«... При немелкоклеточном раке легкого 75% больных являются потенциальными кандидатами для проведения консервативной терапии»

Доклад (Заседание Московского Онкологического Общества №524; тема Лекарственное лечение больных раком легкого)
Авторы: Горбунова В.А., Маренич А.Ф., Пчелин Ю.Ю. (Отделение химиотерапии РОНЦ им. Н.Н.Блохина)

Пациентов НМРЛ можно условно разделить на 3 группы. В первой (сравнительно малочисленной) рассматриваются операбельные больные I-II стадиями, имеющие противопоказания к хирургическому лечению, которым возможно провести химиотерапию. Во второй группе (10-15%) – больные либо с местно-распространённым процессом (T3-4), либо с метастазами в регионарные лимфоузлы (N2-3). Большая часть из них обычно получает консервативное лечение (лучевую или химио-лучевую терапию), лишь немногие при T3 или N2 могут эффективно лечиться хирургическим методом. В третьей группе (примерно 50%) рассматриваются больные, у которых выявляются отдалённые метастазы (M1); лучевая или химиотерапия у этих пациентов может облегчить симптомы болезни. Кроме того, у каждого второго радикально оперированного больного выявляются местные рецидивы или/и отдалённые метастазы, при которых возможно проведение химио-лучевого лечения. Таким образом, 75% всех больных НМРЛ являются потенциальными кандидатами для проведения консервативной терапии.

Химиотерапия НМРЛ при III A стадии. У больных клинической стадией III A (N2) 5-летняя выживаемость составляет 10-15%. Однако, при массивном поражении медиастинальных лимфоузлов этот показатель снижается до 2-5%. В зависимости от клинических обстоятельств, основными методами лечения больных III A стадией являются лучевая терапия, химиотерапия, хирургия и комбинация этих методов. Хотя большинство больных не достигают полной ремиссии на лучевой терапии, она обеспечивает долговременное улучшение выживаемости у 5-10% пациентов при использовании стандартных доз, а также значительное симптоматическое улучшение. Добавление современных платиносодержащих режимов химиотерапии к лучевой терапии улучшает выживаемость. Метаанализ 11 клинических исследований продемонстрировал снижение летальности на 10% у больных, получавших цисплатин-содержащие режимы + лучевую терапию, по сравнению с применением только лучевой терапии. Оптимальная последовательность методов, фракционирование лучевой терапии и химиотерапевтические режимы продолжают изучаться.

Эффективным является проведение неоадъювантной химиотерапии. В двух исследованиях медиана выживаемости больных, получавших химиотерапию, оказалась в 3 раза большей, чем у больных в группе хирургического лечения. В работе Vansteenkiste проведение неоадъювантной химиотерапии позволило улучшить 2-летнюю выживаемость на 20%, а 5-летнюю – на 6%.

Современные режимы комбинированной неоадъювантной химиотерапии показали хорошие результаты и удовлетворительную переносимость. Ещё один лечебный подход, активно изучаемый в настоящее время – это неоадъювантная химио-лучевая терапия с использованием современных цитостатиков, которые по предварительной оценке оказались высокоэффективными и хорошо переносимыми.

Большинство ретроспективных исследований подтверждают, что послеоперационная лучевая терапия уменьшает частоту местных рецидивов, однако, остаётся спорным – улучшает ли это общую выживаемость. Метаанализ девяти рандомизированных исследований, сравнивавших результаты операции и лучевой терапии и одной операции, не показал различий выживаемости у больных с N2. При, сравнении результатов (только) послеоперационной лучевой терапии и её сочетания с одновременной химиотерапией Цисплатин + Этопозид, преимуществ последней схемы не выявлено. В настоящее время профилактическая химиотерапия не может быть рекомендована как стандартный метод лечения и находится в процессе изучения.

Химиотерапия НМРЛ при III В стадии. Стандартным подходом к лечению больных с неоперабельной III B стадией, при хорошем их состоянии, является химио-лучевая терапия. Однако, больным со злокачественным плевритом редко проводится лучевая терапия и их лечение подобно лечению больных IV стадией. Многочисленные рандомизированные исследования показали преимущества по выживаемости, у больных с нерезектабельной III B стадией, при одновременной цисплатин-содержащей химиотерапии и лучевой терапии, по сравнению с одной лучевой терапией. Ослабленные больные с III B стадией являются кандидатами для паллиативной лучевой терапии. Основными вопросами, которые обсуждаются в настоящее время, являются – выбор оптимальной последовательности химиотерапии и лучевой терапии, оптимального режима химиотерапии и конкретных цитостатиков с учётом их радиосенсибилизирующих свойств.

Результаты II-й фазы клинического исследования LAMP (Locally Advanced Multimodality Protocol) дали некоторую информацию по этим вопросам. В исследование было включено 276 больных, рандомизированных на 3 группы.

1. Таксол + Карбоплатин * 2 цикла, затем лучевая терапия (ЛТ) в дозе 63 Гр. Медиана выживаемости – 12,5 мес.
2. Таксол + Карбоплатин * 2 цикла, затем Таксол + Карбоплатин в еженедельном режиме + ЛТ в течение 7 недель, 63 Гр. Медиана выживаемости – 11 мес.
3. Таксол + Карбоплатин + ЛТ в течение 7 недель, 63 Гр, затем Таксол + Карбоплатин * 2 цикла. Медиана выживаемости – 16,1 мес.

Медиана выживаемости в этом исследовании сравнивалась с медианой выживаемости 14,5 мес., продемонстрированной при последовательной химио-лучевой терапии в исследовании RTOG-8808. Анализ показал отсутствие улучшения выживаемости у больных в 1,2-й группах по сравнению с историческим контролем. Наилучший терапевтический эффект был получен в 3-й группе. Лечение оказалось хорошо переносимым. Несмотря на частые эзофагиты в группе 3 – 67% больных закончили химио-лучевую терапию и 75% – консолидирующую химиотерапию.

Два исследования по III фазе показали преимущество одновременной химио-лучевой терапии, что отразилось на выживаемости. Исследование Furuze продемонстрировало улучшение непосредственной эффективности и выживаемости у больных, получавших одновременное химио-лучевое лечение (общий эффект – 84% против 66%, p=0,0002; медиана выживаемости – 16,5 мес. против 13,3 мес., p=0,03998). Кроме того, были выше показатели 5-летней выживаемости. II фаза SWOG-9504 также показала преимущество совместной химио-лучевой терапии в комбинации с консолидирующей химиотерапией. Однако, проведение одновременной химио-лучевой терапии может привести к усилению токсичности.

В некоторых исследованиях использовались “старые” (традиционные) режимы химиотерапии. Пока нет рандомизированных исследований по III фазе, в которых бы изучалась последовательность применения современных химиотерапевтических режимов. В рамках I-II фазы определены некоторые комбинации, активные при НМРЛ, которые могут назначаться неоперабельным больным III стадией. Широко изучался режим Таксол + Карбоплатин в сочетании с ЛТ, демонстрируя общий эффект 50-79% и медиану выживаемости 14-26 мес, при хорошей общей переносимости. По мнению некоторых исследователей назначение индукционной химиотерапии перед химио-лучевой терапией может ухудшать переносимость последней, что может привести к ухудшению отдалённых результатов. Целесообразность проведения консолидирующей химиотерапии после химио-лучевого лечения, остаётся в настоящее время предметом изучения.

Таким образом, сочетанная химио-лучевая терапия – стандартный метод лечения больных с неоперабельной III стадией НМРЛ, а также – для больных с любой стадией, которые не могут быть оперированы по медицинским причинам. Лечение может меняться в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Для ослабленных (PS ? 2) и пожилых полные дозы сочетанной химио-лучевой терапии могут оказаться токсичными. Возможно, новые менее токсичные режимы, включая расщеплённый курс лучевой терапии, могут стать приемлемыми для лечения этой категории больных. Химиотерапия НМРЛ при IV стадии (M1). Доказано, что использование системной паллиативной химиотерапии у больных с неоперабельной III B и IV стадиями НМРЛ даёт улучшение выживаемости по сравнению с оптимальной поддерживающей терапией (симптоматическим лечением).

Метаанализ показал, что применение цисплатин-содержащих режимов улучшает 1-летнюю выживаемость на 10%. Кроме того, у 65% больных, отмечено симптоматическое улучшение. Часто пациенты с распространённым опухолевым процессом имеют серьезные сопутствующие заболевания, ухудшающие их состояние, что осложняет проведение агрессивной химиотерапии. Появление в последние годы новых, более эффективных и хорошо переносимых препаратов расширяет контингент больных, подлежащих лекарственному лечению.Выбор метода лечения основывается на анализе прогностических факторов. Наиболее важными являются общее состояние больного (Performance Status – PS), возраст и потеря веса. В многочисленных исследованиях было показано, что больные в хорошем общем состоянии имеют больше шансов достичь объективного ответа на химиотерапию (лучшей выживаемости), а также меньшую вероятность развития серьезных осложнений.

По данным SWOG, 1-летняя выживаемость пациентов с PS = 0-1, составила 20%, по сравнению с 9% для пациентов с PS, соответствующим 2-4. Ретроспективный анализ 5 клинических исследований ECOG (1960 больных), также подтвердил, что PS достоверно влияет на медиану выживаемости. Следует также учитывать пол, локализацию и количество метастатических очагов, уровень гемоглобина и ЛДГ, число лейкоцитов. Что касается выбора препаратов, то в настоящее время предпочтение отдаётся платиносодержащим комбинациям, хотя в некоторых исследованиях показана сопоставимая эффективность неплатиновых и платиносодержащих режимов.

Мультицентровые рандомизированные исследования показали преимущество платиносодержащих режимов с включением новых препаратов, таких как Таксол, Таксотер, Гемзар, Навельбин, Иринотекан, по сравнению со стандартной комбинацией Этопозид + Цисплатин. Сравнение в проспективном рандомизированном исследовании 4-х наиболее часто используемых в настоящее время режимов: Цисплатин + Таксол, Гемзар + Цисплатин, Таксотер + Цисплатин, Карбоплатин + Таксол не выявило достоверных различий в эффективности и выживаемости. В другом мультицентровом рандомизированном исследовании (TAX-326) сравнивались 3 режима: Таксотер + Цисплатин, Таксотер + Карбоплатин и Навельбин + Цисплатин. Выживаемость в группе больных, получавших комбинацию Таксотер + Цисплатин, оказалась достоверно выше чем в группах, леченных Навельбином и Цисплатином. Качество жизни больных, получавших Таксотер-содержащие режимы, также оценено как более высокое.

Химиотерапию больным распространённым НМРЛ следует начинать как можно раньше. Длительность её зависит от результатов лечения и переносимости. Согласно практическим рекомендациям ASCO (1997 г.), для лечения неоперабельных больных НМРЛ не следует проводить более 8 курсов химиотерапии. Больные в хорошем состоянии, обладающие первичной резистентностью к I линии химиотерапии, могут достичь частичной регрессии при проведении II линии. Большие шансы на успешное лечение имеют пациенты, у которых отмечалось объективное улучшение и длительный период до прогрессирования. Перспективным направлением в лечении распространённого НМРЛ является изучение принципиально новых препаратов, воздействующих на молекулярные мишени (ингибиторы эпидермального фактора роста, антисенсы, ингибиторы ангиогенеза и др.).

Новые направления химиотерапии. Таргетные агенты и подходы к противоопухолевой терапии.

Применение “таргетных”, или целевых агентов кардинально меняет не только методику клинического изучения новых лекарств, но и всю стратегию химиотерапии злокачественных опухолей. «Таргетные» препараты действуют на свои собственные мишени, экспрессия которых тем или иным образом влияет на опухолевый рост. Они отличаются от классических цитотоксических препаратов не только по механизму действия, но и по токсичности. Препараты направлены на стабилизацию опухолевого процесса, на перевод его в хроническое состояние. И поэтому многие из них должны быть использованы на более ранних этапах лечения, когда ещё нет повреждения мишеней другими агентами и при более ранних стадиях болезни. Они имеют более выраженное не цитотоксическое, а цитостатическое действие, вызывая остановку опухолевого роста, приводя к стабилизации процесса. К «таргетным» препаратам относятся Антиангиогенные ЛС: ингибиторы эндотелиальной тирозинкиназы и пептидов, блокирующих VEGF - бевацизумаб (авастин), неовастат (AE-941).

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR: ZD-1839 (Иресса) и OSI-774 (Тарцева) Ингибиторы фарнезилтрансферазы (RAS-мутации): SCH 66336 (лонафарниб); R 115777 (зарнестра). Ингибиторы рецепторов Her-2/neu: трастузумаб. Блокаторы или ингибиторы протеинкиназы С, влияющий на апоптоз: SIS 3521; UCN-01 – производное сткуроспорина; бриостатин. Ретиноиды (влияющие на апоптоз): бексаротин (LGD-1069)

В табл. представлены распространенные режимы комбинированной неоадъювантной химиотерапии, опубликованные в материалах ASCO-2002.

Таблица1. Современные режимы неоадъювантной химиотерапии при НМРЛ III стадии

Автор, число больных, режим лечения (дозы препаратов в мг/м2)	Оценка эффективности
Betticher D. et al. (90 б-х ст. IIIA) Таксотер 85 в 1 день Цисплатин 40-50 в 1 и 2 дни, каждые 3 недели, 3 цикла, далее – операция ( + ЛТ в случае нерадикальной операции)	ОЭ=62%, (8% ПЭ) 77 больных оперировано, радикально – 56 Морфологическое подтверждение . ПЭ в16%
Cappuzzo F. et al. (36 б-х ст. III A-B) Гемзар 1000 в 1; 8 дни. Цисплатин 50 в 1;8 дни Таксол 125 в 1;8 дни Курсы каждые 3 недели. Далее – операция.	ОЭ=72%, (2% ПЭ) 21 больной оперирован. Морфологическое подтверждение ПЭ в 8%
Esteban E. et al. (25 б-х) Цисплатин 50 в 1; 8 дни Гемзар 1250 в 1; 8 дни. Курсы каждые 3 недели, далее – операция.	ОЭ=72%. Оперировано 6 больных. Морфологическое подтверждение ПЭ в 16%
Esteban E. et al. (22 б-х) Цисплатин 50 в 1, 8 дни. Гемзар 1250 в 1, 8 дни Навельбин 25 в 1, 8 дни	ОЭ=73%. Оперировано 7 больных. Морфологическое подтверждение ПЭ в 12%
Wu Y. I. et al. (13 б-х ст. III A) Гемзар 1000 в 1; 8 дни. Цисплатин 30 в 8; 9; 10 дни. Курсы – каждые 3 недели. Далее – операция.	ОЭ=69%. Оперировано 9 больных. Морфологическое подтверждние.ПЭ в 8%.
Примечания: Общий эффект (ОЭ) = полный эффект (ПЭ) + частичный эффект

Таким образом, проблема лечения местно-распространённого НМРЛ решается на стыке разных дисциплин и требует участия различных специалистов – торакального хирурга, химиотерапевта, радиолога. Правильность выбора лечебной тактики зависит от объективного стадирования и общего состояния больного. Оптимальным методом лечения неоперабельных больных III стадией НМРЛ является химио-лучевая терапия с использованием различных режимов химиотерапии и методик облучения.

Для больных IV стадией в удовлетворительном состоянии, основным методом лечения является системная, паллиативная химиотерапия. На сегодняшний день не существует единого стандарта среди современных равноэффективных химиотерапевтических режимов. Выбор делается с учётом функциональных резервов больного и токсического профиля препарата. Лучевая терапия играет вспомогательную роль, и используется для купирования тягостных симптомов болезни. Оптимальным для больных местно-распространённым и метастатическим НМРЛ является участие в клинических исследовательских программах, что обеспечивает использование новейших технологий диагностики и лечения. К сожалению, количество больных, включённых в клинические исследования, не превышает 1-2%. В настоящее время, одним из наиболее активно изучаемых направлений лечебной стратегии при НМРЛ является использование “таргетных” препаратов. Другая область исследовательского интереса – это создание функциональных моделей для прогнозирования ответа на лечение и индивидуализацию лечебного плана.

По материалам Вестника Московского Онкологического Общества, №1, январь 2006