В течение длительного времени в качестве стандартного подхода к лечению метастазирующего рака почки (РП) использовали иммунотерапию, дававшую эффект лишь у небольшого процента больных. Появление новых знаний в области молекулярной биологии позволило выявить участие ряда путей передачи сигнала в патогенезе развития и прогрессирования почечно-клеточного рака (ПКР), благодаря чему возникла идея создания так называемых таргетных препаратов, специфически ингибирующих эти пути. В настоящее время для лечения распространенного РП применяют таргетные препараты 3 групп: 1) тирозинкиназные (мультикиназные) ингибиторы — сорафениб (Нексавар) и сунитиниб (Сутент); 2) ингибиторы mTOR — темсиролимус (Торисел) и эверолимус; 3) моноклональные антитела — бевацизумаб (Авастин), применяемый в комбинации с интерфероном a-2а. В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации по урологии сунитиниб и бевацизумаб показаны к применению у пациентов с хорошим и умеренным прогнозом, а ингибиторы mTOR — у больных с плохим прогнозом в качестве 1-й линии терапии. Другой тирозинкиназный ингибитор — сорафениб — предписано применять в качестве 2-й линии терапии распространенного ПКР (см. схему). Однако в последнее время некоторые аспекты таргетной терапии метастазирующего РП начинают пересматриваться.
9 апреля 2009 г. в Москве состоялось 6-е заседание Московского регионального отделения Российского общества онкоурологов (РООУ), посвященное рассмотрению современных подходов и новейших достижений в диагностике и лечении онкоурологических заболеваний. Большой интерес аудитории вызвал доклад об эффективности таргетной терапии (в частности, препарата Нексавар) при распространенном РП, сделанный вице-президентом РООУ проф. В.Б. Матвеевым. В докладе прозвучало утверждение о том, что Нексавар эффективен и безопасен при лечении метастазирующего РП, причем в качестве как 1-й, так и 2-й линии терапии. Доклад вызвал много вопросов, поскольку согласно европейским рекомендациям, как уже было отмечено, Нексавар рассматривается как препарат 2-й линии лечения распространенного РП. Вместе с тем Национальная всеобщая онкологическая сеть США рекомендует и Нексавар, и Сутент к применению при метастазирующем РП в качестве 1-й или 2-й линии терапии, не отдавая предпочтения какому-либо из двух вышеупомянутых препаратов.
Для того чтобы помочь нашим специалистам разобраться в ситуации и определиться, чем следует руководствоваться при выборе таргетного препарата, мы обратились за разъяснениями к В.Б. Матвееву.
— Существуют ли какие-либо различия в механизме действия Нексавара и Сутента, если учитывать их принадлежность к одной фармакологической группе — тирозинкиназных ингибиторов?
В.Б. Матвеев: Мишенями Cутента и Нексавара, как известно, являются ферменты — тирозинкиназы. Они участвуют во внутриклеточных каскадах передачи сигнала, активирующихся, например, при воздействии на клетку факторов роста (тромбоцитарный — PDGF и фактор роста сосудистого эндотелия — VEGF). Эти сигнальные пути, запускаемые с рецепторов факторов роста и блокируемые мультикиназными ингибиторами, играют важную роль в процессе васкуляризации опухоли и пролиферации опухолевых клеток. Оба препарата имеют схожий, но не одинаковый механизм действия, поскольку спектры ингибируемых киназ совпадают не полностью. Так, сунитиниб, ингибируя тирозинкиназные домены рецепторов VEGF, PDGF, c-KIT и некоторые другие тирозинкиназы, оказывает антиангиогенное действие, препятствуя формированию сосудов в ткани опухоли. К мишеням сорафениба помимо некоторых тирозинкиназ относится и серин-треониновая Raf-киназа; таким образом, сорафениб является не только ингибитором ангиогенеза, но также подавляет пролиферацию опухолевых клеток. В силу того что эффекты обоих препаратов перекрываются не полностью, перекрестная резистентность между ними не развивается.
— Почему так получилось, что в Европе Сутент рекомендуют в качестве препарата 1-й линии, а Нексавар — 2-й линии терапии распространенного РП, в то время как в США оба препарата равнозначны в порядке своего применения?
В.Б. Матвеев: Как известно, любые рекомендации основаны на доказательствах, полученных в клинических исследованиях. Нексавар стал первым таргетным препаратом, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) для лечения пациентов с поздними стадиями ПКР. Одобрению Нексавара предшествовало рандомизированное контролируемое исследование III фазы, в котором была продемонстрирована его эффективность по сравнению с группой плацебо у больных распространенным РП, не ответивших на системную иммунотерапию. Позже были проведены исследования III фазы, показавшие эффективность Сутента и Авастина в комбинации с интерфероном в качестве 1-й линии терапии по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию интерфероном. Рандомизированных контролируемых испытаний, напрямую сравнивающих эффективность и безопасность Сутента и Нексавара, не проводилось.
На основании полученных результатов Европейской ассоциацией по урологии были созданы рекомендации, предписывающие применять Нексавар в качестве средства 2-й линии терапии распространенного РП, а Сутент и Авастин — в качестве 1-й линии. Американская урологическая ассоциация дает несколько другие рекомендации в связи с тем, что в США были проведены так называемые исследования широкого доступа, продемонстрировавшие эффективность обоих ингибиторов тирозинкиназ в качестве препаратов как 1-й, так и 2-й линии терапии распространенного РП. На сегодняшний день и в Европе начинают пересматривать подходы к таргетной терапии: лечение должно подбираться в зависимости от многих факторов: состояние и возраст пациента, переносимость препарата, локализация метастазов и др.
— Как конкретно перечисленные Вами факторы могут повлиять на выбор таргетного препарата, например, если выбирать между Сутентом и Некса варом?
В.Б. Матвеев: Если говорить о переносимости, то в целом легче переносится терапия Нексаваром. При лечении Сутентом более выражены слабость, кардиотоксичность, при терапии Нексаваром — кожные реакции (ладонно-подошвенный синдром). Больным со сниженной фракцией выброса левого желудочка показано назначение Нексавара. Возраст пациента также может повлиять на решение врача. В клинических испытаниях Нексавар продемонстрировал свою эффективность и безопасность у пациентов старше 70 лет, а применение Сутента у этой категории больных не исследовалось. Определяющее значение при выборе препарата может иметь локализация метастазов. Так, было показано, что Нексавар обладает в 2 раза большей, чем Сутент, эффективностью у пациентов с метастазами в головной мозг.
— И заключительный вопрос: могут ли наши соотечественники-урологи назначать Нексавар как препарат 1-й линии при распространенном РП или все же следует отдавать предпочтение Сутенту или Авастину, полагаясь на рекомендации Европейской ассоциации урологов?
В.Б. Матвеев: Без сомнения, Нексавар, наравне с Сутентом и Авастином, может применяться как препарат 1-го ряда. Более того, результаты проведенного недавно исследования показали, что последовательное назначение Нексавар—Сутент может действовать эффективнее, чем Сутент—Нексавар.
В интервью с В.Б. Матвеевым мы «сфокусировались» только на ингибиторах тирозинкиназ и не затронули аспекты применения других таргетных препаратов — Авастина и Торисела, поскольку в данном вопросе столь выраженных противоречий между европейскими и американскими рекомендациями нет. В целом следует отметить, что использование тирозинкиназных ингибиторов и Авастина в комбинации с интерфероном в группе пациентов хорошего и умеренного прогноза имеет примерно одинаковую эффективность (оцениваемую по времени выживаемости без прогрессирования).
По крайней мере, убедительных данных, подтверждающих обратное, до сих пор получено не было, за исключением исследований на определенных группах пациентов, например с метастазами в головной мозг. Вероятно, в будущем станет возможным определение по различным критериям субпопуляций пациентов, которые лучше всего отвечали бы на какой-то определенный препарат. На сегодняшний же день в выборе последовательности назначения препаратов специалисты в большей степени ориентируются на профиль побочных эффектов лекарств, а также на индивидуальные особенности и предпочтения пациента. Так, не желательно назначать Нексавар в тех случаях, когда профессия пациента связана с повышенными механическими нагрузками на кисти и стопы (например, игра на музыкальных инструментах, балет), поскольку при его применении наиболее выражен ладонно-подошвенный синдром. В свою очередь, Сутент часто является причиной выраженной слабости, особенно у больных старшей возрастной группы, что существенно снижает качество жизни. В этом случае лечение имеет смысл начинать с Нексавара.
Таким образом, внимательное рассмотрение вышеперечисленных факторов может помочь подобрать наиболее оптимальный для пациента препарат и добиться наибольшего периода выживаемости без прогрессирования при удовлетворительном качестве жизни.
Е. Иванова
