Герминогенные опухоли (ГО) — сравнительно редкая патология, составляющая около 1% всех злокачественных новообразований у мужчин, но в возрастной группе от 17 до 35 лет это основной вариант опухолей. Свыше 90% ГО локализуются в яичке, первичные внегонадные опухоли средостения и забрюшинного пространства редки. За последние десятилетия отмечается значительный рост заболеваемости ГО.

Результаты лечения ГО ярко продемонстрировали успехи химиотерапии при диссеминированных солидных опухолях. До появления эффективной химиотерапии ГО с отдаленными метастазами был абсолютно фатальным заболеванием. Выживаемость больных не превышала 1 года. Лишь после создания эффективных схем химиотерапии, базовым препаратом для которых явился цисплатин, пациенты с ГО получили шанс на излечение. В настоящее время более 80% больных с диссеминированным процессом излечиваются и ГО можно назвать одним из наиболее «благоприятных» для лечения вариантов солидных опухолей. При этом необходимо отметить, что такого прогресса удалось добиться благодаря созданию рациональных схем химиотерапии, подбираемых на основании индивидуального прогноза пациента, а также в результате строгого соблюдения алгоритмов лечения, которые будут изложены в данной статье.

Орхофуникулэктомия
Даже если у больного на момент выявления первичной опухоли яичка имеется диссеминированный процесс, то на I этапе с диагностической и лечебной целью выполняется орхофуникулэктомия. При этом следует помнить, что прогноз заболевания в соответствии с международными рекомендациями основывается на определении уровня опухолевых маркеров (см. ниже) до орхофуникулэктомии и результатах соответствующих проб крови, проведенных до операции. Лишь при тяжелом общем состоянии пациента, обусловленном распространенным опухолевым процессом, лечение по жизненным показаниям начинают с химиотерапии, а орхофуникулэктомию выполняют позже.

Обследование перед началом химиотерапии
Рутинное обследование преследует следующие основные цели: стадирование в соответствии с классификацией IGCCCG [1] (табл. 1), уточнение локализации метастазов для планирования постхимиотерапевтических циторедуктивных вмешательств и определение сопутствующей клинически значимой патологии. Обязательно выполняются рентгенография органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза (или КТ указанных областей).

С целью стадирования и последующего мониторинга эффективности терапии обязательно исследуют уровни а-фетопротеина (АФП) и хорионического гонадотропина (ХГ). Желательно определение р-субъединицы ХГ, что значительно повышает специфичность. Также обязательным является определение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

ГО редко метастазируют в кости, поэтому сцинтиграфия костей скелета показана только при соответствующих жалобах пациента или повышенном уровне щелочной фосфатазы. Выполнение МРТ (КТ) головного мозга рекомендуется при высоком уровне ХГ (более 10 000 МЕ/мл) и обширном метастатическом поражении легких либо при наличии неврологической симптоматики.

Выбор режима химиотерапии
Больным с хорошим прогнозом показаны 3 курса химиотерапии по схеме ВЕР (блеомицин, этопозид, цисплатин) или 4 курса по схеме ЕР (этопозид, цисплатин) (табл. 2) [2]. Проведение 4 курсов по схеме ЕР сопряжено с большей частотой острой и главным образом отсроченной токсичности, в связи с чем эта схема назначается в основном с целью избежать легочной токсичности блеомицина у больных с хроническими заболеваниями легких или из-за особенностей профессии (например, спортсмены).

У больных с промежуточным и плохим прогнозами показаны 4 курса по схеме ВЕР. Режим PEI (цисплатин, этопозид, ифосфамид) по эффективности не уступает ВЕР, однако обладает большей гематологической токсичностью [3] (см. табл. 2). Он является альтернативой ВЕР при противопоказаниях к применению блеомицина.

При лечении больных с ГО крайне важны соблюдение режима введения и поддержание запланированной интенсивности лечения. Любые отсрочки в проведении химиотерапии и/или редукция доз цитостатиков приводят к значительному ухудшению выживаемости больных. С другой стороны, поддержание запланированной дозовой интенсивности сопряжено с повышенным риском возникновения тяжелых побочных эффектов (чаще всего обусловленных гемодепрессией), что требует наличия опыта в сопроводительном лечении таких пациентов. Ретроспективный анализ показал, что в центрах, включивших менее 5 пациентов с плохим прогнозом в одно из исследований EORTC, выживаемость больных была достоверно хуже (L. Collette et al., 1999). В связи с этим крайне важно, чтобы терапия больных (особенно с плохим прогнозом) осуществлялась в центрах, имеющих достаточный опыт ее проведения.

Первый курс химиотерапии
Первый курс индукционной химиотерапии является ответственным этапом, особенно у больных с плохим прогнозом и большой массой опухоли. С целью предотвращения синдрома быстрого лизиса опухоли (тумор-лизис синдрома) и связанной с ним мочекислой нефропатии за 12—24 ч до начала химиотерапии необходимо начать прием аллопуринола в дозе 600 мг/сут. Кроме того, у пациентов с большой массой опухоли рекомендовано проведение прегидратации для поддержания диуреза более 100 мл/ч до начала и на фоне химиотерапии.

У пациентов с большой массой опухоли и высоким уровнем ХГ (метастатическая хориокарцинома) проведение первого курса химиотерапии может осложниться развитием кровотечения вследствие распада опухоли. При выраженной дыхательной недостаточности, связанной с множественными метастазами в легкие, их распад может сопровождаться перифокальным отеком с последующим развитием тотальной пневмонии и летальным исходом. Профилактикой этого является проведение пролонгированного курса химиотерапии: например, курс ВЕР вместо положенных 5 дней подряд проводят в течение 7—10 дней (например, цисплатин 20 мг/м2 и этопозид 100 мг/м2 в 1, 3, 5, 7, 8-й дни). Наш опыт показывает, что данный подход позволяет значительно уменьшить частоту развития этих тяжелых осложнений.

Интенсивность терапии и редукция доз
Как было сказано выше, в проведении индукционной химиотерапии ГО краеугольным камнем является дозовая интенсивность, которая складывается из двух составляющих: строгого соблюдения адекватных разовых доз препаратов и адекватных интервалов между циклами (21 день от начала предыдущего курса химиотерапии). В отличие от классических показаний к началу очередного курса терапии при других солидных опухолях (абсолютное количество нейтрофилов более 1500 в 1 мкл и тромбоцитов более 100000 -109/л) лечение ГО начинают практически при любых показателях крови. В нашей клинике мы придерживаемся следующего алгоритма.

Если перед началом очередного курса ВЕР количество нейтрофилов составляет < 0,5 -109/л или количество тромбоцитов составляет < 50 -109/л, то начало курса откладывается на 4 дня. Если количество нейтрофилов варьирует от 0,5 -Ю'/л до 1,0 -109/л, а количество тромбоцитов — от 50,0 -109/л до 100,0 -109/л, то используют схему модификации доз, представленную в табл. 3. При развитии на предыдущем курсе фебрильной нейтропении/инфекции в дальнейшем показано профилактическое применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Все это позволяет проводить адекватную химиотерапию в нужные сроки у подавляющего большинства больных.

Метастатическое поражение головного мозга
Метастазы в головной мозг у ранее не леченных больных — нечастое явление. Этим объясняется то, что не проводились рандомизированные исследования, посвященные терапии этой категории пациентов, и все рекомендации основаны на наблюдениях за небольшими группами больных.

При подозрении на метастатическое поражение головного мозга для решения вопроса о числе и локализации метастазов рекомендуется выполнение МРТ с гадолинием, что позволяет планировать дальнейшее лечение. При выявлении метастазов на I этапе с целью купирования перифокального отека мозга назначается дексаметазон в дозе 12—24 мг/сут. При числе метастатических очагов менее 5, хорошем общем состоянии и потенциальной резектабельности хотя бы наибольших из них на I этапе возможно выполнение нейрохирургического вмешательства. В дальнейшем на оставшиеся метастазы, как и на ложе удаленных очагов, показана лучевая терапия, желательно в радиохирургическом варианте (аппарат гамма-нож, Gamma-Knife). При невозможности выполнения нейрохирургического вмешательства показана лучевая терапия (в радиохирургическом варианте, облучение части или всего головного мозга до суммарной общей дозы 30—50 Гр) на фоне химиотерапии. Нет данных, свидетельствующих о преимуществе какого-либо режима химиотерапии, стандартным являются 4 курса ВЕР. Необходимо подчеркнуть, что при адекватном лечении даже пациенты с метастатическим поражением головного мозга имеют достаточно высокий шанс на излечение.

Мониторинг эффективности лечения в процессе химиотерапии
Перед каждым курсом химиотерапии обязателен контроль уровня опухолевых маркеров. Инструментальная оценка эффективности лечения (УЗИ, рентгенография органов грудной клетки и т.д.) обычно выполняется каждые 2 курса химиотерапии или чаще по клиническим показаниям. Следует помнить, что у больных с большой массой опухоли после 1-го курса химиотерапии нередко имеет место повышение уровня маркеров, связанное с лизисом опухоли. В данной ситуации необходимо провести 2-й аналогичный курс с последующей оценкой эффекта.

Синдром растущей зрелой тератомы
Уникальной особенностью ГО является так называемый синдром растущей зрелой тератомы. Суть его заключается в том, что под действием химиотерапии погибает злокачественный компонент опухоли и остается нечувствительная к терапии зрелая тератома. Также возможно, что химиотерапия способствует дифференцировке (вызреванию) опухоли. Клинически это проявляется увеличением размера или, значительно реже, числа метастатических очагов (нередко с формированием кистозных структур) на фоне снижающегося в процессе химиотерапии уровня опухолевых маркеров. Огромной ошибкой является трактовка данной ситуации как прогрессирование заболевания! Необходимо завершение индукционного этапа химиотерапии с последующим удалением резидуальной опухоли.

Постхимиотерапевтические циторедуктивные вмешательства

Семинома
Резидуальная опухоль у больных семиномой после завершения химиотерапии более чем в 90% представлена некрозом. Кроме того, вследствие инвазивного роста метастазов в забрюшинных лимфатических узлах радикальное вмешательство удается выполнить не более чем у половины пациентов. Профилактическое проведение лучевой терапии не сопровождается улучшением результатов, поэтому стандартной тактикой является динамическое наблюдение за остаточной опухолью [4]. В последние годы появились данные, позволяющие рекомендовать позитронно-эмиссионную томографию. Ее следует проводить не ранее чем через 4 нед после завершения химиотерапии при сохраняющихся очагах диаметром более 3 см. В то же время прогностическая значимость позитивного или негативного результата исследования неясна, и требуется проведение дополнительных исследований [5].

Несеминомные опухоли
После завершения индукционной химиотерапии у многих больных на фоне нормализовавшегося уровня опухолевых маркеров остается резидуальная опухоль. К сожалению, не существует надежных критериев, позволяющих предсказать ее морфологию. Примерно в 35% случаев она представлена некрозом, в 50% — зрелой тератомой и в 15% — жизнеспособной злокачественной опухолью. Послеоперационные циторедуктивные вмешательства показаны при размерах остаточной опухоли свыше 1 см и в сроки 4—6 нед после завершения лекарственной терапии [6]. Чаще всего выполняются забрюшинные лимфаденэктомии, реже — резекции легкого, печени, удаление опухоли средостения. При наличии остаточных опухолевых масс в разных анатомических областях на первом этапе обычно удаляют наибольший массив — как правило, это забрюшинная лимфаденэктомия. При планировании дальнейшего лечения следует помнить, что морфологическое строение забрюшинных лимфатических узлов в 30—50% случаев не соответствует таковому легочных метастазов [7], в связи с чем даже при наличии некроза оправдано выполнение циторедукции в других анатомических областях.

После окончания химиотерапии I линии удаление остаточной опухоли показано также пациентам с сохраняющимся незначительно повышенным уровнем опухолевых маркеров. При повышении уровня маркеров после I линии химиотерапии ситуация расценивается как рецидив заболевания и назначается химиотерапия II линии. До сих пор остается невыясненным вопрос о необходимости проведения послеоперационной химиотерапии после радикального удаления резидуальных очагов, содержащих жизнеспособную опухоль. В одном ретроспективном анализе было показано, что ее проведение улучшает лишь безрецидивную выживаемость [8]. В нашей клинике в данной ситуации мы обычно рекомендуем проведение 2 курсов химиотерапии (ЕР или VAB-6).

Заключение

Благодаря успехам химиотерапии ГО стали ярким примером курабельных диссеминированных солидных опухолей. Эти достижения обусловлены не только развитием химиотерапии, но и более «интенсивной» хирургией, возросшими диагностическими возможностями, рациональной тактикой лечения больных в зависимости от прогностических факторов.

Алгоритм лечения при распространенных герминогенных опухолях

Еще раз хотелось бы напомнить, что максимального шанса на излечение больного удается добиться лишь при строгом соблюдении рекомендаций по лечению таких пациентов и умении справляться с побочными эффектами терапии. В настоящее время у больных с хорошим прогнозом, большинство из которых могут быть излечены при проведении адекватной химиотерапии, перспективной является разработка методов уменьшения токсичности лечения. На этом фоне результаты лечения пациентов с неблагоприятным прогнозом неудовлетворительные, ведется поиск новых подходов к терапии. Ее улучшение видится в появлении новых препаратов, возможно, интенсификации терапии, а также в выявлении современных молекулярно-биологических факторов, позволяющих индивидуализировать лечение больных ГО.

Автор: А.А. Трякин ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

"Вместе против рака. Врачам всех специальностей" №1, 2006 г.

ЛИТЕРАТУРА

1. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. International Germ Cell Consensus Classification: A prognostic Factor-Based Staging System for Metastatic Germ Cell Cancers. J Clin Oncol 1997, 15: 594-603.
2. de Wit R., Roberts J.T., Wilkinson P.M. et al. Equivalence of Three or Four Cycles of Bleomycin, Etoposide, and Cisplatin Chemotherapy and of a 3- or 5-Day Schedule in Good-Prognosis Germ Cell Cancer: A Randomized Study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol 2001:1629-40. Чистый натрий хлорид.
3. Nichols C.R., Loehrer P.J., Einhorn L.H. et al: Phase III study of cisplatin, etoposide and bleomycin or etoposide, ifosfamide and cisplatin in advanced stage germ cell tumors: An intergroup trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14: 239.
4. Albers P., Weinknecht S., Krege S. et al. Prediction of necrosis after chemotherapy of advanced germ cell tumors - results of a prospective multicenter trial of the GTCSG. J Urol 2002;167(Suppl.):172.
5. De Santis M., Bokemeyer C., Becherer A. et al. Predictive impact of 2-18fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography (FDG PET) for residual postchemotherapy masses in patients with bulky seminoma. J Clin Oncol 2001;19:3740-4.
6. Aprikian A.G., Herr H.W., Bajorin D.F. et al. Resection of postchemotherapy residual masses and limited retroperitoneal lymphadenectomy in patients with metastatic testicular nonseminomatous germ cell tumors. Cancer 1994;74:1329—34.
7. Hartmann J.T., Candelaria M., Kuczyk M.A. et al. Comparison of histological results from the resection of residual masses at different sites after chemotherapy for metastatic non-semino-matous germ cell tumours. Eur J Cancer 1997;33:843-7.
8. Fizazi K., Tjulandin S., Salvioni R. et al. Viable malignant cells after primary chemotherapy for disseminated nonsemi-natous germ cell tumors: prognostic factors and role of postsurgery chemotherapy -results from an international study. J Clin Oncol 2001;19:2647-57.