Злокачественные лимфомы, и в первую очередь лимфома Ходжкина (ЛХ), относятся к числу немно­гих онкологических заболеваний, при которых изле­чения возможно достигнуть у большинства больных даже с распространенным (III—IV стадия) заболева­нием.

«Болезнь Ходжкина занимает особое место в истории понимания онкологических заболеваний, потому что многие принципы, важные для совре­менной диагностики, стадирования и лечения, были впервые использованы в управлении этой болез­нью». Эти слова принадлежат одному из крупней­ших онкологов мира, директору Национального ин­ститута рака США, одному из создателей радикаль­ной лучевой терапии Генри Каплану. Этот тезис ак­туален и по сей день, потому что и сегодня многие проблемы онкологических больных впервые выяв­ляются и решаются у больных ЛХ.Анализ эффективности лечебных программ по­следнего поколения, использующихся у больных ЛХ, показал, что как частота полных ремиссий, так и 5-летняя общая выживаемость превышают 90% во всех прогностических группах. Современные про­граммы лечения даже первого поколения, введен­ные в онкологическую практику в 1960—70-х гг., по­зволили утвердительно ответить на вопрос о воз­можности излечения большой части этих больных — 30 лет без рецидива прожили 40% из них.

Возможность излечения большей части боль­ных ЛХ предъявила и новые требования к оценке эффективности лечения. Основной целью терапии стало не достижение более или менее длительного противоопухолевого эффекта, а именно излечение, которое невозможно без достижения полной ремис­сии. Поэтому единственным адекватным непосред­ственным результатом проведенной терапии при этом заболевании стала считаться только полная ре­миссия или неуверенная полная ремиссия. Понятие «не подтвержденная/сомнительная (неуверенная) полная ремиссия» было введено для больных с не­большими остаточными узлами в 1989 г. на рабочем совещании в Cotswald. Введение понятия «неуверен­ная полная ремиссия» было обусловлено тем, что у абсолютного большинства больных оставшиеся после лечения лимфатические узлы небольшого раз­мера (менее 1,5 см при условии сокращения от ис­ходных размеров более чем на 75%) не являются ис­точником последующего рецидива.

Достижение частичной ремиссии или стабили­зации по окончании терапевтической программы были признаны такими же неудачами лечения, как отсутствие эффекта и прогрессирование.Каждое новое поколение терапии увеличивает число излечившихся больных, но возможность дли­тельного наблюдения выявила и новые проблемы, в частности, необходимость оценки качества жизни (КЖ) излечившихся пациентов. Выяснилось, что именно поздние осложнения лечения ухудшают КЖ больных ЛХ и на 20% снижают общую выживае­мость по сравнению с выживаемостью, обусловлен­ной самим заболеванием. При длительном наблюде­нии и оценке 20-летних результатов терапии круп­ными исследовательскими центрами было установ­лено, что лишь в течение первых 5—8 лет после окончания лечения больные ЛХ погибают преиму­щественно от прогрессирования заболевания. После 15—20 лет наблюдения основной причиной гибели больных становятся поздние осложнения лечения — вторичные опухоли и лейкозы (10—30% от общего числа умерших), инфаркты миокарда (7—16%), ин­фекции (4—10%) и тяжелые повреждения легочной ткани после облучения средостения, особенно если лучевая терапия на средостение сочеталась с лечени­ем блеомицином или производными нитрозомоче-вины (6—7%). Поэтому наряду с критериями «безре­цидивная выживаемость» и «общая выживаемость» во второй половине 1990-х годов EORTC для оценки эффективности лечения ввела новые критерии: «вы­живаемость, свободная от неудач лечения» и «бессо­бытийная выживаемость».

Все эти критерии давно и прочно вошли в лек­сикон исследователей в большинстве стран мира, од­нако в России до настоящего времени нередко трак­туются произвольно, что не позволяет адекватно со­поставлять результаты терапии в различных клини­ках России и сравнивать данные, полученные в отечественных лечебных учреждениях, с мировыми дан­ными. Цель этой статьи — объяснить значения кри­териев непосредственной и отдаленной эффективно­сти лечения у больных ЛХ на примере лечения боль­ных промежуточной прогностической группы.

Определения критериев

Критерии эффективности лечения подразделя­ются на критерии, определяющие непосредствен­ную эффективность лечения, и критерии, определя­ющие отдаленные результаты лечения. Критерии, определяющие непосредственную эффективность лечения, характеризуют эффект лечения непосред­ственно после окончания лечебной программы. От­даленные результаты характеризуют длительность сохранения противоопухолевого эффекта. При оценке отдаленной эффективности лечения злокачественных лимфом, как правило, оценивают 3-, 5-, 10-летнюю и т.д. выживаемость. Корректной считается оценка выживаемости на срок, макси­мально приближенный к медиане прослеженности, например, 3- и 5-летняя выживаемость оценивают­ся, если медиана выживаемости достигла 3 и 5 лет соответственно. Если в группе больных медиана прослеженности достигает 3 лет, но часть больных (5—10%) прослежена до 10 лет, то оценивая показа­тели 10-летней выживаемости, можно говорить лишь о предполагаемой, расчетной (актуриальной) выживаемости на 10-летний срок наблюдения.

Критерии непосредственной эффективности лечения

Непосредственная эффективность лечения оценивается по динамике размеров и числу опухоле­вых очагов. Для оценки эффекта должны использо­ваться те же диагностические методы, которые ис­пользовались изначально. Для сопоставления исход­ных и окончательных размеров опухоли используют произведение двух наибольших перпендикулярных диаметров опухолевых очагов, измеренных до нача­ла лечения и на момент оценки. Такая оценка может использоваться только для опухолевых очагов с чет­ко очерченными границами (лимфатические узлы, метастазы в легкие, печень и т.д.). Очаги без четких границ оцениваются по наибольшему диаметру. Та­кие опухолевые проявления, как специфический плеврит и поражение костного мозга, оцениваются по факту их наличия (например, до лечения имеется, после лечения не выявляется). Безусловно, при оценке эффекта лечения различных опухолей учитываются и дополнительные критерии, характер­ные для каждой нозологической единицы.Полная ремиссия (CR; complete remission) — полное исчезновение всех опухолевых проявлений заболевания, подтвержденное теми же методами ис­следования, которыми эти изменения выявлялись, и, при необходимости, дополнительными методами исследования. Полная ремиссия констатируется по­сле окончания лечения и только в том случае, если она сохраняется не менее 4 мес после окончания программы.

Неуверенная полная ремиссия, «не подтвержден­ная/сомнительная полная ремиссия» (CR[u]; uncon­firmed/uncertain complete remission) констатируется у больных с остаточными узлами размерами не более 1,5 см, которые невозможно верифицировать гисто­логически. Так же, как и полная ремиссия, неуве­ренная полная ремиссия подтверждается в том слу­чае, если она сохраняется не менее 4 мес после окон­чания лечения.

При возобновлении опухолевого роста ранее 4 мес ремиссия не констатируется, а результат лече­ния оценивается как прогрессирование.

Частичная ремиссия (PR; partial remission) — уменьшение размеров опухолевых проявлений более чем на 50% от исходных размеров.
Стабилизация — уменьшение размеров опухо­левых проявлений более чем на 25 %, но менее чем на 50% от исходных размеров.
Без эффекта — уменьшение или увеличение размеров опухолевых проявлений менее чем на 25% от исходных размеров.
Прогрессирование — увеличение размеров опу­холевых проявлений более чем на 25% от их мини­мальных размеров, достигнутых в процессе лечения, или появление хотя бы одного нового очага пораже­ния, а также возврат болезни после констатации ре­миссии в течение первых 4 мес после окончания программы лечения.

Отдаленная эффективность лечения

В современной практике оценки отдаленных результатов лечения высококурабельных заболева­ний (например, ЛХ, семинома) считается коррект­ным указывать выживаемость больных на медиану прослеженности или на сроки, близкие к медиане прослеженности. Статистическая ошибка в этом случае невелика. В сроки, отстоящие далеко от ме­дианы прослеженности, статистическая ошибка прогрессивно возрастает, и потому возможно гово­рить лишь о предполагаемой (актуриальной) выжи­ваемости.

Безрецидивная выживаемость (DFS; disease free survival) рассчитывается от даты констатации полной ремиссии до даты рецидива или даты последней яв­ки больного, если рецидив не выявляется. Безреци­дивная выживаемость характеризует только боль­ных, достигших полной ремиссии. Безрецидивная выживаемость определяет, какая часть больных, дос­тигших полной ремиссии, имеет возможность про­жить указанный срок без признаков возврата заболе­вания. Безрецидивная выживаемость характеризует только избранную группу больных с наилучшими результатами лечения, но она не может полноценно характеризовать эффективность программы во всей группе больных, начавших лечение.

Эффективность химиолучевой терапии при лечении больных с I и II стадиями ЛХ (10-летняя выживаемость, данные РОНЦ, 98 больных)

Выживаемость, свободная от неудач лечения (FFTF; freedom from treatment failure), рассчиты­вается от начала лечения до лю­бой «неудачи» лечения или до да­ты последней явки больного, если «неудача» не констатирована. Под «неудачей» лечения понима­ются прогрессирование в процес­се лечения, отсутствие полной ре­миссии после окончания про­граммы лечения, рецидив, ослож­нения лечения, вызвавшие его прекращение, смерть от любой причины. Выживаемость, свобод­ная от неудач лечения, характери­зует всю группу больных, начав­ших лечение, и показывает, какая часть из всей группы больных имеет возможность прожить ука­занный срок без признаков заболевания.

Выживаемость, зависящая от заболевания (DSS; disease specific survival), рассчитывается от да­ты начала лечения до даты смерти только от данной болезни или до даты последней явки больного. Смерти от других причин, кроме смерти от самого заболевания, не учитываются, фиксируется лишь последняя явка больного. Выживаемость, зависящая от заболевания, характеризует всю группу больных, начавших лечение, и показывает, какая часть боль­ных могла бы прожить указанный срок, если бы не было смертей от осложнений лечения.

Общая выживаемость (OS; overal survival) рас­считывается от даты начала лечения до смерти от лю­бой причины или до даты последней явки больного. Общая выживаемость характеризует всю группу больных, начавших лечение, и показывает фактиче­скую выживаемость на указанный срок наблюдения.

Бессобытийная выживаемость (EFS; event free survival) рассчитывается от даты начала лечения до любого «отрицательного» события или до даты пос­ледней явки больного, если «отрицательного собы­тия» не произошло. Под «отрицательным» событием понимаются прогрессирование, отсутствие полной ремиссии после окончания программы лечения, ос­ложнения лечения, вызвавшие его прекращение, ре­цидив, смерть от любой причины, а также возникно­вение второй опухоли или любого другого позднего осложнения лечения, угрожающего жизни больного. Бессобытийная выживаемость характеризует всю группу больных, начавших лечение, и отражает дли­тельность и качество жизни всех больных данной группы, которые были достигнуты благодаря изучае­мому методу лечения.

Выживаемость до прогрессирования (PFS; pro­gression free survival) рассчитывается от даты начала до даты констатации рецидива или до даты прогрессирования заболевания. Выживаемость до прогрессирования характеризует течение заболева­ния во всей группе больных, начавших лечение. Этот показатель используется преимущественно при тех заболеваниях, при которых полная ремиссия дости­гается редко. Выживаемость до прогрессирования определяет, какая часть больных, начавших лечение, имеет возможность прожить указанный срок без признаков прогрессирования заболевания или реци­дива, независимо от того, была ли достигнута полная ремиссия.

Различие между данными видами выживаемо­сти представлено в таблице на примере 10-летней выживаемости группы больных с I—II стадиями ЛХ (98 человек), получавших комбинированное химио-лучевое лечение в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.Полная ремиссия была достигнута у 93 (95%) из 98 больных, но у 10 из этих 93 больных были выявле­ны рецидивы, поэтому 10-летняя безрецидивная вы­живаемость в этой группе (93 больных) составила 81%. Или иными словами, в группе больных, достиг­ших полной ремиссии, прожить 10 лет без признаков возврата болезни имеют шанс 81 % больных.

Полная ремиссия не была достигнута у 5 из 98 больных, и еще у 10 больных были констатированы рецидивы, т.е. у 15 больных констатированы «неуда­чи лечения», поэтому выживаемость, свободная от неудач лечения, в группе в целом (98 больных) оказа­лась ниже — 78%. Можно сказать иначе: из всех больных, начавших лечение, прожить 10 лет без при­знаков возврата болезни смогут лишь 78%.

От ЛХ умерли лишь 5 больных, поэтому выжи­ваемость, зависящая от заболевания, в группе в целом (98 больных) достигла 95%.
От ЛХ умерли 5 больных, однако 2 больных умерли от второй опухоли в полной ремиссии ЛХ, поэтому общая выживаемость оказалась ниже — 88%.

Из 98 больных у 19 отмечены «отрицательные события»: у 5 не были достигнуты полные ремиссии, у 10 больных развились рецидивы после достижения полной ремиссии и еще у 4 больных с полной ремис­сией ЛХ впоследствии развились вторые опухоли. Хотя 2 из 4 больных со второй опухолью живы, воз­никновение второй опухоли при расчете бессобы­тийной выживаемости является «отрицательным со­бытием», так как угрожает жизни и снижает ее каче­ство. Поэтому при расчете кривой бессобытийной выживаемости все эти 4 больных учитывались по да­те возникновения второй опухоли, в том числе и двое умерших в полной ремиссии ЛХ. Из 15 боль­ных (5 не достигших полной ремиссии и 10 с реци­дивами) 5 умерли от ЛХ, но при расчете кривой вы­живаемости они включены по дате отсутствия пол­ной ремиссии и дате рецидива, так как эти события случились раньше, чем смерть больных. Поэтому бессобытийная выживаемость, учитывающая все не­благоприятные события, оказалась еще ниже — 68%, т.е. шанс прожить с высоким КЖ в течение 10 лет по­сле окончания лечения имеют лишь 68% больных. Однако именно этот показатель демонстрирует нам, сколько из начавших лечение больных благодаря ему прожили указанный срок без признаков болезни и угрожающих жизни осложнений, т.е. были излече­ны и могут вести нормальный образ жизни.

Заключение. Современные критерии оценки эф­фективности терапии, использующиеся в мировой онкологической практике, учитывают не только не­посредственный эффект лечения, но и частоту воз­никающих осложнений, нередко смертельных, и КЖ больных. Использование стандартизованных крите­риев оценки эффективности лечения позволяет наи­более адекватно сопоставлять результаты различных лечебных программ и выбирать наиболее эффектив­ные, безопасные и воспроизводимые из них.

Автор: Е.А. Демина ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, НИИ клинической онкологии

"Вместе против рака. Врачам всех специальностей" №2, 2006 г.
ЛИТЕРАТУРА
1. Hodgkin's disease. Edс. P.V. Mauch, J.O. Armitage, V. Diehl et al. Philadelphia, 1999.
2. A practical guide to EORTC studies. Brussels; 1996.
3. Horning S.J., Rosenberg S.A., Hoppe R.T. Briet chemotherapy (Stanford V) and adju­vant radiotherapy for bulky or adbanced Hodgkin's disease: an update. Ann Oncol 1996; 7 (Suppl 4):105-8.
4. Macpherson N., O'Reily S.E., Connors J.M. et al. ODBEP chemothera­py for elderly patients with advanced stage Hodgkin's lymphoma. Proc ASCO 1996;15:428 (abstr 1323).