастазов может достичь 20%) [37, 51—
56].
3. Хирургическая резекция солитарных метастазов в легкие и яичники.
4. Паллиативная ЛТ [4, 38].
5. Паллиативная ХТ [11—15, 19, 57].
6. Паллиативная химиолучевая терапия.
7. Паллиативное эндоскопическое стентирование для облегчения обструкции опухолью [58].
Литература
1. Ogunbiyi O.A., McKenna K., Birnbaum E.H. et al. Aggressive surgical management of recurrent rectal cancer — is it worthwhile? Dis Colon Rectum 1997;40(2):150—5.
2. Lowy A.M., Rich T.A., Skibber J.M. et al. Preoperative infusional chemoradiation, selective intraoperative radiation, and resection for locally advanced pelvic recurrence of colorectal adenocarcinoma. Ann Surg 1996;223(2):177—85.
3. Valentini V., Morganti A.G., De Franco A. et al. Chemoradiation with or without intraoperative radiation therapy in patients with locally recurrent rectal carcinoma: prognostic factors and long term outcome. Cancer 1999;86(12):2612—24.
4. Haddock M.G., Gunderson L.L., Nelson H. et al. Intraoperative irradiation for locally recurrent colorectal cancer in previously irradiated patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49(5):1267—74.
5. Rodriguez—Bigas M.A., Herrera L., Petrelli N.J. Surgery for recurrent rectal adenocarcinoma in the presence of hydronephrosis. Am J Surg 1992;164(1):18—21.
6. McAfee M.K., Allen M.S., Trastek V.F. et al. Colorectal lung metastases: results of surgical excision. Ann Thorac Surg 1992;53(5):780—5; discussion 785—6.
7. Girard P., Ducreux M., Baldeyrou P. et al. Surgery for lung metastases from colorectal cancer: analysis of prognostic factors. J Clin Oncol 1996;14(7):2047—53.
8. Headrick J.R., Miller D.L., Nagorney D.M. et al. Surgical treatment of hepatic and pulmonary metastases from colon cancer. Ann Thorac Surg 2001;71(3):975—9; discussion 979—80.
9. Moertel C.G. Chemotherapy for colorectal cancer. N Engl J Med 1994;330(16):1136—42.
10. Schmoll H.J., B?chele T., Grothey A. et al. Where do we stand with 5-fluorouracil? Semin Oncol 1999;26(6):589—605.
11. Valone F.H., Friedman M.A., Wittlinger P.S. et al. Treatment of patients with advanced colorectal carcinomas with fluorouracil alone, high-dose leucovorin plus fluorouracil, or sequential methotrexate, fluorouracil, and leucovorin: a randomized trial of the Northern California Oncology Group. J Clin Oncol 1989;7(10):1427—36.
12. Petrelli N., Douglass H.O. Jr., Herrera L. et al. The modulation of fluorouracil with leucovorin in metastatic colorectal carcinoma: a prospective randomized phase III trial. Gastrointestinal Tumor Study Group. J Clin Oncol 1989;7(10):1419—26.
13. Erlichman C., Fine S., Wong A. et al. A randomized trial of fluorouracil and folinic acid in patients with metastatic colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1988;6(3):469—75.
14. Doroshow J.H., Multhauf P., Leong L. et al. Prospective randomized comparison of fluorouracil versus fluorouracil and high-dose continuous infusion leucovorin calcium for the treatment of advanced measurable colorectal cancer in patients previously unexposed to chemotherapy. J Clin Oncol 1990;8(3):491—501.
15. Poon M.A., O'Connell M.J., Wieand H.S. et al. Biochemical modulation of fluorouracil with leucovorin: confirmatory evidence of improved therapeutic efficacy in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1991;9(11):1967—72.
16. Buroker T.R., O'Connell M.J., Wieand H.S. et al. Randomized comparison of two schedules of fluorouracil and leucovorin in the treatment of advanced colorectal cancer. J Clin Oncol
1994;12(1):14—20.
17. J?ger E., Heike M., Bernhard H. et al. Weekly high-dose leucovorin versus low-dose leucovorin combined with fluorouracil in advanced colorectal cancer: results of a randomized multicenter trial.Study Group for Palliative Treatment of Metastatic Colorectal Cancer Study Protocol 1. J Clin Oncol 1996;14(8):2274—9.
18. Meta-analysis of randomized trials testing the biochemical modulation of fluorouracil by methotrexate in metastatic colorectal cancer. Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project. J Clin Oncol 1994;12(5):960—9.
19. Wadler S., Lembersky B., Atkins M. et al. Phase II trial of fluorouracil and recombinant interferon alfa-2a in patients with advanced colorectal carcinoma: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 1991;9(10):1806—10.
20. Kemeny N., Younes A., Seiter K. et al. Interferon alpha-2a and 5-fluorouracil for advanced colorectal carcinoma. Assessment of activity and toxicity. Cancer 1990;66(12):2470—5.
21. Pazdur R., Ajani J.A., Patt Y.Z. et al. Phase II study of fluorouracil and recombinant interferon alfa-2a in previously untreated advanced colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1990;8(12):2027—31.
22. Phase III randomized study of two fluorouracil combinationswith either interferon alfa-2a or leucovorin for advanced colorectal cancer. Corfu-A Study Group. J Clin Oncol 1995;13(4):921—8.
23. Hill M., Norman A., Cunningham D. et al. Royal Marsden phase III trial of fluorouracil with or without interferon alfa-2b in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1995;13(6):1297—302.
24. Kosmidis P.A., Tsavaris N., Skarlos D. et al. Fluorouracil and leucovorin with or without interferon alfa-2b in advanced colorectal cancer: analysis of a prospective randomized phase III trial. Hellenic Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 1996;14(10):2682—7.
25. Greco F.A., Figlin R., York M. et al. Phase III randomized study to compare interferon alfa-2a in combination with fluorouracil versus fluorouracil alone in patients with advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1996;14(10):2674—81.
26. Hansen R.M., Ryan L., Anderson T. et al. Phase III study of bolus versus infusion fluorouracil with or without cisplatin in advanced colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 1996;88(10): 668—74.
27. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. Meta-analysis Group In Cancer. J Clin Oncol 1998;16(1):301—8.
28. Hoff P.M., Royce M., Medgyesy D. et al. Oral fluoropoyrimidines. Semin Oncol 1999;26(6):640—6.
29. Leichman C.G., Fleming T.R., Muggia F.M. et al. Phase II study of fluorouracil and its modulation in advanced colorectal cancer: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1995;13(6):1303—11.
30. Twelves C., Boyer M., Findlay M. et al. Capecitabine (Xeloda) improves medical resource use compared with 5-fluorouracil plus leucovorin in a phase III trial conducted in patients with advanced colorectal carcinoma. Eur J Cancer 2001;37(5):597—604.
31. LОvi F.A., Zidani R., Vannetzel J.M. et al. Chronomodulated versus fixed-infusion-rate delivery of ambulatory chemotherapy with oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid (leucovorin) in patients with colorectal cancer metastases: a randomized multi-institutional trial. J Natl Cancer Inst 1994;86(21):1608—17.
32. Bertheault-Cvitkovic F., Jami A., Ithzaki M. et al. Biweekly intensified ambulatory chronomodulated chemotherapy with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 1996;14(11):2950—8.
33. Toxicity of fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer: effect of administration schedule and prognostic factors. Meta-Analysis Group In Cancer. J Clin Oncol 1998;16(11):
3537—41.
34. Rothenberg M.L., Eckardt J.R., Kuhn J.G. et al. Phase II trial of irinotecan in patients with progressive or rapidly recurrent colorectal cancer. J Clin Oncol 1996;14(4):1128—35.
35. Conti J.A., Kemeny N.E., Saltz L.B. et al. Irinotecan is an active agent in untreated patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 1996;14(3):709—15.
36. Cunningham D., Pyrhonen S., James R.D. et al. A phase III multicenter randomized study of CPT-11 versus supportive care (SC) alone in patients (Pts) with 5FU-resistant metastatic colorectal cancer (MCRC). [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 1998;17: A—1, 1a.
37. Rougier P., van Cutsem E., Bajetta E. et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998;352(9138):1407—12.
38. Cunningham D., PyrhЪnen S., James R.D. et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998;352(9138):1413—8.
39. Saltz L.B., Cox J.V., Blanke C. et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N Engl J Med 2000;343(13):905—14.
40. Douillard J.Y., Cunningham D., Roth A.D. et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000;355(9209):1041—7.
41. Saltz L.B., Douillard J., Pirotta N. et al. Combined analysis of two phase III randomized trials comparing irinotecan (C), fluorouracil (F), leucovorin (L) vs F alone as first-line therapy of previously untreated metastatic colorectal cancer (MCRC). [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 2000;19:A—938, 242a.
42. Cunningham D. Mature results from three large controlled studies with raltitrexed («Tomudex»). Br J Cancer 1998;77(Suppl2):15—21.
43. Cocconi G., Cunningham D., van Cutsem E. et al. Open, randomized, multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil plus high-dose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer. Tomudex Colorectal Cancer Study Group. J Clin Oncol 1998;16(9):2943—52.
44. Von Hoff D.D. Promising new agents for treatment of patients with colorectal cancer. Semin Oncol 1998;25(5 Suppl 11):47—52.
45. De Gramont A., Vignoud J., Tournigand C. et al. Oxaliplatin with high-dose leucovorin and 5-fluorouracil 48-hour continuous infusion in pretreated metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 1997;33(2):214—9.
46. Bleiberg H., de Gramont A. Oxaliplatin plus 5-fluorouracil: clinical experience in patients with advanced colorectal cancer. Semin Oncol 1998;25(2 Suppl 5):32—9.
47. Cvitkovic E., Bekradda M. Oxaliplatin: a new therapeutic option in colorectal cancer. Semin Oncol 1999;26(6):647—62.
48. Andre ’ T., Bensmaine M.A., Louvet C. et al. Multicenter phase II study of bimonthly high-dose leucovorin, fluorouracil infusion, and oxaliplatin for metastatic colorectal cancer resistant to the same leucovorin and fluorouracil regimen. J Clin Oncol 1999;17(11):3560—8.
49. Sargent D.J., Niedzwiecki D., O'Connell M.J. et al. Recommendation for caution with irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for colorectal cancer. N Engl J Med 2001;345(2):144—
5; discussion 146.
50. Wanebo H.J., Koness R.J., Vezeridis M.P. et al. Pelvic resection of recurrent rectal cancer. Ann Surg 1994;220(4):586—95; discussion 595—7.
51. Scheele J., Stangl R., Altendorf-Hofmann A. Hepatic metastases from colorectal carcinoma: impact of surgical resection on the natural history. Br J Surg 1990;77(11):1241—6.
52. Adson M.A., van Heerden J.A., Adson M.H. et al. Resection of hepatic metastases from colorectal cancer. Arch Surg 1984;119(6):647—51.
53. Coppa G.F., Eng K., Ranson J.H. et al. Hepatic resection for metastatic colon and rectal cancer. An evaluation of preoperative and postoperative factors. Ann Surg 1985;202(2):203—8.
54. Gayowski T.J., Iwatsuki S., Madariaga J.R. et al. Experience in hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of clinical and pathologic risk factors. Surgery 1994;116(4):703—10; discussion 710—1.
55. Ferna ’ndez-Trigo V., Shamsa F., Sugarbaker P.H. Repeat liver resections from colorectal metastasis. Repeat Hepatic Metastases Registry. Surgery 1995;117(3):296—304.
56. Taylor M., Forster J., Langer B. et al. A study of prognostic factors for hepatic resection for colorectal metastases. Am J Surg 1997;173(6):467—71.
57. Grem J.L., Jordan E., Robson M.E. et al. Phase II study of fluorouracil, leucovorin, and interferon alfa-2a in metastatic colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1993;11(9):1737—45.
58. Baron T.H. Expandable metal stents for the treatment of cancerous obstruction of the gastrointestinal tract. N Engl J Med 2001;344(22):1681—7.