Предлагаем вашему вниманию серию статей, посвященных описанию неврологических нару­шений при метастатических поражениях нервной системы, паранеопластических синдромах и ятрогенных осложнениях. Надеемся, что эти статьи помогут неврологам, онкологам, химиотерапев­там и другим специалистам своевременно диаг­ностировать и правильно лечить неврологиче­ские нарушения у онкологических больных. Для первых двух публикаций мы выбрали невро­логические осложнения злокачественных опухо­лей: метастатические поражения и паранеопластические неврологические синдромы. В третьей публикации представлены неврологические ос­ложнения противоопухолевого лечения — химио-и лучевой терапии.

Неврологические расстройства встречаются у 15—30% больных злокачественными опухоля­ми. В ряде случаев это первые клинические про­явления заболевания. Например, около 10% больных раком легкого впервые обращаются к врачу в связи с неврологическими нарушениями. В последние годы частота встречаемости неврологических расстройств у больных злокаче­ственными опухолями возросла. Это связано с несколькими причинами:

• увеличилась частота выявления метастазов в различные отделы нервной системы, так как улучшилась их диагностика ввиду широкого ис­пользования КТ и МРТ;
• в результате повышения эффективности противоопухолевого лечения и увеличения про­должительности жизни больные стали доживать до развития метастазов в нервную систему;
• участились ятрогенные неврологические на­рушения, связанные с интенсификацией проти­воопухолевого лечения и широким использова­нием новых цитостатиков, обладающих нейрото-ксичностью. Кроме того, с увеличением продол­жительности жизни онкологических больных начали проявляться поздние токсические эффекты противоопухолевой терапии, например, сниже­ние когнитивной функции после облучения всего головного мозга.

Основные причины неврологических нару­шений у больных злокачественными опухолями следующие:

• злокачественные опухоли любой локали­зации (кроме нервной системы) — метастатиче­ские опухоли головного и спинного мозга, карциноматоз мозговых оболочек, компрессия и инва­зия опухолью или ее метастазами различных структур нервной системы, паранеопластические синдромы, метаболические нарушения, обуслов­ленные опухолью (например, гиперкальцемическая энцефалопатия), и др.;
• ятрогенные осложнения — нейротоксичность химиотерапии, неврологические осложне­ния лучевой терапии, иммуно- и гормонотера­пии; осложнения со стороны нервной системы, вызванные приемом наркотических анальгети­ков, гипнотиков, антиэметиков, глюкокортикоидов и др.;
• причины, не связанные с опухолью или ее лечением — сопутствующие опухоли неврологи­ческие заболевания (например, энцефалопатия различного генеза, сосудистые заболевания головного и спинного мозга и др.); инфекции и др.;
• первичные опухоли нервной системы (головного и спинного мозга и периферических нервов).

Метастатические поражения Метастатические опухоли головного мозга Метастазы в головной мозг возникают у 10— 30% больных злокачественными опухолями. Ис­точником метастазов может стать практически любое новообразование, у взрослых это преиму­щественно рак легкого (40—50%), молочной же­лезы (15—20%), меланома (10—11%), опухоли без выявленного первичного очага (5—15%), рак почки (6%), опухоли желудочно-кишечного тракта (5%), матки (5%), яичников (2%). Следует помнить, что метастатическое пора­жение головного мозга встречается в 5 —10 раз ча­ще, чем первичные опухоли ЦНС. Поэтому всем пациентам, у которых впервые выявлено объем­ное образование головного мозга, нужно провес­ти тщательное обследование, включающее рент­генографию или КТ грудной клетки, УЗИ или КТ органов брюшной полости, эндоскопическое ис­следование ЖКТ, так как велика вероятность, что опухоль в головном мозге является метастатиче­ской (вторичной).

Основной путь метастазирования злокачест­венных опухолей в головной мозг гематогенный, кроме того, возможно распространение по лимфа­тическим и ликворным путям. Частота поражения того или иного отдела головного мозга приблизи­тельно соответствует интенсивности его крово­снабжения. Так, 80—85% метастазов выявляются в полушариях головного мозга, 10—15% — в моз­жечке, 3—5% — в стволе. По неясным причинам рак предстательной железы, опухоли матки и ЖКТ чаще метастазируют в заднюю черепную ямку. Примерно в 40—50% случаев обнаруживают одиночные (солитарные) метастазы, в 50—60% — множественные. Солитарные метастазы харак­терны для светлоклеточного рака почки и аденокарциномы ЖКТ, множественные — для меланомы, рака легкого и молочной железы.

Основной метод диагностики метастатиче­ских опухолей головного мозга — МРТ, которая обладает наиболее высокой чувствительностью и позволяет обнаружить множественные метаста­зы даже в тех случаях, когда при КТ виден только один очаг. Дебют неврологических нарушений может быть различным: опухолеподобный вариант, ко­гда общемозговые и очаговые симптомы нараста­ют на протяжении нескольких дней или недель; апоплексический вариант, имитирующий ин­сульт, когда очаговые симптомы (афазия, гемипа-рез, фокальные эпиприпадки и др.) возникают остро и, как правило, обусловлены кровоизлия­нием в метастаз или окклюзией мозгового сосуда метастатическим эмболом (такое течение харак­терно для метастазов хорионкарциномы, мелано-мы, рака легкого); ремиттирующий вариант, ко­гда общемозговые и очаговые симптомы имеют волнообразное течение, напоминающее сосуди­стый или воспалительный процесс.

Клиническая картина чаще обусловлена со­четанием очаговых и общемозговых симптомов и зависит от локализации метастазов в головном мозге, их размеров и степени выраженности пе-рифокального отека. У 40—50% больных возникает головная боль, у 20% — гемипарез, у 14% — нарушения когнитивной функции и поведения, у 12% — фокальные или генерализованные судо­рожные припадки, у 7% — атаксия, у 16% — дру­гие симптомы. У 3—7% пациентов наблюдается бессимптомное течение, особенно характерное для рака легкого, когда метастазы выявляют лишь при выполнении контрольного КТ- или МРТ-исследования.

Перифокальный отек нередко увеличивает объем мозга гораздо сильнее, чем сама метастати­ческая опухоль, и вместе с ней приводит к повы­шению внутричерепного давления, которое про­является следующими общемозговыми симпто­мами: головная боль, нередко диффузная, усили­вающаяся при перемене положения головы и ту­ловища и сочетающаяся с головокружением; тошнота и рвота, которые нередки на высоте го­ловной боли и могут быть ранним признаком ме­тастатического поражения головного мозга; за­стойные диски зрительных нервов при исследо­вании глазного дна (на ранней стадии острой внутричерепной гипертензии этот симптом мо­жет отсутствовать). Наряду с этими тремя основ­ными проявлениями внутричерепной гипертен­зии могут отмечаться сонливость, угнетенное со­знание, двоение в глазах, преходящие эпизоды нарушения зрения, стойкая икота. На критиче­ское повышение внутричерепного давления ука­зывает триада Кушинга: увеличение систоличе­ского АД, брадикардия и урежение дыхания. Вну­тричерепная гипертензия может привести к диф­фузной ишемии мозга и ущемлению или вклине­нию мозговой ткани в вырезку намета мозжечка (транстенториальное вклинение), в большое за­тылочное отверстие или под мозговой серп. Чаще всего это и является непосредственной причиной смерти больных. Лечение больных с метастазами в головной мозг зависит от количества и локализации мета­стазов, характера и распространенности первич­ной опухоли. Проводят поддерживающую тера­пию (кортикостероиды, противосудорожные пре­параты, психотропные средства и др.) и специфи­ческое противоопухолевое лечение — хирургиче­ское, лучевое, химиотерапию.

Кортикостероиды назначают больным с кли­ническими признаками внутричерепной гипер­тензии, а также при обнаружении на КТ или МРТ отека головного мозга или смещения его струк­тур. Стандартные дозы дексаметазона составляют 4—6 мг каждые 6—8 ч. При недостаточной эффе­ктивности доза увеличивается до сверхвысокой, иногда достигающей 25 мг каждые 6 ч. Учитывая высокую частоту побочных эффектов, доза кор-тикостероидов должна быть по возможности минимальной, кроме того, с профилактической це­лью необходимо использовать препараты, защи­щающие слизистую желудка. Кортикостероиды позволяют контролировать неврологические симптомы от нескольких недель до нескольких месяцев, при их назначении медиана выживаемо­сти больных с клиническими проявлениями ме­тастазов в головной мозг, не получающих проти­воопухолевого лечения, увеличивается с 1 до 2 мес. Противосудорожные препараты назначают только при фокальных или генерализованных су­дорожных припадках. Хирургическое лечение проводят преимуще­ственно больным с солитарным метастазом в го­ловной мозг при контролируемом первичном очаге. Чаще оперируют метастазы, расположен­ные в относительно безопасных для нейрохирур­гического вмешательства областях мозга, напри­мер, в лобной доле, мозжечке, височной доле не­доминантного полушария. После операции для подавления микрометастазов проводят облучение всего головного мозга в суммарной дозе порядка 25—40 Гр. Такое комбинированное лечение поз­воляет увеличить медиану выживаемости боль­ных до 10—16 мес, 2-летняя выживаемость паци­ентов, подвергнутых хирургическому лечению, может достигать 15—20%, 5-летняя — 10%, встре­чаются отдельные случаи излечения. При мета­стазах в головной мозг, размеры которых не пре­вышают 3—4 см, иногда используют радиохирур­гический метод (вживление радиоактивных ис­точников в ложе удаленной опухоли).

Лучевая терапия как самостоятельный метод лечения показана при множественных метастазах в головной мозг и солитарных неоперабельных метастазах. Суммарная доза облучения всего го­ловного мозга составляет 25—50 Гр в течение 2—4 нед. Эффективность лечения метастазов во мно­гом зависит от радиочувствительности опухоли (при раке молочной железы и легких обычно вы­ше, чем при меланоме или саркомах). Медиана выживаемости больных колеблется от 3 до 6 мес, как правило, после эффективного лечения при­чиной смерти пациентов является прогрессиро-вание первичной опухоли, а не поражение мозга. Если после стандартного курса лучевой терапии возникает рецидив, то повторное облучение го­ловного мозга малоэффективно.

Химиотерапия метастазов в головной мозг у большинства больных малоэффективна и целе­сообразна только в тех случаях, когда первичная опухоль чувствительна к проводимому лечению, а противоопухолевый препарат способен проник­нуть через гематоэнцефалический барьер (герминогенные опухоли, мелкоклеточный рак легкого, хорионкарцинома, лимфомы).

Метастатические опухоли, поражающие спинной мозг

Метастатические опухоли, вызывающие ком­прессию спинного мозга, наиболее часто (3—7,4%) встречаются у больных раком молочной железы, легких, предстательной железы. Источником мета­стазов также могут стать лимфомы, саркомы, опу­холи яичка, рак почки, желудка, кишки, миелом-ная болезнь. При аутопсии такие метастазы нахо­дят у 5—10% умерших от рака. Пути поражения спинного мозга различны. Прямое гематогенное метастазирование в спин­ной мозг и распространение по ликворным путям встречается редко. Интрамедуллярная компрес­сия возникает лишь в 1—4% случаев, обычно это солитарный метастаз, сочетающийся с метастати­ческим поражением паренхимы головного мозга. Обычно опухоль, сдавливающая спинной мозг, прорастает из позвонков, пораженных метастаза­ми, или через межпозвонковые отверстия и почти всегда располагается в экстрадуральном про­странстве. Компрессия спинного мозга может быть следствием перелома позвонка, пораженно­го метастазом. Опухоли, вызывающие компрессию спинно­го мозга, находят в грудном отделе позвоночника у 59—78% больных, пояснично-крестцовом — у 16—33%, шейном — у 4—15%, примерное соот­ношение отделов составляет 4:2:1. У 25—49% па­циентов встречаются множественные поражения позвонков. В отдельных случаях спинальная симптома­тика может быть обусловлена сосудистыми нару­шениями ишемического типа вследствие сдавления опухолью корешковых и передней спинальной артерий. Первым клиническим проявлением ком­прессии спинного мозга в продромальную фазу у 70—97% пациентов является боль в спине и/или корешковые боли. Локальная боль в спине обычно тупая, ноющая и локализируется в пре­делах 1—2 сегментов. Корешковая боль может быть постоянной или возникать при движении. Болевой синдром часто усиливается при кашле, напряжении, поворотах шеи, в положении на спине, поэтому многие спят полусидя. Дальней­шее непосредственное сдавление спинного мозга обычно проявляется слабостью (74%) преимуще­ственно в проксимальных отделах ног и/или на­рушением чувствительности в виде парестезий (53%) — ненормальных ощущений, испытывае­мых без получения раздражения извне (чувство онемения, ползания мурашек, жара или холода, покалывания, жжения и т.д.), сенситивной атак­сии (4%), которые возникают через недели или месяцы после начала болей. Пациент начинает жаловаться на трудности при вставании с низко­го стула, унитаза или при ходьбе по лестнице. На данном этапе неврологические нарушения, как правило, нарастают быстро: в течение не­скольких суток может развиться параплегия. Та­зовые нарушения (52%) обычно присоединяются позднее, однако при компрессии conus medullaris (метастазы в позвонки ТX—LI) нарушения моче­испускания могут быть первым и единственным симптомом.

При подозрении на компрессию спинного мозга необходимо немедленно выполнить КТ или МРТ позвоночника и спинного мозга, по показа­ниям — миелографию, сканирование скелета, так как ранняя диагностика и эффективное лечение улучшают прогноз. Дифференциальный диагноз метастатиче­ского поражения спинного мозга проводят, в пер­вую очередь, с грыжей межпозвоночного диска, эпидуральной гематомой, абсцессом, нарушени­ем кровообращения, первичной опухолью позво­ночника и спинного мозга.

Компрессия спинного мозга требует неот­ложного вмешательства. Лечение начинают при первых признаках сдавления. Назначают корти-костероиды, проводят лучевое и хирургическое лечение, химио- и гормонотерапию. Кортикостероиды облегчают болевой син­дром у 85% больных, при необходимости исполь­зуют высокие и сверхвысокие дозы, например до­за дексаметазона может достигать 100 мг/сут. Па­циентам, у которых компрессия спинного мозга подтверждена при МРТ или КТ, но нет невроло­гических симптомов, назначают стандартные до­зы дексаметазона (16 мг/сут), корректируя их в зависимости от течения заболевания.

Лучевая терапия показана при опухолях, чувствительных к облучению (например, лимфо-ма), множественном метастатическом поражении позвонков, отсутствии или незначительной выра­женности неврологических нарушений, неконт­ролируемом прогрессировании первичной опухо­ли. После лучевой терапии у 70% пациентов уменьшается болевой синдром, у 45—60% улуч­шается двигательная активность. В зону облуче­ния (суммарная доза порядка 30 Гр) включают ме­сто сдавления спинного мозга и два позвонка вы­ше и ниже этого уровня.

Хирургическое лечение проводят в тех слу­чаях, когда ожидаемая продолжительность жизни пациента превышает 2 мес. Показаниями к опе­рации являются сдавление спинного мозга кост­ным фрагментом, метастазы опухолей, нечувст­вительных к лучевой терапии (например, рак почки), компрессия в области, облученной ранее, прогрессирование неврологических нарушений во время облучения. Выполняют ламинэктомию или переднюю декомпрессию. Последняя имеет явные преимущества и подразумевает резекцию тела позвонка вместе с опухолью и последующую фиксацию позвоночника. После ламинэктомии, как правило, проводится локальное облучение. Комбинированное лечение способствует улучше­нию состояния у 30—50% больных, примерно у 40% неврологические расстройства сохраняют­ся и у 20% продолжают нарастать. Важно раннее начало лечения — в первые 7—14 дней компрес­сии спинного мозга.

Химио- и гормонотерапия показана в слу­чае, когда высок шанс на быстрое развитие их эф­фекта (при лимфомах, герминогенных опухолях, раке предстательной и молочной железы, миеломной болезни).

Несмотря на проведенное лечение, у 7—16% больных возникают повторные эпизоды метаста­тической компрессии спинного мозга.

Карциноматоз мозговых оболочек

Карциноматоз оболочек мозга обнаружива­ют примерно у 5% больных злокачественными опухолями. Причиной могут стать лимфомы, ост­рый лейкоз, мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, желудка, яичников, меланома.

Клинические проявления включают обще­мозговые симптомы в виде диффузной или ло­кальной головной боли (особенно по утрам или в какой-то определенной позе), тошноты, рвоты, нарушений памяти, спутанности сознания, судо­рожных припадков; ригидность и болезненность мышц шеи; поражение черепных нервов, преиму­щественно глазодвигательных; вовлечение спин­номозговых корешков с развитием болевого син­дрома, парестезий, слабости в конечностях; не­обоснованный запор, задержку или недержание мочи (задержка может быть ранним признаком карциноматоза). Примерно у трети больных с ме­тастатическим поражением оболочек мозга име­ются и внутримозговые метастазы. Диагностика карциноматоза оболочек мозга трудна, так как вышеперечисленные симптомы неспецифичны. Диагноз обычно считают дока­занным при обнаружении злокачественных кле­ток в спинномозговой жидкости, однако в ряде случаев их выявляют только при повторных цито­логических исследованиях или аутопсии. До люмбальной пункции необходимо сделать МРТ или КТ головного и спинного мозга с конт­растированием, диагностическое значение имеет накопление контраста в субарахноидальных цис­тернах основания мозга, возможно обнаружение опухолевых узелков на корешках конского хво­ста. В ряде клиник проводят исследование ликво-ра на наличие опухолевых маркеров.

В настоящее время лечение карциноматоза оболочек мозга включает локальное облучение очагов поражения (например, конского хвоста) в сочетании с частыми интратекальными введе­ниями метотрексата, цитарабина и их комбина­ций. Улучшение наблюдается приблизительно у 80% больных лимфомами и лейкозом, 50% — раком молочной железы, 30% — раком легких, 20% — меланомой. Выживаемость таких пациен­тов увеличивается в среднем до 4—6 мес по срав­нению с 1—2 мес у тех, кто не реагирует на прово­димую терапию. Без лечения неизбежны усиле­ние неврологических нарушений и смерть боль­ного в течение нескольких недель.

Метастатические и компрессионные пораже­ния черепных и периферических нервов

Поражение черепных и периферических нервов у больных злокачественными опухолями, как правило, связано с двумя причинами:

• компрессией опухолью или ее метастазами. Основной клинический симптом — локальная (в месте сдавления) или отдаленная (в зоне ин­нервации пораженного нерва) боль, обычно опе­режающая другие неврологические нарушения на недели или месяцы;
• распространением опухолевого процесса по периневральным или эндоневральным простран­ствам. Такая метастатическая или карциноматозная инфильтрация встречается при злокачествен­ных опухолях головы и шеи, раке предстательной и молочной железы, меланоме и характеризуется одновременным развитием боли и неврологиче­скими нарушениями.

Дифференциальный диагноз метастатиче­ских поражений черепных и периферических нервов проводят, в первую очередь, с ятрогенными нейропатиями, обусловленными лучевой или химиотерапией, и паранеопластическими синдромами. Отличительными признаками ме­тастатических поражений являются болевой синдром, асимметричные, чаще односторонние, неврологические расстройства. Не следует забы­вать и о других причинах нейро- и плексопатии: грыже межпозвоночного диска, гематоме, абс­цессе и др. Для купирования болевого синдрома ис­пользуют различные средства, начиная с противосудорожных препаратов (карбамазепин, габапентин) и заканчивая наркотическими анальге­тиками (морфин, фентанил). Основными метода­ми лечения являются лучевая и химиотерапия. Хирургические вмешательства проводят по пока­заниям (например, удаление опухоли верхушки легкого).

Черепные нервы могут быть повреждены в любом месте от уровня ядра до корешка или ствола нерва. Причиной являются преимущест­венно опухоли головы и шеи, лимфома, метаста­зы злокачественной опухоли в головной мозг, его оболочки и кости черепа. Чаще других страдают отводящий и лицевой нервы, а также каудальная группа. Так, парез лицевого нерва возникает у 5—25% больных злокачественными опухолями, расположенными в околоушной области. Плексопатия плечевого сплетения в боль­шинстве случаев имеет компрессионный харак­тер и связана с метастазами опухоли (рак молоч­ной железы, лимфома, саркома, меланома и др.) в регионарные (подмышечные, надключичные, подключичные и шейные) лимфатические узлы, ключицу, I и II ребра, а также с первичной или метастатической опухолью верхушки легкого (синдром Панкоста). Возможна и карциноматоз-ная инфильтрация сплетения. Основное клини­ческое проявление — сильная боль в области плечевого пояса, иррадиирующая в локоть, по внутреннему краю предплечья, в IV—V паль­цы, в последующем возникают объективные чув­ствительные и двигательные нарушения, атро­фия мышц кисти и синдром Горнера (сужение глазной щели, энофтальм, миоз) на стороне по­ражения. Страдает преимущественно нижняя часть сплетения (СVII—CVIII—TI). При диагно­стике плексопатии целесообразно провести рентгенографию или КТ грудной клетки и шей­ного отдела позвоночника, УЗИ регионарных лимфатических узлов.

Пояснично-крестцовое сплетение может быть поражено в любом месте при местном рас­пространении опухоли таза или брюшной полос­ти. Так, бедренный нерв бывает сдавлен в облас­ти бедренного канала метастазом в лимфатиче­ском узле, седалищный нерв поражает опухоль, распространяющаяся в седалищную вырезку, кре­стцовое сплетение страдает при метастазах в кре­стец или при опухоли мягких тканей, располо­женной спереди от крестца. Клинические прояв­ления пояснично-крестцовой плексопатии также различны: слабость мышц тазового пояса и ниж­них конечностей, нарушение чувствительности и выпадение рефлексов с ног, обычно возникаю­щие на фоне боли в пояснице, ягодице, тазобед­ренном суставе, иррадиирующей в ногу. В одних случаях страдает преимущественно функция бед­ренного нерва с развитием слабости в разгибате­лях голени, в других — запирательного нерва со слабостью приводящих мышц или бокового кож­ного нерва бедра с парестезиями в иннервируемой области. При диагностике следует провести КТ, МРТ и УЗИ брюшной полости, таза и регио­нарных лимфатических узлов, при необходимо­сти выполнить биопсию.

Автор: И.Н. Шакирова ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

"Вместе проти рака.Врачам всех специальностей" №2, 2006 г.