Хирургическое лечение при локализованных формах РПК заключается в резекции первичной опухоли и регионарных ЛУ. Техника выполнения хирургической резекции влияет на частоту развития местных рецидивов. По данным ряда исследователей, частота развития локальных рецидивов после хирургического лечения колеблется от 4 до 8% при адекватной технике выполнения резекции прямой кишки и мезоректумэктомии (тотальная мезоректумэктомия — ТМЭ — при локализации опухоли в нижних и средних отделах прямой кишки и мезоректумэктомия — по меньшей мере на 5 см ниже края опухоли при расположении опухоли в верхних отделах прямой кишки) [1—5]. Низкая частота развития локальных рецидивов после тщательного выполнения мезоректумэктомии позволила некоторым авторам подвергнуть сомнению необходимость рутинного использования адъювантного лучевого лечения. ТМЭ в сочетании с формированием низких колоректальных аппаратных анастомозов позволяет избежать у многих пациентов выполнения брюшно-промежностной экстирпации с необходимым в этих случаях наложением постоянной стомы. Риск развития несостоятельности анастомоза после выполнения сфинктерсохраняющих хирургических вмешательств значителен (>15%). Возникновение этого осложнения требует временного формирования проксимальной колостомы. Роль картирования сентинельных (сторожевых) ЛУ в установлении статуса регионарных ЛУ при РПК изучается в клинических исследованиях [6]. Учитывая тенденцию более частого развития локорегионарных рецидивов как первого проявления прогрессирования заболевания, применение ЛТ при РПК имеет большее значение, чем при РТК [7]. Как пред-, так и послеоперационная ЛТ в самостоятельном режиме приводит к снижению частоты развития локальных рецидивов [8—11]. Однако значительного улучшения общей выживаемости в результате проведения пред- или послеоперационной ЛТ не продемонстрировано ни в одном исследовании, кроме Европейского клинического испытания [10].
Достигнутый в последнее время прогресс в режимах адъювантного послеоперационного лечения связан с интеграцией системной терапии с лучевым лечением, а также с совершенствованием методики обоих методов лечения. Была отмечена эффективность послеоперационной ЛТ с ХТ, основным препаратом которой является 5-ФУ, у больных РПК II и III стадии в серии проспективных, рандомизированных клинических исследований: Протокол 17175 Исследовательской группы по изучению гастроинтестинальных опухолей — the Gastrointestinal Tumor
Study Group (GITSG) Protocol 7175; Протокол 179-47-51 Северо-центральной группы по лечению рака — the Mayo/North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) Protocol 79-47-51; Национальный хирургический адъювантный проект по опухолям молочной железы и кишечника — the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) R-01 [12—14]. В данных исследованиях продемонстрировано улучшение показателей безрецидивной и общей выживаемости при использовании сочетания ЛТ с ХТ после хирургического вмешательства у больных РПК. После опубликования результатов этих исследований ученые из Национального института рака на Конференции по достижению консенсуса в 1990 г. заключили, что для больных РПК II и III стадии рекомендуется применение комбинированного лечения [15].
В последующих исследованиях были предприняты попытки улучшения выживаемости путем повышения радиочувствительности тканей, поиска наиболее эффективных ХТ-агентов и оптимизации способов их получения. Первые химиопрепараты, использовавшиеся в комбинированном режиме и проявившие эффективность в лечении больных РПК,— 5-ФУ и семустин. Семустин не находится в коммерческой сети, так как в предыдущих исследованиях было показано увеличение риска развития почечных токсических эффектов и лейкемии в результате ис-
пользования этого препарата.
В рандомизированном клиническом исследовании
GITSG было показано, что применение семустина в дополнение к ЛТ и ХТ препаратом 5-ФУ не приводит к улучшению выживаемости [16]. В клиническом исследовании Intergroup 86-47-51 выявлено улучшение общей выживаемости на 10% при использовании непрерывной инфузии 5-ФУ (225 мг/м2/сут) в сочетании с лучевой терапией по сравнению с болюсным введением 5-ФУ (500 мг/м2на 1-й и 5-й неделе применения ЛТ) [17]. В соответствии с данными исследования Intergroup trial 0114 не выявлено улучшения выживаемости или уменьшения частоты развития локальных рецидивов при дополнительном применении лейковорина и/или левомизола с 5-ФУ у больных РПК II и III стадии в послеоперационном периоде при медиане наблюдения 7,4 года [18]. В клиническом исследовании Intergroup 0144 планировалось сравнительное изучение эффективности непрерывной инфузии 5-ФУ в течение всего стандартного курса ХТ, состоящего из 6 циклов, и непрерывного введения 5-ФУ только во время проведения ЛТ. Это исследование завершено, результаты ожидаются.
После получения данных о преимуществах сочетания послеоперационной ЛТ и ХТ препаратом 5-ФУ у больных РПК II и III стадии и об улучшении выживаемости, выявленном в исследовании R-01 [19], было проведено исследование NSABP R-02, предназначенное для изучения влияния дополнительного применения ЛТ и ХТ [19]. Несмотря на то что дополнительное применение ЛТ значительно снизило частоту развития местных рецидивов за 5 лет наблюдения (8% — при ХТ и ЛТ против 13% — при ХТ в самостоятельном режиме, p=0,02), значимого улучшения выживаемости не продемонстрировано. Интерпретация взаимовлияния ЛТ и прогностических факторов представляет собой сложную задачу. ЛТ, возможно, улучшает показатели выживаемости у пациентов моложе 60 лет, а также у больных, перенесших брюшно-промежностную резекцию. Это исследование привело к возникновению дискуссии в онкологическом сообществе в отношении роли послеоперационной ЛТ у таких больных. Отказ от ЛТ необоснован, так как локорегионарные рецидивы остаются клинически значимой проблемой. Благодаря использованию современной хирургической техники, включая ТМЭ, возможна идентификация подгруппы больных, у которых вероятность развития местного рецидива достаточно низка для исключения ЛТ из плана лечения. В датском исследовании CKVO 95-04 больные с резектабельными формами РПК (стадия I—IV) были рандомизированы на группу с применением короткого курса ЛТ (5 Гр ? 5) после ТМЭ и группу с использованием только ТМЭ. Не было выявлено различий в показателях общей двухлетней выживаемости (82% в обеих группах) [20]. Отмечена более низкая частота развития местных рецидивов в группе с применением ЛТ после ТМЭ (2,4%) по сравнению с группой с применением ТМЭ (8,2%, p<0,001). В настоящее время приемлемым вариантом послеоперационного лечения больных РПК II и III стадии, не участвующих в клинических исследованиях, является непрерывная инфузия 5-ФУ во время ЛТ в СОД от 45 до 55 Гр с последующими 4 циклами поддерживающей ХТ, включающей болюсное введение 5-ФУ с (или без) модулированием препаратом лейковорин.
Анализ результатов лечения пациентов, получивших в послеоперационном периоде ХТ или лучевое лечение, позволяет предположить большую частоту развития хронической дисфункции кишечника, чем у больных, подвергшихся только оперативному лечению [21]. Улучшение планирования и техники проведения ЛТ может позволить минимизировать частоту осложнений, ассоциированных с лечением. К путям снижения частоты осложнений относят использование множественных тазовых полей, положение больного на животе, применение различных техник иммобилизации толстой кишки, растяжение мочевого пузыря, визуализацию тонкой кишки путем назначения пероральных контрастирующих препаратов и внедрение пространственного или сравнительного планирования лечения [22, 23].
Хотя применение комбинированного химиолучевого лечения является стандартным в лечебных учреждениях США, в европейских центрах используют только предоперационную ЛТ. Ряд клинических исследований показал, что у пациентов с низким расположением опухоли в прямой кишке высокодозная предоперационная радиотерапия может способствовать выполнению резекции первичной опухоли с высокой вероятностью сохранения функции сфинктера [24—28]. Данный подход к лечению приводит к получению таких же показателей выживаемости, как и при более радикальных хирургических вмешательствах без повышения риска развития локальных рецидивов. В рандомизированном клиническом исследовании по изучению оптимального интервала между ЛТ и хирургическим вмешательством было выявлено, что более длительный промежуток времени (от 6 до 8 нед) между ОТ в СОД 39 Гр, проведенной 13 фракциями, и операцией приводит к большей частоте эффекта (53% против 72%, p=0,007) и снижению патологической стадии (10% против 26%, p=0,005), по сравнению с группой пациентов, где интервал между радиотерапией и хирургией составлял 2 нед [29]. В группе с более длительным интервалом между методами лечения чаще выполнялись сфинктерсохраняющие операции (76%), чем в группе с короткими интервалами (68%, p=0,27). В настоящее время проводится исследование по изучению эффективности ХТ в сочетании с предоперационной ЛТ.
Многие авторы предполагают вероятность большей частоты сохранения функции сфинктера у больных с клинически резектабельными формами РПК (Т3) в случае проведения в предоперационном периоде ЛТ в сочетании (или без) с ХТ. В текущих клинических рандомизированных исследованиях сравнивают эффективности пред- или послеоперационного адъювантного комбинированного лечения не только в отношении таких классических конечных целей, как частота развития локальных рецидивов и показателей общей выживаемости, но и в отношении влияния терапии на функцию кишечника. В промежуточном анализе клинического исследования NSABP R-03 по сравнению эффективности пред- и послеоперационного химиолучевого лечения после включения всего лишь 116 пациентов не было выявлено существенных различий в частоте послеоперационных осложнений в сравниваемых группах [30]. Исследование завершено в 1999 г., ожидаются предварительные результаты. В настоящее время проводится аналогичное немецкое исследование (COA/ARO/AIO 94). Предварительные его результаты после включения в анализ 417 пациентов позволяют предположить более низкую частоту острых токсических проявлений и более высокую — выполнения сфинктерсохраняющих и радикальных хирургических вмешательств с отсутствием опухолевых клеток по краю резекции в группе больных с проведением предоперационного химиолучевого лечения, чем в группе с использованием радио-ХТ в послеоперационном периоде [31].
Литература
1. MacFarlane J.K., Ryall R.D., Heald R.J. Mesorectal excision for rectal cancer. Lancet 1993;341(8843):457—60.
2. Enker W.E., Thaler H.T., Cranor M.L. et al. Total mesorectal excision in the operative treatment of carcinoma of the rectum. J Am Coll Surg 1995;181(4):335—46.
3. Zaheer S., Pemberton J.H., Farouk R. et al. Surgical treatment of adenocarcinoma of the rectum. Ann Surg 1998;227(6):800—11.
4. Heald R.J., Smedh R.K., Kald A. et al. Abdominoperineal excision of the rectum--an endangered operation. Norman Nigro Lectureship. Dis Colon Rectum 1997;40(7):747—51.
5. Lopez-Kostner F., Lavery I.C., Hool G.R. et al. Total mesorectal excision is not necessary for cancers of the upper rectum. Surgery 1998;124(4):612—7; discussion 617—8.
6. Esser S., Reilly W.T., Riley L.B. et al. The role of sentinel lymph node mapping in staging of colon and rectal cancer. Dis Colon Rectum 2001;44(6):850—4; discussion 854—6.
7. Gunderson L.L., Sosin H. Areas of failure found at reoperation (second or symptomatic look) following «curative surgery» for adenocarcinoma of the rectum. Clinicopathologic correlation and implications for adjuvant therapy. Cancer 1974;34(4):1278—92.
8. Randomised trial of surgery alone versus radiotherapy followed by surgery for potentially operable locally advanced rectal cancer. Medical Research Council Rectal Cancer Working Party. Lancet 1996;348(9042):1605—10.
9. Randomised trial of surgery alone versus surgery followed by radiotherapy for mobile cancer of the rectum. Medical Research Council Rectal Cancer Working Party. Lancet 1996;348(9042):1610—4.
10. Martling A., Holm T., Johansson H. et al. The Stockholm II trial on preoperative radiotherapy in rectal carcinoma: long-term follow-up of a population-based study. Cancer 2001;92(4): 896—902.
11. Dahlberg M., Glimelius B., Pahlman L. Improved survival and reduction in local failure rates after preoperative radiotherapy: evidence for the generalizability of the results of Swedish Rectal Cancer Trial. Ann Surg 1999;229(4):493—7.
12. Thomas P.R., Lindblad A.S. Adjuvant postoperative radiotherapy and chemotherapy in rectal carcinoma: a review of the Gastrointestinal Tumor Study Group experience. Radiother Oncol
1988;13(4):245—52.
13. Krook J.E., Moertel C.G., Gunderson L.L. et al. Effective surgical adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma. N Engl J Med 1991;324(11):709—15.
14. Fisher B., Wolmark N., Rockette H. et al. Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: results from NSABP protocol R-01. J Natl Cancer Inst 1988;80(1):21—9.
15. NIH consensus conference. Adjuvant therapy for patients with colon and rectal cancer. JAMA 1990;264(11):1444—50.
16. Radiation therapy and fluorouracil with or without semustine for the treatment of patients with surgical adjuvant adenocarcinoma of the rectum. Gastrointestinal Tumor Study Group. J Clin Oncol 1992;10(4):549—57.
17. O'Connell M.J., Martenson J.A., Wieand H.S. et al. Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining protracted-infusion fluorouracil with radiation therapy after curative surgery. N Engl J Med 1994;331(8):502—7.
18. Tepper J.E., O'Connell M., Niedzwiecki D. et al. Adjuvant therapy in rectal cancer: analysis of stage, sex, and local controlfinal report of intergroup 0114. J Clin Oncol 2002;20(7):1744—50.
19. Wolmark N., Wieand H.S., Hyams D.M. et al. Randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy with or without radiotherapy for carcinoma of the rectum: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol R-02. J Natl Cancer Inst 2000;92(5):388—96.
20. Kapiteijn E., Marijnen C.A., Nagtegaal I.D. et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for respectable rectal cancer. N Engl J Med 2001;345(9):638—46.
21. Kollmorgen C.F., Meagher A.P., Wolff B.G. et al. The long term effect of adjuvant postoperative chemoradiotherapy for rectal carcinoma on bowel function. Ann Surg 1994;220(5):676—82.
22. Koelbl O., Richter S., Flentje M. Influence of patient positioning on dose-volume histogram and normal tissue complication probability for small bowel and bladder in patients receiving pelvic irradiation: a prospective study using a 3D planning system and a radiobiological model. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45(5):1193—8.
23. Gunderson L.L., Russell A.H., Llewellyn H.J. et al. Treatment planning for colorectal cancer: radiation and surgical techniques and value of small-bowel films. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1985;11(7):1379—93.
24. Mohiuddin M., Marks G. High dose preoperative irradiation for cancer of the rectum, 1976—1988. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20(1):37—43.
25. Ng A.K., Recht A., Busse P.M. Sphincter preservation therapy for distal rectal carcinoma: a review. Cancer 1997;79(4):671—83.
26. Mohiuddin M., Marks G., Bannon J. High-dose preoperative radiation and full thickness local excision: a new option for selected T3 distal rectal cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1994;30(4):845—9.
27. Willett C.G. Organ preservation in anal and rectal cancers. Curr Opin Oncol 1996;8(4):329—33.
28. Harms B.A., Starling J.R. Current status of sphincter preservation in rectal cancer. Oncology (Huntingt) 1990;4(8):53—60; discussion 65—6.
29. Francois Y., Nemoz C.J., Baulieux J. et al. Influence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on downstaging and on the rate of sphincter-sparing surgery for rectal cancer: the Lyon R90-01 randomized trial. J Clin Oncol 1999;17(8):2396.
30. Hyams D.M., Mamounas E.P., Petrelli N. et al. A clinical trial to evaluate the worth of preoperative multimodality therapy in patients with operable carcinoma of the rectum: a progress report of National Surgical Breast and Bowel Project Protocol R-03. Dis Colon Rectum 1997;40(2):131—9.
31. Sauer R., Fietkau R., Martus P. et al. Adjuvant and neoadjuvant radiochemotherapy for advanced rectal cancer-first results of the German multicenter phase III trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(Suppl 119):17.