профессор, д.м.н.В.П.Летягин, А.А. Волченко

Российский Онкологический Научный Центр им. Н.Н.Блохина

АРИМИДЕКС: результаты исследований по переводу пациентов, уже принимавших в качестве адьювантной терапии тамоксифен на анастразол.

Рак молочной железы на протяжении последних десятилетий занимает лидирующие позиции среди злокачественных новообразований женского населения. Количество заболевших в России составляет 38.2 на 100000 населения. Пик развития рака приходится на возраста от 50 до 60 лет, т.е на женщин находящихся в менопаузе. Значение гормональной терапии в общем комплексе лечебных мероприятий при РМЖ видно на примере применения антиэстрогена тамоксифена. Наиболее убедительным доказательством эффективности этого препарата в адьювантном лечении ранних стадий РМЖ является данные общего обзора Оксфордского университета за 1998г. Мета-анализ 37000 больных из 55 центров показал, что 5-летнее адъювантное лечение тамоксифеном сокращает частоту рецидивирования на 42%, а смертность на 25%(Lancet 1998) ^[1]. Длительно применение тамоксифена может привести к развитию нежелательных побочных эффектов: тромбоз глубоких вен, гиперплазия эндометрия с переходом в рак. В экспериментах с клеточными линиями РМЖ человека выявлены клоны опухолевых клеток, становящиеся зависимыми от тамоксифена, т.е стимулирующиеся к росту этим препаратом. Доказана возможность первичной резистентности к тамоксифену даже при рецептор-положительных формах РМЖ ^[2]. Поэтому, несмотря на несомненно высокую эффективность тамоксифена, возникает необходимость исследовать другие препараты, которые не уступали бы тамоксифену и в то же время позволили бы избежать побочных нежелательных эффектов.

Появление новой генерации ингибиторов ароматазы, направленных на подавление основного пути продукции эстрогенов у женщин в менопаузе при раке молочной железы, предопределило возможное преимущество этого класса соединений над “золотым” стандартом гормонотерапии антиэстрогеном тамоксифеном. После получения положительных результатов терапии распространенных форм заболевания был предпринят ряд работ по изучению эффективности ингибиторов ароматазы в адъювантной терапии. При этом данный класс препаратов использовался в качестве альтернативы тамоксифену, в комбинации с тамоксифеном, а также осуществлялся перевод больных на терапию анастразолом после нескольких лет лечения тамоксифеном в адъювантном режиме.

Исследование АТАС (Аримидекс, Тамоксифен – монотерапия или их комбинация) ^[3] - это сравнительное двойное слепое рандомизированное исследование в которое включено 9 366 женщин в постменопаузе с локальным раком молочной железы В рамках запланированного 5 летнего исследования пациентки были рандомизированы на 3 группы: I - анастрозол 1 мг в день per os + плацебо; II - тамоксифен 20 мг в день per os + плацебо; III - анастрозол 1 мг + тамоксифен 20 мг в день. Главной целью исследования являлась оценка эффективности анастрозола по сравнению с тамоксифеном у женщин в постменопаузе с локальным раком молочной железы, а также оценивалась безопасность и переносимость лечения в группах сравнения при медиане наблюдения 68 месяцев. Анализ исследования АТАС подтвердил преимущества в эффективности и переносимости анастрозола в качестве инициальной адьювантной терапии у женщин в постменопаузе с локальным раком молочной железы.

Результаты исследований, посвященных оценке перехода на анастрозол после 2-3 летнего курса адьювантной терапии тамоксифеном по сравнению с продолжением тамоксифена так же говорят в пользу перехода с тамоксифена на терапию ингибиторами ароматазы ^[4].

Франческо Боккардо(2005) ^[5] с коллегами впервые предложил идею о переводе больных, получавших адъювантную терапию тамоксифеном, на лечение ингибиторами ароматазы. В проведенном рандомизированном исследовании после 2 – 3х летнего лечения тамоксифеном пациенты слепым методом распределялись на 2 группы, на тех кому назначали анастрозол 1 мг в день и тех кому продолжали терапию тамоксифеном 20 мг в сутки. Общая продолжительность лечения составила 5 лет. Показатель безрецидивной выживаемости был основным в анализе эффективности лечения. Также оценивали общую выживаемость и безопасность проводимой терапии.

Все женщины имели эстрогенположительную опухоль. В исследование включено 448 пациенток. Медиана времени наблюдения 52 месяцев. На момент проведения анализа рецидивы заболевания зарегистрированы у 32 больных (14,2%), получавших тамоксифеном и у 12 больных (5,4%) – терапию анастразолом. При использовании тамоксифена по сравнению с анастразолом отмечалось развитие большего числа вторых первичных опухолей (10 и 5 случаев соответственно), включая 5 случаев рака эндометрия, а также смертельных исходов не связанных с рецидивом заболевания. Таким образом, за последующие 36 месяцев, о 45 случаях побочных эффектов сообщили в группе тамоксифена по сравнению с 17 случаями в группе с анастрозолом (P=0.0002). Безрецидивная выживаемость была значительно длиннее в группе анастрозола. Больше случаев, связанных с угрозой жизни или требующих госпитализации отмечено в группе тамоксифена, чем в группе анастрозола (33 из 150 случаев на 28 из 203 случаев, P=0.04)

Из этого следует, что применение анастрозола после терапии тамоксифеном 2 - 3 года в лечении постменопаузальных больных ранним раком молочной железы значительно улучшает безрецидивную выживаемость.

Раймонд Джейкс и Вальтер Джонат с коллегами (объединенные результаты ABCSG-8 и АRNО 95) (2005) ^[6] также изучали такой подход в лечении постменопаузальных женщин с гормонозависимым ранним раком молочной железы. Больные распределялись на следующие группы: те, которые, после 2-х летней адъювантной терапии тамоксифеном (20 или 30 мг ежедневно) переводились на ингибитор ароматазы – анастрозол в дозе 1 мг (n=1618), и те, которые продолжали принимать тамоксифен по 20 или 30 мг (n=1606) в адъювантном режиме. В этом исследовании оценивалась безрецидивная выживаемость и число возникновения контралатерального рака молочной железы в группах сравнения.

В исследование было включено 3224 пациентки. Медиана времени наблюдения 28 месяцев. Было отмечено 40%-ое снижение риска рецидива в группе с анастрозолом по сравнению с группой тамоксифена (67 случаев при применении анастрозола против 110 с использованием тамоксифена p=0.0009). Безрецидивная выживаемость спустя 3 года составила 92.7 % для группы, получавшей тамоксифен и 95.8 % для группы, которая была переведена на анастрозол. Оба варианта лечения хорошо переносились. Среди женщин, у которых отмечено прогрессирование болезни, рецидивы в виде отдаленных метастазов составляли 62 %.(n=110). Контралатеральное и развившееся на стороне поражения рецидивирование составило только 16 % (n=28) для группы с анастразолом и 23 % (n=41) в группе тамоксифена. Больше рецидивов заболевания отмечено при лечении тамоксифеном, чем в группе пациенток, получающих анасторозол. Отмечено, что умерли 59 пациентов в группе тамоксифена и 45 в группе анастрозола.

Спустя 3 года общая выживаемость была немного выше у пациентов, которые были переведены на анастрозол (97 %), чем у продолжавших прием тамоксифена (96 %), хотя это различие не существенно (p=0.16).

Отмечалось значительно меньше тромбозов (p=0.034), эмболий (p=0.064) и случаев развития рака эндометрия(p=0.069) у пациенток, лечившихся анастрозолом по сравнению с тамоксифеном. Эти данные демонстрируют целесообразность перехода на использование анастрозола у пациентов, которые в течение 2-х лет получали адъювантную терапию тамоксифеном.

Полученные результаты указывают, что не следует проводить полный 5-летний курс лечения тамоксифеном перед переходом на ингибиторы ароматазы. Кроме того, более высокий уровень рецидивов (особенно в течение 1-3 года), побочных эффектов в группе тамоксифена, еще раз доказывают, что наиболее эффективный и безопасный метод терапии ингибиторами ароматазы должен назначаться на возможно более ранних этапах терапии.

Литература

1. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overwiew of the randomised trials. Lancet 1998; 351: 1451–1467.
2. Lykkesfeldt A. Mechanisms of tamoxifen resistance in the treatment of advanced breast cancer. Acta Oncol 1996; 35: 9–14.
3. ATAC Trialists’ Group. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen,Alone or in Combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365: 60–62.
4. Boccardo F, Rubagotti A, Puntoni M, et al. Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer: preliminary results of the Italian Tamoxifen Anastrozole trial. J Clin Oncol 2005; 23: 5138–47.
5. Boccardo F, Rubagotti A, Puntoni M, and other ITA trialists. Switching to anastrozole (ANA) vs continued tamoxifen (TAM) treatment of early breast cancer (EBC). Updated results of the Italian tamoxifen anastrozole (ITA) trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2005; 23:10s (abstr).
6. Jakesz R, Jonat W, Gnant M, for the ABCSG and the GABG. Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years’ adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 2005;366: 455–62.