Рак пищевода (РП) представляет собой агрессивную по течению и прогнозу злокачественную эпителиальную опухоль человека. РП занимает 6 место в структуре смертности от злокачественных опухолей в мире. В России РП занимает 14 место в структуре заболеваемости онкологическими заболеваниями, а в структуре смертности от онкологических заболеваний 7-е место среди мужчин и 13-е – среди женщин. Стандартизованный показатель заболеваемости составляет 6,7 на 100 000 населения.
Более чем в 90% случаев, РП представлен плоскоклеточным раком или аденокарциномой. Реже встречаются другие виды карцином, меланомы, лейомиосаркомы, карциноиды и лимфомы. Приблизительно три четверти всех аденокарцином исходят из дистальной трети пищевода, в то время как плоскоклеточный рак равномерно распределен между средней и нижней третью пищевода. В шейном отделе пищевода рак развивается редко.
После возникновения РП, прогрессирование заболевания происходит быстро: так, например, при инвазии слизистого и подслизистого слоя (Т1) частота метастазов в регионарные лимфатические узлы составляет 25%, а при инвазии мышечного слоя стенки пищевода – 38-61%. К моменту выявления заболевания, более чем у 50% больных опухоль является либо нерезектабельной, либо определяются отдаленные метастазы.
К факторам, предрасполагающим к развитию РП, относится курение. Риск возникновения РП прямо пропорционален количеству сигарет, выкуриваемых в день и длительности курения. Любой фактор, приводящий к хроническому раздражению и воспалению слизистой оболочки стенки пищевода, повышает риск развития плоскоклеточного РП. Длительное употребление алкоголя, особенно в комбинации с курением, значительно повышает шансы развития плоскоклеточного рака (но не аденокарциномы) пищевода и объясняет 90% случаев этой гистологической формы опухоли в развитых странах. Другими причинами хронического раздражения слизистой пищевода являются ахалазия и дивертикулы пищевода, когда пища, разлагаясь, приводит к высвобождению химических агентов. В некоторых странах частое использование чрезмерно горячих напитков также приводит к более частому возникновению РП.
Хотя случаи семейного возникновения РП описаны в некоторых странах, неэпидермолитическая ладонно- подошвенная кератодерма (тилоз) – редкое аутосомно доминантное заболевание причиной которого является аномалия хромосомы 17q25, представляет собой единственный синдром, наличие которого предрасполагает к развитию РП. Синдром характеризуется гиперкератозом ладоней и подошв, утолщением слизистой ротовой полости. При наличии этого синдрома у 95% больных к 70 годам развивается РП.
При наличии желудочно-пищеводного рефлюкса риск развития аденокарциномы пищевода увеличивается в 8 раз. Другие состояние сопровождающиеся рефлюксом, такие как диафрагмальная грыжа, язва пищевода, частое использование антацидов и гистаминовых блокаторов также повышает риск развития РП, но не является независимым прогностическим фактором. Препараты, релаксирующие пищеводно-желудочный сфинктер и увеличивающие проявления рефлюкса (антихолинэргические препараты, аминофиллин, бета-блокаторы) объясняют развитие 10% случаев аденокарциномы. Предполагается, что Helicobacter pylori (особенно CagA положительные штаммы) способствуя уменьшению желудочно-пищеводного рефлюкса, снижают риск развития аденокарциномы: однако эта гипотеза остается не доказанной.
Ожирение – еще один фактор риска развития аденокарциномы. Одна из гипотез, объясняющих влияние ожирение на частоту РП – повышение внутрибрюшного давления и желудочно-пищеводный рефлюкс.
Пищевод Барретта (характеризующийся зонами гиперемии или «языков пламени», распространяющимися из желудочно-пищеводного перехода на фоне нормальной бледно-розовой слизистой пищевода) развивается примерно у 5-8% больных с желудочно-пищеводным рефлюксом. Пациенты с пищеводом Барретта составляют группу риска развития аденокарциномы, с ежегодной злокачественной трансформацией около 0,5%.
Прекращение курение и уменьшение употребления алкоголя – важные шаги уменьшения частоты развития РП. Значительное снижение вероятности заболеть плоскоклеточным раком пищевода наблюдается приблизительно через одно десятилетие после прекращения курения. Напротив, риск развития аденокарциномы не уменьшается даже после 30 лет после прекращения курения. Употребление в пищу свежих фруктов и овощей вместо продуктов длительного хранения содержащих соль и нитрозоамины или грибковые и бактериальные токсины, уменьшает риск развития РП вдвое.
Относительно низкая частота распространенности РП, отсутствие ранних проявлений заболевания, редкий характер наследственных форм этого заболевания делают скрининговые программы неэффективными среди популяции населения в целом. Исключением являются регионы с высокой частотой выявления РП, а также контингент людей с высоким риском развития этого заболевания. Например, пациенты с пищеводом Барретта являются кандидатами на проведение регулярных эндоскопических исследований, так как частота выявления дисплазии низкой степени, дисплазии высокой степени и РП составляет 4%, 1% и 0,5% в год, соответственно. Эндоскопическая абляция патологической слизистой пищевода с использованием лазера и других методов в комбинации с препаратами ингибирующими протонную помпу, могут привести к восстановлению нормальной слизистой у больных пищеводом Барретта. Приведет ли такая тактика лечения пищевода Барретта к уменьшению частоты развития РП, остается неизвестным. Выявление дисплазии высокой степени (т.е., карциномы in situ) является показанием к резекции пищевода. При отсутствии лечения у половины больных с дисплазией пищевода высокой степени развивается РП в течении трех лет.
Проявлениями РП у большинства пациентов (74%) является дисфагия, 17% больных отмечают боли при глотании. Снижение массы тела наблюдается у большинства (57%) больных, а снижение её более чем на 10% является независимым неблагоприятным фактором прогноза РП. Диспноэ, кашель, охриплость голоса и загрудинная боль наблюдаются реже, однако их присутствие свидетельствует о распространенности опухолевого процесса.
Рентгеноконтрастное исследование позволяет выявить патологическое сужение или изъявление в пищеводе. При эзофагогастродуоденоскопии можно визуализировать опухолевую массу. Компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости с контрастированием позволяет установить распространенность опухоли. Если РП носит локальный характер, то следующим шагом в диагностике может быть эндосонография пищевода и желудка. Исследование позволяет установить глубину инвазии стенки пищевода у 80-90% больных и состояние регионарных лимфатических узлов. Эндоскопическая ультрасонография (ЭУС) позволяет уточнить стадию заболевания и обладает высокой точностью при выявлении поверхностных форм рака, при лечении которых возможно использование только хирургического метода.
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с использованием 18F-фтордезоксиглюкозы получает все большее распространение как метод позволяющий определить поражение лимфатических узлов или органов, которое лежит за пределами разрешающих способностей КТ и ЭУС. Последние исследования показали, что у 15% пациентов среди больных у которых при рутинном обследовании был установлен местнораспространенный характер опухолевого процесса, при ПЭТ с использованием 18F-фтордезоксиглюкозы были выявлены отдаленные проявления заболевания. В некоторых медицинских центрах используются торакоскопические или лапароскопические методы стадирования РП, однако, учитывая инвазивный характер последних, их все больше вытесняет ПЭТ с использованием 18F-фтордезоксиглюкозы. Стандартные опухолевые маркеры (СА 19-9, СА 125, раково-эмбриональный антиген), обладают низкой специфичностью и чувствительностью при раке пищевода и поэтому не могут использоваться в скрининге, выявлении рецидивов заболевания, или прогнозирования эффективности проводимого лечения и выживаемости. РП стадируется в соответствии с TNM-классификацией, разработанной Американским объединенным противораковым комитетом в 2002 году. Классификация описывает первичную опухоль, метастазы в регионарные лимфатические узлы и отдаленные метастазы. Среди пациентов, получивших хирургическое лечение, I стадия выявляется у 13 – 20%, IIA стадия – у 14 – 27%, IIВ – у 7 – 16%, III – у 40 – 54% больных. Стадия заболевания при первичном обращении больного за медицинской помощью не зависит от гистологического строения опухоли.
Показатели пятилетней выживаемости низкие, однако, отмечается тенденция к улучшению результатов лечения. Так, если в 70-х годах XX века 5-летняя выживаемость составляла 4%, то в настоящее время она достигла 14%. После радикального хирургического лечения, 5-летняя выживаемость при I стадии составляет 50 – 80%, при IIA стадии – 30 – 40%, при IIВ стадии – 10 – 30%, III стадии – 10 – 15%. Медиана выживаемости больных с IV стадией заболевания, получивших паллиативное лечение меньше одного года.
Основным методом лечения местно распространенного РП остается хирургическое лечение. В хирургии РП на сегодняшний день наибольшее распространение получили трансторакальная и трансхиатальная резекция пищевода. Трансторакальный доступ справа включает лапаротомию и торакотомию справа с формированием пищеводно-желудочного анастомоза в куполе плевральной полости или на шее. При трансхиатальной резекции пищевода, выполняется слепое выделение грудного отдела пищевода, а анастомоз формируется на шее.
Наиболее оптимальным и соответствующим требованиям онкологической абластики при раке грудного отдела пищевода следует признать трансторакальную резекцию пищевода (комбинированный лапаротомный и правосторонний торакотомный доступ по Льюису, который при необходимости можно дополнить шейным разрезом). Доступ позволяет осуществить широкий обзор операционного поля, безопасно мобилизовать грудной отдел пищевода на всем протяжении, при этом выполнить лимфодиссекцию в любом объеме и, в случае необходимости, произвести резекцию смежных органов, сохранить легочные ветви блуждающего нерва (крайне важная деталь для профилактики послеоперационных дыхательных нарушений), надежно сформировать пищеводный анастомоз в верхней апертуре грудной клетки, где имеются хорошие условия для нормального функционирования соустья, а также соблюсти при раке средне- и нижнегрудного отдела положенную границу проксимальной резекции – минимум 8см.
Трансхиатальный доступ, лимитируя хирурга в обзоре операционного поля, не позволяет повысить радикализм вмешательства и выполнить целенаправленную адекватную лимфодиссекцию выше уровня бифуркации трахеи. Поэтому, показатель частоты локорегионарных рецидивов, по данным даже ведущих клиник страны, достигает чрезвычайно высокого уровня – более 60%. Кроме того, при местно-распространенном процессе, ограниченность обзора делает мобилизацию самой опухоли чрезвычайно сложной, а комбинированные операции с резекцией смежных структур представляются довольно опасными и порой невозможными.
По данным литературы, при использовании хирургического метода, резектабельность составила 54 – 69%, послеоперационная смертность – 4 – 10%, частота осложнений – 26 – 41%. При хирургическом, в самостоятельном варианте лечении, медиана выживаемости колеблется от 13 до 19 месяцев, 2-летняя выживаемость – от 35 до 42%, 5-летняя выживаемость – от 15 до 24%.
Лучевая терапия в самостоятельном варианте используется у больных плоскоклеточным раком пищевода при наличии сопутствующей соматической патологией, исключающей применение хирургического лечения. Следует отметить, что применение лучевой терапии в паллиативных целях у больных с дисфагией значительно менее эффективно, чем оперативное лечение и с большей вероятностью приводит к возникновению таких фатальных осложнений как пищеводно-трахеальных фистул и кровотечений.
Учитывая малообнадеживающие результаты применения химиотерапии, лучевого лечения и хирургического метода в самостоятельном варианте, были предприняты попытки применения этих методов в комбинации для улучшения выживаемости больных раком пищевода.
Первые выводы об эффективности предоперационной лучевой терапии были сделаны на основании анализа ретроспективного клинического материала. Однако в результаты шести завершенных к настоящему времени проспективных рандомизированных клинических исследований не подтвердили наличие благоприятного влияния такого лечения на его отдаленные результаты.
В рамках комбинированного лечения с применением неоадъювантного лечения и оперативного вмешательства, предоперационная химиотерапия имеет преимущество в силу наличия её системного действия по сравнению с предоперационной лучевой терапией. Использование предоперационной химиотерапии выглядит вполне оправданным при заболевании, где более 50% случаев прогрессирования обусловлено развитием отдаленных метастазов.В значительном числе публикаций по II фазе клинического исследования и нескольких по III фазе цисплатин использовался как основной компонент предоперационной химиотерапии (в комбинации цисплатин + 5-фторурацил, цисплатин + этопозид + другие препараты). В основном лечение проводилось пациентам с клинически резектабельным раком пищевода. После предоперационной химиотерапии эффективность достигла 40-75% для плоскоклеточного рака и 30-40% для аденокарциномы пищевода, полная резорбция опухоли была отмечена в 10% случаев, двухлетняя выживаемость в некоторых исследованиях составила 30-40%.
В последнее время многие исследователи проявляют интерес к противоопухолевым препаратам растительного происхождения, в частности к вепезиду и таксанам. Было показано, что схема PELF весьма активна в лечении РП. При локализованном поражении пищевода частота эффективности схемы составила 45% – 75%. Частота полных гистологических эффектов при применении двух курсов химиотерапии препаратами паклитаксел и карбоплатин составила 25%. Наиболее крупное исследование по испытанию предоперационной химиотерапии проведено в Великобритании. Было достигнуто статистически достоверное улучшение результатов пятилетней выживаемости в группе пациентов с применением предоперационной химиотерапии.
Использование химиолучевого лечения в предоперационном периоде является наиболее частым применяемым видом неоадъювантного лечения. Однако имеется лишь ограниченное число работ в литературе, указывающие на преимущества этого вида лечения над только хирургическим, при необходимости дополненным адъювантным лечением. Хотя однозначные данные об эффективности радиохимиотерапии как первого этапа комбинированного лечения отсутствуют, в некоторых центрах используют химиолучевое лечение резектабельного РП без последующей операции. Эти испытания позволяют выявить побочные токсические эффекты, связанные с использованием комбинации химиотерапии и лучевого лечения.
Послеоперационная лучевая или химиотерапия предлагается больным, у которых хирургическое вмешательство носило нерадикальный характер в силу наличия опухолевых клеток по линиям резекции препарата. На сегодняшний день данные об эффективности такого лечения отсутствуют. Химиолучевое лечение в самостоятельном варианте при наличии противопоказаний к оперативному вмешательству, получило признание, после того как в нескольких нерандомизированных клинических испытаниях были получены лучшие результаты, чем при чисто лучевом лечении. Однако результаты химиолучевого лечения на ранних стадиях РП хуже результатов хирургического лечения, особенно по показателю частоты развития локорегионарных рецидивов. Поэтому на современном этапе развития онкологии, химиорадиотерапия как метод радикального лечения ранних форм РП должна рассматриваться только при наличии противопоказаний к хирургическому вмешательству.
У большинства больных раком пищевода проведение радикального лечения невозможно в силу распространенности опухолевого процесса. У этого контингента больных сокращение длительности жизни обусловлено, прежде всего, развитием алиментарной дистрофии. Исходя из этого, основной задачей любого из методов лечения должно быть восстановление, либо сохранение энтерального питания, нарушенного вследствие обтурации опухолью просвета органа. Неполноценное энтеральное питание затрудняет, а порой делает невозможным проведение специального лечения.
Показания к заведомо паллиативным резекциям пищевода крайне ограничены, в отличие от операций на желудке, где ургентные осложнения первичной опухоли возникают намного чаще (распад и кровотечение из опухоли, перфорация стенки органа, декомпенсированный стеноз выходного отдела). Травматичность хирургического вмешательства на пищеводе обуславливает высокую вероятность послеоперационных осложнений и летального исхода. Именно поэтому, когда паллиативный характер вмешательства прогнозируется на этапе диагностики, предпочтение отдают консервативному лечению, а при выраженной дисфагии формируют гастростому. К симптоматическим хирургическим пособиям следует относить вмешательства, направленные исключительно на разрешение дисфагии, а не на удаление опухоли. При нерезектабельном раке, почти всегда, отмечается выраженная дисфагия. Консервативная противоопухолевая терапия в этой ситуации малоэффективна и больные практически обречены. Основной задачей хирурга является восстановление энтерального питания, что дает шанс некоторым пациентам провести химиолучевое лечение.
Реканализация просвета пищевода посредством электро- или лазерокоагуляции опухоли, транстуморальная эндоскопическая интубация пищевода, установка нитиноловых стентов под контролем рентгентелевидения, гастро- либо еюностомия – перечень наиболее часто применяемых в клинической практике процедур. Ни один из названных методов не может претендовать на универсальность и для каждого есть свои показания. Однако большая часть из них может стать причиной тяжелейших фатальных осложнений, не гарантируя приемлемого качества жизни больному. Гастростомия и еюностомия, в свою очередь, обладают глубокими косметическими дефектами и не дают перспективы социальной адаптации. Рост хирургического мастерства и успехи анестезиологии и реаниматологии позволяют сторонникам активной хирургической тактики, при нерезектабельном раке пищевода, шире использовать различные варианты шунтирующих операций, обеспечивающих максимальную социальную реабилитацию больных и благоприятные условия для проведения дополнительной консервативной терапии. Вместе с тем, на основании сравнительного статистического анализа результатов операций показано, что шунтирующие операции по сравнению с пробными вмешательствами характеризуются увеличением продолжительности жизни больных в 2-2,5 раза.
Авторы: доктор мед.наук, профессор И.С.Стилиди, к.м.н.Э.А.Сулейманов, к.м.н. В.Ю.Бохян
абдоминальное отделение торако-абдоминального отдела РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН