Доклад (Заседание Московского Онкологического Общества. Повестка дня: Опухолевые маркеры)
Авторы: Сергеева Н.С., Маршутина Н.В.
(МНИОИ им. П.А. Герцена)
Современный мониторинг онкологических больных предполагает исследование таких серологических опухолеассоциированных маркеров (далее – ОМ; либо – маркеры), как ПСА – при раке предстательной железы, СА 125 – при раке яичников, SCC – при раке шейки матки, РЭА; СА 19.9; СА 72.4 – при опухолях органов желудочно-кишечного тракта. Основное предназначение этих маркеров – оценка эффективности лечения и доклиническое выявление рецидивов заболевания. В то же время, для злокачественных новообразований ряда других локализаций маркеры либо используются реже, либо пока не разработаны.
К сожалению, введение каждого нового маркера в клиническую практику занимает от 5 до 15 лет. Дейст-вительно, с момента описания ПСА (Wang M.C. et al., 1979), СА 125 (Bast R.C. et al., 1981) до их признания в качестве обязательных диагностических анализов в мониторинге онкологических больных прошло более 15 лет. Это связано, с одной стороны, с желанием клиницистов сразу иметь готовый клинико-диагностический алгоритм использования данного маркера, а, с другой – с тем обстоятельством, что подавляющее большин-ство маркеров не являются опухолеспецифическими, а лишь ассоциированными с опухолями. В то же время выявление и систематизация всех возможных причин неспецифического повышения того или иного ОМ требует нескольких лет, в связи с необходимостью накопления опыта практической работы.
В клиническую практику МНИОИ им. П.А. Герцена введено исследование нескольких новых онко-маркеров: S 100 – при меланоме, Tu M2-PK – при раке почки, толстой и прямой кишки; UBC (в моче) – при раке мочевого пузыря; Bone TRAP – для выявления метастатического поражения костей (при раке молочной железы, предстательной железы, меланоме).S 100 принадлежит к семейству Са-связывающих белков и обеспечивает, по мнению ряда авторов, «инте-гративную деятельность мозга». S 100 был впервые выделен из нервной ткани, далее его экспрессия была обнаружена в клетках меланомы. Стала очевидной перспективность его исследования как серологического ОМ опухолей нервной ткани и нейроэндокринного генеза. При исследовании S 100 как серологического ОМ меланомы применялась тест-система «CanAg S100 EIA» на основе антител к общей фракции S 100. Установлено, что при меланоме S 100 проявляет свойства стадиоспецифичности, его средние (по группам) значения растут с уровнем инвазии и толщиной первичного опухолевого узла. У всех больных меланомой в ремиссии этот маркер оставался в пределах нормы, превышая ее в 72% случаев при прогрессировании заболевания. Показано, что S 100 редко повышается при других злокачественных новообразованиях (исключая опухоли нервной ткани), пигментных невусах и базалиомах. Средний уровень S 100 при клинически доказанном прогрессировании вдвое превышает верхнюю границу нормы, что является косвенным аргументом в пользу того, что S-100 начинает расти задолго до клинического проявления рецидива заболевания. Таким образом, уже сегодня оправдано определение S 100 при мониторинге больных меланомой.Кроме того, при анализе данных, касающихся S 100, нами установлено, что при сопоставимой стадии заболевания, гистологической форме опухоли и возрасте больных уровень S 100 оказался у женщин в среднем в 2,5 раза выше, чем у мужчин, что не исключает гормонозависимости меланомы.
При раке мочевого пузыря (РМП) единственным неинвазивным методом уточняющей диагностики является цитологическое исследование клеточного осадка мочи, которое имеет высокую специфичность, однако низкую диагностическую чувствительность из-за неинформативности 30-40% препаратов. Ряд онкоурологов считают, что необходимости в ОМ (в том числе определяемых в моче) при РМП нет, т.к. мониторинг больных после органо-сохранного лечения должен проводиться по данным цистоскопии. Разделяя это мнение, мы полагаем, что ОМ также имеют право на применение.
За последнее 10-летие в литературе было описано несколько онкомаркеров РМП: UBC, BTA, NMP 22. Установлено, что чувствительность UBC уже при I стадии РМП превышает 50%. Основными неспецифическими причинами повышения UBC являются циститы, сопровождаемые бактериурией, а также гематурия разного генеза. Тем не менее, исследование UВС у больных РМП в динамике позволяет заподозрить начало рецидива за несколько месяцев до его клинического проявления, что является основанием для дополнительного обследования.
Tu M2-PK – димерная форма пируваткиназы, которая обеспечивает дыхание опухолевых клеток в услови-ях гипоксии – была объявлена разработчиками тест-системы «ScheBo Tu M2-PK» как универсальный опухолеассоциированный маркер. Однако проведенные в разных лабораториях исследования показали преждевременность такого утверждения. Так, например, нами показано, что диагностическая чувствительность Tu M2-PK при раке молочной железы не превосходила таковую у СА 15.3 (30-40% для всех стадий). Наши исследования этого маркера у больных раком почки, толстой и прямой кишки выявили его стадиозависимость и высокую диагностическую чувствительность (~ 60%) уже при I-II стадии заболевания. Этот маркер представляется полезным для мониторинга больных раком почки с целью доклинического выявления рецидивов заболевания. Однако, необходимо отметить, что уровни Tu M2-PK (в сравнении с остальными маркерами) изменялись медленно как после хирургического лечения, так и при химиотерапии, что снижает его диагностическую ценность в плане быстрой оценки эффективности лечения. В то же время скорость его роста при про-грессировании заболевания сравнима с таковой у других маркеров. Следовательно, Tu M2-PK целесообразно использовать в мониторинге больных раком почки и колоректальным раком после завершения лечения.
Особое место среди исследованных маркеров занимает Bone TRAP 5b – фермент остеокластов, уровень которого в сыворотке крови отражает активность этих клеток. Основной неспецифической причиной по-вышения Bone TRAP является остеопороз. В связи с этим производители тест-системы «Bone TRAP Assay» предлагают дифференцированно учитывать возрастные нормы этого маркера. Однако в результате наших исследований выявлено, что при раке молочной железы (без метастазов в костях), также как и у здоровых женщин в контрольной группе, показатели маркера Bone TRAP оказались достоверно и существенно выше ранее установленных в Европе дискриминационных уровней. Этот факт требует специального обсуждения.Скорость повышения Bone TRАР при развитии костных метастазов оказалась значительно выше чем при развитии остеопороза. Поэтому исследование Bone TRАР в динамике у больных РМЖ позволяет заподозрить метастатическое поражение костей значительно раньше, чем сцинтиграфия (периодичность выполнения которой, в отличие от определения маркера, имеет известные ограничения).
Таким образом, целесообразно расширить спектр маркеров, применяемых в онкологической практике, дополнив его онкомаркерами S 100, Tu M2-PK , Bone TRAP и UBC.
По материалам Вестника Московского Онкологического Общества, №1, январь 2007