Эффективность новых целевых препаратов у пациентов с прогрессированием после иммунотерапии
Как видно из предыдущей статьи, проведение хирургического лечения дает шанс на длительную выживаемость ряду пациентов с метастатическим и местно-распространенным раком почки. У незначительной части больных длительной ремиссии удается добиться при проведении иммунотерапии (интерферон-а+/-13-цисретиноевая кислота, интерлейкин-2). Однако у пациентов с прогрессированием заболевания после иммунотерапии практически не оставалось шансов на долговременную выживаемость. Проведение химиотерапии позволяет добиться ремиссий у незначительной части больных, однако продолжительность их крайне невелика. Возможность проведения аллогенной трансплантации, позволяющей за счет реакции «трансплантат против опухоли» добиться ремиссии у 30—40% больных, ограничена наличием родственного донора и токсичностью данного вида лечения. Обычно в такой ситуации врачи осознавали свое полное бессилие перед заболеванием, а неблагоприятный исход у больных, не ответивших на иммунотерапию, был практически предопределен.
Более 10 лет (после внедрения интерферона-а и интерлейкина-2) не было ни одного препарата, показавшего эффективность, необходимую для его регистрации в качестве стандарта терапии распространенного рака почки. И наконец, поиск новых эффективных противоопухолевых препаратов увенчался успехом. Сразу два целевых (target) препарата получили регистрацию для применения во II линии лечения метастатического рака почки. В 2005 г. Администрация по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA) одобрила применение сорафениба (sorafenib) [1], a в начале 2006 г. был одобрен другой препарат — сунитиниб (sunitinib) [2]. Одобрение этих препаратов, а также разработка еще нескольких лекарственных средств направленного действия позволяют надеяться на улучшение прогноза у пациентов с распространенным раком почки. Несмотря на то, что увеличение выживаемости без прогрессирования на несколько месяцев может показаться незначительным успехом, но именно благодаря таким шагам удается добиться большого прогресса в лечении. Более того, в свете крайне незначительной продолжительности жизни больных раком почки, не ответивших на иммунотерапию, это увеличение практически удваивает сроки выживаемости. Использование препаратов, позволяющих продлить жизнь больного, в конечном счете дает пациенту шанс дожить до появления новых, еще более эффективных лекарств.
В настоящее время ведутся активные исследования эффективности использования этих препаратов в I линии лечения распространенного почечно-клеточного рака, что позволяет надеяться на дальнейшее улучшение результатов лечения.
Сорафениб (sorafenib)
Сорафениб является целевым препаратом двойного действия, ингибирующим тирозинкиназные рецепторы вазоэндотелиального фактора роста (VEGFR). Полученные данные свидетельствуют о том, что сорафениб оказывает прямое ингибирующее действие на ангиогенез. Утверждение препарата для клинического применения основано на результатах исследования III фазы, проведенного B. Escudier и соавт. [3]. В исследование было включено 769 пациентов с распространенным раком почки, уже получивших ранее I линию системной противоопухолевой терапии. Больные рандомизированно распределялись на получение сорафениба по 400 мг 2 раза в сутки или плацебо в сочетании с наилучшим поддерживающим лечением (best supportive care). На фоне лечения сорафенибом медиана выживаемости без прогрессирования оказалась вдвое выше, чем при приеме плацебо (24 и 12 нед соответственно; соотношение рисков — HR = 0,44; p < 0,00001). На 12-й неделе лечения выживаемость без прогрессирования в группе сорафениба составила 79%, в группе плацебо — 50%. Токсичность лечения была приемлемой. При приеме сорафениба по сравнению с плацебо более часто отмечались кожные высыпания (34 и 13% соответственно), диарея (33 и 10%), ладонно-подошвенный синдром (27 и 5%), утомляемость (26 и 23%) и повышение артериального давления (11 и 1%). У 30% больных, принимавших сорафениб, были зафиксированы нежелательные явления III или IV степени, однако и в группе плацебо они наблюдались в 22% случаев.
В ходе рандомизированного исследования II фазы M. Ratain и соавт. [4] оценивали эффективность сорафениба у больных с диссеминированными и резистентными к терапии солидными опухолями. В данное исследование были включены и 112 больных раком почки. Больные получали внутрь сорафениб по 400 мг 2 раза в день в течение 12 нед. Эффект был оценен у 63 больных раком почки, закончивших 12-недельный курс индукционной терапии. Регрессия опухоли была отмечена у 25 (40%) больных, стабилизация заболевания — у 18 (29%) и прогрессирование — у 15 (24%). У 5 больных лечение было отменено из-за возникновения нежелательных явлений или по другим причинам. Частыми проявлениями токсичности оказались ладонно-подошвенный синдром, сыпь, утомляемость, диарея и артериальная гипертензия. Согласно протоколу исследования, больные, у которых была достигнута регрессия опухоли более чем на 25%, продолжали лечение сорафенибом, а больные со стабилизацией болезни (уменьшение и увеличение размеров опухоли менее чем на 25%), рандомизировались на получение сорафениба в прежнем режиме или плацебо.
Результаты рандомизированного раздела исследования M. Ratain и соавт. [5] были представлены в 2005 г. на ежегодном заседании Американского общества по клинической онкологии (ASCO). В целом из 65 больных различными опухолями, достигших стабилизации заболевания после прохождения 12-недельного курса индукционной терапии сорафенибом, 32 продолжили принимать этот препарат и 33 стали получать плацебо. В группе сорафениба к 24-й неделе лечения наблюдалась достоверно более высокая выживаемость без прогрессирования по сравнению с группой плацебо (50 и 18% соответственно; р = 0,0077). Медиана выживаемости без прогрессирования также оказалась выше в группе сорафениба (23 и 6 нед соответственно; p = 0,0001). Среди 25 больных, у которых на фоне приема плацебо наблюдалось прогрессирование заболевания, после назначения сорафениба медиана выживаемости без прогрессирования составила 24 нед. Кроме того, 13 человек из этой группы продолжили прием сорафениба дольше анализируемого периода. У 202 участников данного исследования часто наблюдаемыми нежелательными явлениями были сыпь (62%), ладонно-подошвенный кожный синдром (61%), утомляемость (56%).
Сунитиниб (sunitinib)
Сунитиниб является ингибитором рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и фактора роста, выделяемого тромбоцитами (PDGF). Данный препарат был одобрен FDA для лечения распространенного рака почки, а также гастроинтестинальных стромальных опухолей. В настоящее время препарат проходит исследования при неоперабельных нейроэндокринных опухолях, а также раке молочной железы. Результаты 2 последовательно проведенных исследований II фазы с изучением сунитиниба у больных раком почки, не ответивших на один цикл предшествующей иммунотерапии, были представлены в 2005 г. на заседании ASCO [6]. В ходе исследований пациенты получали терапию сунитинибом по 50 мг/сут per os в течение 4 нед с 2-недельными перерывами. Результаты обоих клинических исследований оказались аналогичными в отношении эффективности лечения и токсичности. В рамках первого исследования медиана длительности терапии составила 9 мес (диапазон менее 1—24 мес). Из 63 получивших лечение больных частичная ремиссия была достигнута у 25 (40%), а у 17 (27%) наблюдалась стабилизация заболевания на протяжении как минимум 3 мес [7]. Медиана длительности эффекта составила более 10 мес (от 2 до 19+ мес). На момент проведения анализа у 9 больных ремиссия/стабилизация заболевания сохранялась (включая и 2 пациентов, у которых после хирургического вмешательства удалось добиться полной хирургической ремиссии). У 5 больных эффект лечения сохранялся более 12 мес. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,7 мес.
В ходе второго клинического исследования [6] медиана длительности терапии составила 7 мес (от менее 1 до 15 мес и более). Из 106 пролеченных больных частота ремиссий достигала 44% (46), при этом у 45 больных — частичной и 1 — полной ремиссии. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,1 мес. В ходе обоих исследований нежелательные явления преимущественно соответствовали I или II степени выраженности и были представлены утомляемостью, тошнотой, диареей и стоматитом. У 32 и 16% участников первого и второго исследований потребовалась редукция дозы. Основной причиной отмены препарата в ходе обоих клинических испытаний оказалась утомляемость. Результаты приведенных клинических исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности сунитиниба в качестве II линии терапии больных почечно-клеточным раком. На основании этих данных в настоящее время проводится рандомизированное открытое многоцентровое клиническое исследование III фазы, в котором сравниваются сунитиниб (внутрь ежедневно) и интерферон-а (подкожно 3 раза в неделю) в качестве I линии терапии метастатического рака почки. В рамках этого исследования, предполагающего включение 690 пациентов, будет проводиться сравнение групп по показателям выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости и частоты достижения ремиссии. Кроме того, запланированы исследования по изучению применения сунитиниба в комбинации с интерфероном или авастином (бевацизумабом) и т.д.
Автор: Н.В. Жуков ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
"Вместе против рака. Врачам всех специальностей" №1 2006 г.
ЛИТЕРАТУРА
1. US Food and Drug Administration. FDA approves new treatment for advanced kidney cancer. December 20, 2005. Available at: http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2005/NEW01282.html. Accessed January 24, 2006.
2. US Food and Drug Administration. FDA approves new treatment for gastrointestinal and kidney cancer. January 26, 2006. Available at: http://www.fda.gov/bbs/topics/news/2006/NEW01302.html. Accessed January 31, 2006.
3. Escudier B., Szcylik C., Eisen T. et al. Randomized phase III trial of the Raf kinase and VEGFR inhibitor sorafenib (BAY 43-9006) in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC). Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23:380s. Abstract LBA4510.
4. Ratain M.J., Flaherty K.T., Stadler W.M. et al. Preliminary antitumor activity of BAY 43-9006 in metastatic renal cell carcinoma and other advanced refractory solid tumors in a phase II randomized discontinuation trial (RDT). Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:381. Abstract 4501.
5. Ratain M.J., Flaherty K.T., Stadler W.M. et al. Preliminary antitumor activity of BAY 43-9006 in metastatic renal cell carcinoma and other advanced refractory solid tumors in a phase II randomized discontinuation trial (RDT). Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:381. Abstract 4501.
6. Motzer R., Rini B., Michaelson M. et al. Phase 2 trials of SU11248 show antitumor activity in second-line therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC). Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23:380s. Abstract 4508.
7. Motzer R.J., Michaelson M.D., Redman B.G. et al. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006;24:16-24.