Семейный аденоматоз толстой кишки (САТК) является наследственным заболеванием ЖКТ, передающимся по аутосомно-доминантному типу, и характеризуется поражением толстой киш­ки множеством полипов, нередко с возникновени­ем метаболических нарушений и неизбежным раз­витием рака в 3—4-м десятилетии жизни [1-3]. Заболеваемость семейным аденоматозом, по данным разных авторов, варьирует в пределах 1,3 на 1 млн населения, что соответствует частоте при рождении приблизительно 1 на 10 000 [4, 5].

Для заболевания характерно развитие в пери­од полового созревания во всех отделах толстой кишки сотен и тысяч истинных аденоматозных по­липов. Болезнь начинается, как правило, с так на­зываемого кишечного синдрома — учащения сту­ла, появления примеси крови и слизи в кале, болей в животе. Характерно похудание больных, отстава­ние в физическом развитии от сверстников. Также широко представлен спектр так называемых вне-кишечных проявлений аденоматоза. К ним отно­сят патологическую пигментацию сетчатки глаз, развитие остеом, липом, фибром различной лока­лизации. Индекс малигнизации полипов в случае отсутствия своевременного хирургического лече­ния составляет 100%, и рак развивается, как прави­ло, уже к середине четвертого десятилетия жизни. Несмотря на большое число публикаций, по­священных семейному аденоматозу, многие воп­росы обоснования сроков оперативного вмеша­тельства и связанные с этим проблемы ранней ди­агностики заболевания остаются нерешенными и в настоящее время.

Актуальность проблемы обусловлена частыми неудовлетворительными результатами лечения, связанными с запоздалой диагностикой аденома­тоза и малоутешительными исходами предприня­тых операций в отдаленные сроки наблюдения. По данным многочисленных авторов, до 70% самостоятельно обратившихся в поликлинику по месту жительства больных САТК на момент первич­ного обследования уже имели одну или несколько раковых опухолей толстой кишки. Это обстоятельст­во, в свою очередь, существенно ухудшает как непо­средственные результаты хирургического лечения, так и прогноз для последующей жизни оперирован­ных больных [6-8]. Так, причиной летальных исхо­дов в 60—70% наблюдений в отдаленные сроки пос­ле хирургического вмешательства является генера­лизация злокачественного процесса, несмотря на удаление первичной опухоли толстой кишки [8-10].

Поздняя диагностика САТК сопровождается не только неизбежной злокачественной транс­формацией полипов, но и нередко тотальным по­ражением всех отделов толстой кишки полипами, что приводит к значительному увеличению числа вынужденных операций с формированием посто­янного тонкокишечного свища на передней брюшной стенке — илеостомы у людей молодого трудоспособного возраста. В то же время ранняя диагностика САТК до развития рака толстой кишки позволяет у ряда больных в случае отсутствия показаний к эндоско­пической полипэктомии или полостной операции начать целенаправленное динамическое наблюде­ние, а при наличии показаний — выполнить резек­цию толстой кишки с сохранением ее наименее пораженных полипами сегментов. Такие операции не только позволяют сохранить пассаж кишечного содержимого естественным путем, избежать гибе­ли больных от генерализации злокачественного процесса в отдаленные сроки после операции, но и снижают риск развития рака или интенсивно­го роста полипов в сохраненных сегментах за счет уменьшения площади слизистой оболочки, явля­ющейся субстратом для роста новых полипов.

Поэтому вопросы ранней диагностики САТК, разработка факторов прогноза течения за­болевания для определения сроков хирургическо­го вмешательства, а также вопросы наблюдения за больными и их родственниками не теряют своей актуальности. В связи с относительной редкостью этого за­болевания диагностика его, с одной стороны, представляет определенные трудности, но, с дру­гой стороны, облегчается наследственным харак­тером болезни.

Одним из методов ранней диагностики САТК является создание регистра семей, один из членов которых страдает этим заболеванием. Именно сведения обо всех родственниках больного, имею­щиеся в регистре, позволяют активно привлекать их к обследованию до развития клинических про­явлений аденоматоза. Такой подход, в свою оче­редь, значительно сокращает число пациентов с развившимся на момент установления диагноза раком толстой кишки с 70 до 3—5% [11-14], а также позволяет определить группы риска, что облегчает раннюю диагностику болезни [15-17].

Однако наличие регистра САТК не позволяет исключить из дальнейшего наблюдения родствен­ников, не унаследовавших заболевание, а также выявить больного аденоматозом еще до развития полипов в толстой кишке и включить его в систе­му дальнейшего мониторинга. Кроме того, нали­чие лишь базы данных обо всех родственниках па­циента, страдающего аденоматозом, не позволяет разработать факторы прогноза течения болезни у каждого конкретного больного и определить ин­дивидуальную лечебную тактику [18, 19]. В последние десятилетия было установлено, что ответственными за развитие САТК являются мутации, возникающие в гене, расположенном в длинном плече 5-й хромосомы, получившем на­звание ген АРС [20-22].

Проведение молекулярно-генетических ис­следований, т.е. генетического скрининга, позво­ляет немедленно дифференцировать больных и здоровых людей среди родственников в одной семье. Выявленные на основании результатов ге­нетического скрининга больные должны вклю­чаться в систему мониторинга, а здоровые родст­венники — сниматься с дальнейшего наблюдения. В то же время определенные трудности, не имеющие однозначного решения, существуют в отношении генетического скрининга у родст­венников пробанда, имеющего клиническую кар­тину аденоматоза толстой кишки, но не имеюще­го мутацию в гене АРС [23, 24]. Наличие таких се­мей еще раз подтверждает нерешенность некото­рых вопросов генетического скрининга и монито­ринга среди родственников больных.

Клинические наблюдения за больными САТК показали, что сам по себе аденоматоз не яв­ляется однородным заболеванием и может проте­кать как весьма агрессивно, так и относительно «доброкачественно» [25, 26]. Основными критериями, на основании кото­рых проводится оценка варианта течения адено­матоза у конкретного больного, являются характер поражения толстой кишки полипами, возраст возникновения рака и характерных жалоб.

При агрессивном варианте течения заболева­ние проявляется в первом десятилетии жизни, со­провождается появлением во всех отделах толстой кишки нескольких тысяч аденоматозных полипов на фоне глубоких метаболических нарушений, а злокачественная трансформация их наступает на 2-м — в начале 3-го десятилетия жизни [27, 28]. При так называемом классическом варианте аденоматоза его клинические проявления возни­кают в период полового созревания, т.е. к 14—16 годам, а рак развивается в 3—4-м десятилетии жизни [29, 30]. Кроме того, существовавший ранее однознач­ный подход, предполагающий установление диаг­ноза САТК при наличии более 100 колоректальных полипов, был отвергнут в связи с выделением так называемой ослабленной формы заболевания с на­личием мутации в гене АРС, при которой число по­липов, локализующихся, как правило, в правых от­делах ободочной кишки, может быть менее ста, а развитие рака наступает на 5—6-м десятилетии жизни [31, 32].

Выделение этих форм течения САТК способ­ствует дифференцированному подходу к лечению каждого больного в зависимости от варианта раз­вития болезни. При генетическом обследовании больных САТК было замечено, что каждому клиническому варианту течения заболевания соответствуют му­тации, расположенные в определенных интерва­лах гена АРС [33, 34]. Такая корреляция между ге­нотипом и фенотипом может служить обоснова­нием для разработки факторов прогноза течения болезни у конкретного больного и определять ин­дивидуальную лечебную тактику.

До настоящего времени в отечественной ли­тературе нет специальных работ, посвященных вопросам оценки эффективности создания реги­стра больных САТК для улучшения результатов лечения этого тяжелого заболевания. Отсутствуют сведения о методах проведения, эффективности и прикладном значении для прак­тической медицины генетического скрининга и последующего мониторинга в семьях больных аденоматозом толстой кишки.

Не решены вопросы разработки факторов прогноза течения САТК и определения индивиду­альной лечебной тактики у конкретного больного на основании результатов молекулярно-генетиче­ских исследований. В зарубежной литературе существуют хотя и многочисленные, но порой противоречивые, особенно в отношении генотип-фенотипических корреляций, публикации, посвященные САТК. В связи с вышеперечисленными обстоятель­ствами нами проведено исследование, целью кото­рого явилось улучшение ранней диагностики и ре­зультатов хирургического лечения больных САТК.

Материалы и методы

Для оценки роли генетического тестирования при наследственном аденоматозе нами совместно с Медико-генетическим научным центром РАМН проведено генетическое исследование у 85 человек в возрасте от 12 до 72 лет, включенных в систему нашего регистра этого заболевания, представляю­щего сведения о 117 пробандах и 118 активно вы­званных для обследования их кровных родствен­никах. Мы считаем, что генетическое тестирование должно выполняться всем родственникам пробан-дов при условии их согласия на эту процедуру.

Группа 85 генетически обследованных паци­ентов состояла из 62 пробандов и 23 ранее не об­следованных членов их семей, активно вызванных нами для генетического тестирования. Несмотря на то что у 62 пробандов, ранее об­следованных в ФГУ ГНЦ колопроктологии Росздрава, диагноз САТК был заведомо известен, с це­лью выявления варианта мутации в каждой семье и определения закономерностей наследования за­болевания у каждого из ее членов генетическое тестирование проводилось как у пробандов, так и у их родственников. Из 85 генетически обследованных мутации в гене АРС выявлены у 46 (54%) человек, у 39 (46%) мутация не обнаружена. Среди 62 пробандов было 29 мужчин и 33 женщины. Возраст пациентов соста­влял от 17 до 72 лет. Все больные на момент устано­вления диагноза уже имели выраженную клиниче­скую картину, характерную для САТК.

Запоздалая диагностика в этой группе боль­ных сопровождалась значительной интенсивно­стью поражения различных отделов толстой киш­ки полипами и высокой частотой развития рака уже на момент установления диагноза.

У подавляющего числа пациентов — 39 человек (62,9 %) полипами были поражены все отделы тол­стой кишки, что нередко не позволяет выполнять операции с сохранением естественного пассажа ки­шечного содержимого. Только у 23 (37,1%) пациен­тов различные отделы толстой кишки были свобод­ны от полипов, что является благоприятным услови­ем для операций с сохранением анальной дефека­ции. Из 62 обследованных пробандов солитарная опухоль толстой кишки диагностирована у 15 (24,2%), первично-множественный рак — у 3 (4,8%). Генера­лизация злокачественного процесса с наличием от­даленных метастазов, подтверждающая запозда­лость диагностики в этой группе пациентов, отмече­на у 4 (6,5%) больных. Таким образом, у 29% само­стоятельно обратившихся в клинику пробандов имелась одна или несколько злокачественных опухолей толстой кишки, а у 6,5% наступила генерализация злокачественного процесса. Анализ состояния гомеостаза в группе про­бандов показал, что у 27 (43,5%) из них имелись различного рода метаболические нарушения, по­требовавшие длительной коррекции как в пред-, так и в послеоперационном периоде.

Запоздалая диагностика САТК при самостоя­тельном обращении пациентов к врачам сопровож­далась значительной частотой вынужденных опера­ций с формированием противоестественного задне­го прохода, достигающим 21% (13 больных). Хирур­гические вмешательства с сохранением наименее пораженных полипами отделов толстой кишки вы­полнены у 38 (61,3%) пациентов. Лишь у 11 (17,7%) больных после установления диагноза оказалось возможным ограничить мероприятие эндоскопиче­ской полипэктомией. Больных, которым не потре­бовались лечебные мероприятия, но было необходи­мо лишь динамическое наблюдение, не оказалось. Основная масса вызванных для обследования 23 родственников больных были детьми пробан­дов — молодыми людьми в возрасте от 12 до 29 лет, и лишь 2 женщины в возрасте более 50 лет от­носились к представителям старшего поколения семей пробандов.

Следует подчеркнуть, что из 23 активно при­влеченных к обследованию родственников только 1 пациент предъявлял жалобы на периодические боли в животе и незначительную примесь крови в кале, у 22 человек жалоб не было, и они считали себя здоровыми людьми. После проведения молекулярно-генетическо­го тестирования 5 человек из этой группы, не унас­ледовавших мутацию от имеющих ее пробандов, сочтены нами здоровыми, у 11 диагноз САТК был установлен на основании только данных генетиче­ского исследования, что подтверждено при коло-носкопии. Остальным 7 пациентам, у которых му­тацию выявить не удалось, но имелись пробанды с клинически подтвержденным диагнозом семей­ного аденоматоза без мутации, было выполнено эндоскопическое исследование толстой кишки. По результатам колоноскопии у 3 человек выявле­но различное по интенсивности поражение поли­пами толстой кишки, а у 4 полипы отсутствовали. Несмотря на это, пациенты имеющие больных родственников с невыявленной мутацией и сами не имеющие мутации, должны оставаться под на­блюдением как составляющие группу риска в отно­шении развития аденоматоза в дальнейшем.

Накопление клинических наблюдений осу­ществлялось на базе 1-го хирургического отделе­ния ФГУ ГНЦ колопроктологии Росздрава и дан­ных медицинского архива этого учреждения.

Генетические исследования выполнялись в Медико-генетическом научном центре РАМН. Клинические и анамнестические данные со­бирали методом поодиночной регистрации про-бандов — больных, наблюдавшихся в 1-м хирур­гическом отделении, а также их родственников, составляющих группу риска развития аденомато-за, активно вызванных для обследования в период с 2000 по 2006 г.

Сбор материала осуществляли клинико-гене-алогическим методом, регистрируя паспортные данные, клинические проявления заболевания у пробанда, а также его кровных родственников, результаты инструментальных и лабораторных об­следований, а также родословную пробанда. Для наглядности и возможности оценки родослов­ных строили генеалогическое древо каждой семьи.

С помощью клинико-генеалогического мето­да обследования у пробандов были собраны сведе­ния о наличии заболевания среди их родственни­ков. Особое внимание уделялось клинической кар­тине течения заболевания в конкретной семье: ха­рактеру наследования аденоматоза по материнской или отцовской линии, времени появления первых жалоб, характеру впервые установленного диагноза и анализу причин его расхождения с истинным ди­агнозом, времени развития рака толстой кишки, наличию метаболических нарушений к моменту предпринятого хирургического вмешательства и причин летальных исходов в отдаленные сроки.

Верификация и коррекция генеалогических данных, полученных в результате опроса пробан­дов, осуществлялись путем приглашения родст­венников разных степеней родства на обследова­ние, в том числе и генетическое тестирование, не­зависимо от наличия или отсутствия клинических проявлений заболевания. Обследование родственников проводилось как в поликлинике ГНЦ колопроктологии, так и в условиях стационара 1-го хирургического от­деления сотрудниками этого подразделения. Вы­полняли ректороманоскопию, колоноскопию с осмотром всех отделов толстой кишки с целью выяснения интенсивности их поражения полипа­ми и выявления признаков озлокачествления. Колоноскопия дополнялась ирригоскопией с це­лью визуализации и документации распределе­ния полипов по толстой кишке и установления признаков их малигнизации. Также проводились клинико-биохимические и лабораторные иссле­дования для выяснения степени метаболических нарушений.

Из существующих на сегодняшний день ме­тодов генетического тестирования нами выбраны методики электротрофоретической миграции ма­леньких фрагментов неизмененной и мутантной ДНК — SSCA с последующим автоматическим ДНК-секвенированием. Методика генетических исследований за­ключалась в следующем: на основании данных ре­гистра, который служил базой для рекрутирова­ния больных на генетическое исследование, вы­бирался пробанд — член семьи с достоверно уста­новленным диагнозом САТК. Затем у пробанда брали кровь, являющуюся субстратом для даль­нейшего выделения ДНК, из периферической ве­ны в стандартную лабораторную пробирку в коли­честве 5—10 мл без консерванта.

Мутантные фрагменты ДНК гена АРС опреде­ляли первоначально с помощью электрофоретиче-ского метода с последующим подтверждением на­личия мутации и выявлением ее характеристик пу­тем автоматического ДНК-секвенирования.

Результаты и обсуждение

Как уже говорилось, первоочередной зада­чей генетических исследований является прове­дение скрининга среди кровных родственников больных САТК и осуществление ранней диагно­стики этого заболевания до развития клиниче­ских проявлений.

Из 85 генетически обследованных больных мутация в гене АРС выявлена у 46 (54%), у 39 (46%) мутация не обнаружена. В группе 46 больных с выявленной мутацией 35 человек являлись пробандами, а 11 — их родст­венниками в возрасте от 12 до 27 лет, активно вы­званными нами для генетического скрининга. Из 11 родственников 10 на момент обследо­вания жалоб не предъявляли и лишь 1 больной от­мечал боли в животе на протяжении 6 мес. Эта группа, несмотря на отсутствие клинических про­явлений заболевания у подавляющего числа об­следованных, представляла наибольший интерес, так как именно выявление у них мутации при ге­нетическом скрининге явилось поводом для про­ведения колоноскопии, при которой у 10 пациен­тов выявлены полипы толстой кишки. У одного пациента 14 лет, имеющего больного аденомато-зом отца с мутацией в гене АРС, обнаружена иден­тичная мутация, но при эндоскопическом обсле­довании полипы толстой кишки не обнаружены. Это наблюдение является ярким примером воз­можностей генетического тестирования в выявле­нии САТК на доклинической стадии. Несмотря на отсутствие полипов на момент первичного обсле­дования, этот пациент отнесен нами к категории больных аденоматозом и взят на строгое динами­ческое наблюдение.

Проведя генетические исследования, мы ус­тановили, что характер мутации и ее локализация одинаковы у всех больных — членов одной семьи (рис.1).

Рис. 1. Генетический скрининг среди кровных родстенников в семье больного аденоматозом толстой кишки ( 1 и 2 — пораженные члены семьи). Электрофореграмма: 1 — пациентка (пробанд), 2 — сын пациентки, 3 — мать пациентки, 4 и 5 — родные братья

Эта закономерность, по нашему мнению, об­легчает проведение генетического тестирования у остальных родственников пробанда, исключая необходимость картирования всего гена АРС.

Таким образом, генетический скрининг в группе больных с наличием мутации позволил вы­явить САТК на доклинической стадии у 11 человек.

Группа пациентов с отсутствием мутации в гене АРС состояла из 39 человек, из них 27 — пробанды с заведомо установленным диагнозом САТК, а 12 человек — активно вызванные нами для обследования родственники в возрасте от 16 до 55 лет, не предъявлявшие жалоб. Из 12 генетически обследованных родствен­ников 5 имели пробандов с установленной мута­цией в гене АРС, но сами эту мутацию не унасле­довали. Отсутствие у них мутации, имеющейся у их пробандов, позволяет считать их на основа­нии законов генетики здоровыми и снять с даль­нейшего мониторинга. Наибольшие трудности при генетическом скрининге представляют семьи больных аденома-тозом, в которых не удается выявить мутацию в гене АРС у пораженного болезнью пробанда.

Подобная ситуация отмечена нами у остальных 7 из 12 активно вызванных родственников без мута­ции, являвшихся членами семей, в которых пробанд был болен аденоматозом толстой кишки, но мута­ция у него также отсутствовала. При проведении колоноскопии у 3 из этих 7 родственников выявлены полипы толстой кишки, в связи с чем они были от­несены нами в категорию больных аденоматозом и взяты на динамическое наблюдение. По нашему мнению, наличие фенотипических признаков заболевания при отсутствии мутации в гене АРС являет­ся феноменом, требующим дальнейшего изучения.

У 4 из 7 родственников в возрасте от 17 до 26 лет полипов не было. Однако, принимая во внимание наличие у них пробандов, страдающих САТК и не имеющих мутации в гене АРС, мы не можем однозначно считать этих 4 родственников здоровыми. 8 связи с возможными, но пока еще не изученными мутациями иной локализации, чем ген АРС, эти больные имеют, по нашему мнению, потенциальный риск развития аденоматоза в более старшем возрасте и нуждаются в дальнейшем наблюдении.

Анализируя группу пробан­дов и их родственников с невы-явленной мутацией, мы счита­ем, что отсутствие полипов в толстой кишке на момент об­следования родственника из семьи с невыявленной мутацией не является пово­дом для снятия его с дальнейшего мониторинга. Наличие полипов в толстой кишке, даже при от­сутствии мутации, требует относить таких родст­венников к группе больных аденоматозом и про­водить за ними динамическое наблюдение, по крайней мере до 50 лет, так как после этого воз­раста риск развития аденоматоза крайне мал. Бо­лее того, мы считаем необходимым в таких семьях расширить генетические исследования с целью возможного выявления мутаций, ответственных за возникновение заболевания в других хромосомах.

Немаловажным представляется анализ ре­зультатов лечения 14 больных с установленным нами диагнозом САТК из 23 активно вызванных родственников. Из этого анализа исключены ос­тавшиеся 9 человек, 5 из которых сняты с учета как не унаследовавшие заболевания и, следова­тельно, избежавшие необходимости проведения неприятных диагностических манипуляций и по­жизненного стресса, а 4 взяты под динамическое наблюдение и находятся в группе риска, но не имеют полипов.

Проведенный генетический скрининг в сово­купности с данными Регистра позволил не только избежать развития рака в анализируемой группе, но и значительно уменьшить число пациентов с интенсивным поражением полипами толстой кишки. У 6 (42,9 %) свободными от полипов были один или несколько ее отделов, у такого же числа имелись единичные полипы небольших размеров, у одного пациента с выявленной мутацией полипы отсутствовали. Лишь у одного больного обнаруже­но тотальное поражение толстой кишки полипами диаметром до 0,5 см. Ранняя диагностика адено­матоза с помощью молекулярно-генетического те­стирования, явившаяся императивным поводом для проведения колоноскопии, сыграла значи­тельную роль в улучшении результатов лечения

Таблица 1. Распределение больных (n=46) по формам клинического течения САТК в группе больных с отсутствием и наличием мутации в гене АРС

этой группы больных по сравнению с самостоя­тельно обратившимися к врачам пациентами, яв­ляющимися пробандами. Операции с сохранением естественного пассажа кишечного содержимого выполнены 6 (42,9%) больным, удаление толстой кишки с формированием илеостомы произведено лишь одному пациенту. Полипэктомия выполнена 5 (35,8%) пациентам, а 2 (14,2%) больным до сих пор проводится лишь динамическое наблюдение.

Другая не менее важная задача молекулярно-генетических исследований — выявление клини-ко-генетических взаимосвязей при САТК, позво­ляющих определить факторы прогноза развития болезни и помочь хирургам в разработке индиви­дуальной лечебной тактики и установлении опти­мальных сроков хирургического вмешательства у конкретного пациента. Основой для нашего анализа послужила группа из 46 больных с выявленной мутацией.

Изучая особенности проявлений болезни у конкретного больного с целью выделения той или иной формы проявления САТК, мы использо­вали ранее приведенные клинические критерии, характеризующие каждую из форм аденоматоза — начало появления жалоб, наличие или отсутствие метаболических нарушений, число колоректаль-ных полипов, а также особенности их локализации по толстой кишке, возраст развития рака.

Результаты распределения этих больных по ва­риантам клинического течения САТК на основании вышеизложенных критериев представлены в табл. 1. Из табл. 1 видно, что наиболее частой клиниче­ской формой проявления аденоматоза является классическая, причем у больных с выявленной мута­цией ее доля превышает 70%; второй по частоте яв­ляется тяжелая форма, меньшее число наблюдений приходится на ослабленную форму аденоматоза. Далее, на наш взгляд, наиболее интересным представляется выявление взаимосвязи локализа­ции мутации в гене АРС с клиническим течением САТК. При анализе клинико-генетических зави­симостей в группе больных с выявленной мутаци­ей мы использовали так называемую шкалу гено-тип-фенотипических корреляций, предложенную в 1998 г. G.S. Hernegger и соавт. (рис. 2).

Согласно этой шкале, классической форме САТК соответствуют интервалы между кодонами 437—1249 и 1465—1596, тяжелой — между кодонами 1250—1464, ослабленной — между кодонами 0—436 и 1597—2843, т.е. по обоим концам гена

Рис. 2. Интервалы, характерные для различных форм САТК

Таблица 2. Распределение больных (n=46) с выявленными мутациями по интервалам шкалы генотип -фенотипической корреляции в зависимости от локализации мутации

Первым этапом анализа явилось распределе­ние наших больных в зависимости от локализации выявленных мутаций в гене АРС с использовани­ем шкалы генотип-фенотипических корреляций (табл. 2).

Из табл. 2 видно, что больше половины боль­ных имеют мутации, локализующиеся в интерва­лах, характерных для классической формы тече­ния аденоматоза, почти у четверти пациентов — в интервале тяжелой формы, наименьшая доля приходится на интервалы, соответствующие ос­лабленной форме заболевания.Затем на основании оценки клинического те­чения аденоматоза у 46 больных и данных, полу­ченных при генетическом тестировании, нами проведен собственный анализ соответствия кли­нической формы заболевания с детерминирую­щим ее интервалом кодонов гена АРС. Таким об­разом изучены генотип-фенотипические корреля­ции у конкретного больного (табл. 3).Оказалось, что из 33 пациентов с классиче­ской формой заболевания у 25(75,7%), т.е. у боль­шинства обследованных, локализация мутации совпадала с интервалом, характерным для класси­ческого аденоматоза.У всех 11 больных с тяжелым клиническим течением заболевания локализации мутаций пол­ностью соответствовали интервалу кодонов, хара­ктерному для этой формы полипоза.Из 8 пациентов с мутациями в интервалах, характерных для ослабленной формы семейного аденоматоза толстой кишки, у 7 человек заболе­вание клинически протекало в классической форме. Лишь у одного пациента, имеющего ос­лабленную форму течения заболевания, мутация располагалась в характерном именно для этой формы аденоматоза интервале кодонов. В то же время у одного пациента, отнесенного нами по клинической картине в группу ослабленной фор­мы аденоматоза, мутация располагалась в интер­вале, характерном для классической формы тече­ния заболевания.

Анализируя результаты генотип-фенотипи­ческих коррелляций, мы пришли к заключению, что полное совпадение клини­ческой формы аденоматоза тол­стой кишки с характерными для нее интервалами между ко-донами в гене АРС отмечается в группе больных с тяжелым те­чением аденоматоза (у 11 из 11 пациентов). Следовательно, при выявлении мутации в кодо-нах 1250—1464 еще до проведе­ния клинико-инструменталь-ного обследования мы можем прогнозировать развитие тяжелого течения аде­номатоза.Выявлен высокий процент (75) совпадений между клиническими проявлениями и соответст­вующими интервалами в группе больных с клас­сическим течением заболевания. Поэтому при об­наружении мутации в интервалах, характерных для классической формы заболевания, мы с боль­шой вероятностью можем предположить развитие болезни по классическому сценарию.

В то же время если при классической и тяже­лой формах аденоматоза нам удалось проследить генотип-фенотипические корреляции, то у боль­ных с ослабленной формой аденоматоза такой четкой корреляции не выявлено. Для выяснения генотип-фенотипических корреляций в отноше­нии этой относительно немногочисленной кате­гории больных требуется дальнейшее накопление опыта клинических наблюдений и данных моле-кулярно-генетических исследований.Полученные результаты изучения генотип-фенотипических корреляций, являясь факторами прогноза развития заболевания, в совокупности с данными клинико-инструментального обследо­вания позволяют определить индивидуальную ле­чебную тактику у конкретного больного.

При выявлении мутации в интервалах, харак­терных для тяжелой формы аденоматоза, необхо­димо проводить хирургическое лечение в возрасте до 20—25 лет в связи с высоким риском развития рака толстой кишки к этому возрасту.При наличии мутации в интервале классиче­ской формы аденоматоза следует придерживаться активно-выжидательной тактики с проведением каждые полгода клинического обследования больного и выполнением, по показаниям, эндо­скопической полипэктомии. Вопрос об операции необходимо решать по достижении 30 лет в связи с нарастающим риском развития рака толстой кишки в этом возрасте.

Определение лечебной тактики при ослаб­ленной форме аденоматоза должно быть строго индивидуально в связи с отсутствием четко выра­женных клинико-генетических корреляций.

Таблица 3. Соответствие клинических форм аденоматоза интервалам шкалы генотип-фенотипических корреляций

Выводы

1. Проведение молекулярно-генетических исследований показано всем членам семей боль­ных аденоматозом толстой кишки.
2. Выполнение генетического тестирования способствует ранней диагностике САТК без про­ведения сложных диагностических мероприятий, не всегда приемлемых больными, к которым от­носится колоноскопия.
3. Генетические исследования в совокупно­сти с данными Регистра семей больных аденома­тозом позволяют снизить число больных с развив­шимся раком толстой кишки на момент установления диагноза с 29% в группе пробандов до 0% среди их активно вызванных для генетического обследованния родственников.
4. Генетический скрининг в семьях больных аденоматозом способствует выявлению заболевания на доклинической стадии и позволяет включать либо исключать из дальнейшего наблюдения пациентов, унаследовавших или не унаследовав­ших мутацию в гене АРС, а следовательно, являю­щихся больными или здоровыми членами семей.
5. Индивидуальная лечебная тактика должна базироваться на установленных клинико-генетических корреляциях с учетом разработанных факторов прогноза течения заболевания и выделения различных форм аденоматоза у конкретного боль­ного, что способствует как выбору метода лечения больных, так и определению сроков хирургиче­ ского вмешательства.
6. Современный комплексный подход к об­следованию и лечению больных САТК с учетом его наследственного характера и проведением клинико-генетического тестирования улучшает результаты лечения больных за счет ранней диаг­ностики заболевания, своевременного начала и выбора вида лечебных мероприятий, а также оп­ределения индивидуальных сроков оперативного вмешательства.

Авторы: А.М. Кузьминов, И.Ю. Сачков, Ю.Ю. Чубаров, А.В. Карпухин, Т.А. Музафарова, Н.И. Поспехова, Т.А. Савельева Государственный научный центр колопроктологии Росздрава

"Вместе против рака. Врачам всех специальностей" №2' 2006

Литература

1. 1. Никитин А.М. Хирургическое лечение диффузного полипоза толстой кишки. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 1981.
2. 2. Ривкин В.Л. Диффузный полипов прямой и толстой кишки (иммунологическое исследование, классификация, клиника, хирургическое лечение). Автореф. дис. ... док. мед. наук. М., 1966.
3. 3. Федоров В.Д., Дульцев Ю.В. Проктология. М.: 1984. с. 281—98.
4. 4. Ленюшкин А.И. Детская колопроктология: Руководство для врачей. М., Медицина; 1990. с. 253—63.
5. 5. Михайлянц Г.С. Обоснование необходимости хирургического лечения и выбор способа операции при диффузном полипозе толстой кишки. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1979.
6. 6. Дё С.Е. Хирургическое лечение диффузного полипоза. Здравоохр Киргизии 1986;(6):10-11.
7. 7. Камаева Д.К. Результаты хирургического лечения диффузного полипоза толстой кишки. Афтореф. дис. ...канд. мед. наук. М.; 1980.
8. 8. Ким С.Д. Летальность при хирургическом лечении диффузного полипоза толстой кишки. В кн.: Проблемы проктологии. Вып. 8. М.; 1987. с. 90-3.
9. 9. Никитин А.М., Леонов О.А., Михайлянц Г.С. и др. Осложнения в отдаленные сроки после операции по поводу диффузного полипоза толстой кишки. Хирургия 1979;(10):88-93.
10. 10. Jang Y.S., Steinhagen R.M., Heimann T.M. Colorectal cancer in familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 1997;40(3):312-6.
    
11. 11. Кузьминов А.М., Карпухин А.В., Музафарова Т.А. и др. Современные принципы скрининга семейного аденоматоза толстой кишки. В сб.: Актуальные вопросы колопроктологии. Материалы I съезда колопроктологов России с международным участием. Самара; 2003. с. 86—7.
12. 12. Никитин А.М., Чубаров Ю.Ю., Сачков И.Ю. Клинико-генетические аспекты диффузного полипоза толстой кишки. В сб.: Проблемы колопроктологии. Вып. 15. 1996. с. 211.
13. 13. Никитин А.М., Чубаров Ю.Ю., Сачков И.Ю. Оценка эффективности создания регистра диффузного полипоза толстой кишки. Рос журн Гастроэнтерол 1999.
14. 14. Campbell W.J., Spence R.A., Parks T.G. Screening of familial polyposis coli in Northern Irland. Coloproctology 1995;17(1):6-9.
15. 15. Никитин А.М., Баранов О.Н., Якушин А.В., Богомазов А.М. Результаты лечения больных диффузным полипозом толстой кишки с применением мукозэктомии прямой кишки. В кн.: Проблемы проктологии. Вып. 10. М.; 1989. с. 113—7.
16. 16. Никитин А.М., Михайлянц Г.С., Нычкин С.Г., Богомазов А.М. Хирургическое лечение диффузного полипоза толстой кишки. В кн.: Актуальные вопросы реконструктивной и восстановительной хирургии. Ч. 2. Тезисы итоговых работ. Иркутск; 1989. с. 251.
17. 17. Howe J.R., Guillem J.G. The genetics of colorectal cancer. Surg Clin North Am 1997_;77:175-95.
18. 18. Gebert J.F., Dupon C., Kadmon M. et al. Combined molecular and clinical approaches for the identification of families with familial adenomatous polyposis coli. Ann Surg 1999;229(3):350—61.
19. 19. MacDonald F., Morton D.G., Rindl P.M. et al. Predictive diagnosis of familiar adenomatous polyposis with linked DNA markers: population based study. Br Med J 1992;304(6831):869-72.
20. 20.Behrends J., Jerchow B.A., Wurtele M. et al. Functional interaction of an axon homolog, conductin, with b-catenin, APC, and GSK3b. Science 1998;280:596-9.
21. 21.White R.L. Tumor suppressing pathways.Cell 1998;92:591-2.
22. 22.Scott R.J., Froggatt N.J., Trembath R.C. et al. Familial infiltrative fibromatosis (desmoid tumours) (MIM 135290) caused by a recurrent 3' APC gene mutation. Hum Mol Genet 1996;5:1921-4.
23. 23.Cromwell D.M., Moore R.D., Brensinger J.D. et al. Cost analysis of alternative approaches to colorectal screening in familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 1998;114:893-901.
24. 24.Tops C.M., van der Klift H.M., van der Luijt R.B. Non-allelic heterogeneity of famil­ ial adenomatous polyposis. Am J Med Genet 1993;47:563-7.
25. 25.Brensinger J.D., Laken S.J., Luce M.C. et al. Variable phenotype of familial adenomatous polyposis in pedigrees with 3' mutation in the APC gene. Gut 1998;43:548-52.
26. 26.Friedl W., Meuschel S., Caspari R. et al. Attenuated familial adenomatous polyposis due to a mutation in the 3' part of the APC gene. A clue for understanding the function of the APC protein. Hum Genet 1996;97:579-84.
27. 27.Frayling I.M., Beck N.E., Ilyas M. et al. The APC variants I1307K and E1317Q are associated with colorectal tumors, but not always with a family history. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:10722-7.
28. 28.Wu J.S., Paul P., McGannon E.A., Church J.M. APC genotype, polyp number, and surgical options in familial adenomatous polyposis. Ann Surg 1998; 227:57-62.
29. 29. Lynch H.T., Smyrk T., McGinn T. et al. Attenuated familial adenomatous polyposis coli (AFAP). A phenotypically and genotypically distinctive variant of FAP. Cancer 1995;76(12):2447-33.
30. 30.Petersen G.M., Slack J., Nakamura Y. Screening guidelines and premorbid diagnosis of familial adenomatous polyposis using link­ age. Gastroenterology 1991; 100:1658—64. 31.Lynch H.T., Smyrk T.C. Classification of familial adenomatous polyposis: a diagnostic nightmare editorial. Am J Hum Genet 1998;62:1288-9.
31. 32.Ternent C.A., Lin K.M., Adams D.R. Attenuated familial adenomatous polyposis: characteristics and lifetime risk colorectal and periampullary cancer. Dis Col Rectum (in press).
32. 33.Bunyan D.J., Shea-Simonds J., Reck A.C. et al. Genotype-phenotype correla­tions of new causative APC gene mutations in patients with familial adenomatous polyposis. J Med Genet 1995;32:728—31.
33. 34. Caspari R., Olschwang S., Friedl W. et al. Familial adenomatous polyposis: desmoid tumours and lack of ophthalmic lesions (CHRPE) associated with APC mutations beyond codon 1444. Hum Mol Genet 1995;4:337-340.