Описанный нами случай хронического эозинофильного лейкоза, ассоциированного с мутацией ETV6-PDGFRB, как нам кажется, представляет особый интерес. Это заболевание само по себе встречается крайне редко, но, более того, мы имеем очень редкое сочетание двух опухолей: меланомы кожи и хронического эозинофильного лейкоза. Проведя анализ доступной литературы (поиск по базам данных MEDLINE) мы нашли только несколько описаний случаев сочетания меланомы кожи с гиперэозинофилией.

В соответствии с имеющимися данными об этиологии и патогенезе гиперэозинофилии Рабочая группа по гиперэозинофильному синдрому разделила все варианты этого состояния на несколько категорий [3]: Реактивная (поликлональная) гиперэозинофилия развивается вследствие выделения активированными лимфоцитами огромного количества ИЛ-5 и не связана с клональными нарушениями в миелоидном ростке. Такой вариант получил название лимфоцитарного гиперэозинофильного синдрома (Л-ГЭС). При обнаружении клональных изменений в эозинофилах или обнаружении бластных клеток можно говорить о хроническом эозинофильном лейкозе (ХЭЛ). Одним из вариантов ХЭЛ может быть ХЭЛ, вызванный мутацией FIP1L1-PDGFRA (F/P) или другими мутациями рецепторов тромбоцитарного фактора роста [1]. Эти клональные гиперэозинофилии нашли свое место в новой классификации гемобластозов ВОЗ 2008 года. Среди всех миелоидных гемобластозов отдельно выделяют группу миелоидных неоплазий, связанных с эозинофилией и мутацией генов рецепторов PDGFRA, PDGFRB или FGFR1 [4]. У некоторых пациентов может наблюдаться ряд симптомов миелопролиферативного заболевания, хотя конкретные генетические перестройки не выявляются. Эти симптомы включают повышение уровня витамина В12, гепато- и/или спленомегалию, анемию и/или тромбоцитопению, циркулирующие миелоидные предшественники, гиперклеточность костного мозга со сдвигом влево, миелофиброз, повышение уровня триптазы в сыворотке крови и ответ на лечение иматинибом. В связи с этим отдельно выделяют ГЭС, связанный с миелопролиферативными заболеваниями. В классификации ВОЗ 2008 года гиперэозинофилия такого типа отнесена к группе миелопролиферативных заболеваний, среди которых выделяют ХЭЛ, не относящийся к другим категориям, и гиперэозинофильный синдром [4]. Вероятнее всего у этой группы пациентов со временем будут обнаружены специфические генетические мутации. Выделяют также эозинофильные болезни, ограниченные отдельными органами, например, эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастроэнтерит, эозинофильный дерматит, эозинофильная пневмония, болезнь Кимуры, эозинофильный фасциит и т.д. Раньше также широко применялись термины диссеминированные эозинофильные коллагенозы и фибропластический эндокардит с эозинофилией (эндокардит Леффлера), которые, по сути, отражали поражение определенного органа циркулирующими в крови эозинофилами у больных с длительной гиперэозинофилией. В настоящее время эти термины устарели [1]. Идиопатический гиперэозинофильный синдром представляет собой диагноз исключения и ставится в том случае, если причину и патогенез ГЭС выяснить невозможно.

Подавляющее большинство случаев гиперэозинофилии, которые описаны при меланоме кожи можно рассматривать как своеобразный вариант лимфоидного ГЭС, поскольку они развиваются на фоне иммунотерапии меланомы. Так, например, при применении ИЛ-2 в низких дозах для лечения диссеминированной меланомы наблюдается эозинофилия, которую авторы связывают с активацией цитокинового каскада и развитием Th2-ответа [5], одним из признаков которого является эозинофилия. Вероятно, именно лечение в таком случае является пусковым механизмом для развития эозинофилии, потому что аналогичные случаи при применении ИЛ-2 были описаны и у больных раком почки и при некоторых других заболеваниях [6, 7].
В литературе мы обнаружили еще только два случая выраженной эозинофилии при меланоме кожи до начала противоопухолевого лечения [8, 9], хотя небольшое увеличение количества эозинофилов может наблюдаться у 10% больных [10].

Особенность нашего случая заключается в том, что нам удалось доказать клональную природу этого выявленного синдрома у больного с уже имеющимся онкологическим заболеванием. В самом деле, эозинофилия нередко наблюдается при различных солидных опухолях, например, при раке легкого или колоректальном раке [11, 12]. Примерно у 15% больных лимфомой Ходжкина можно обнаружить увеличение количества эозинофилов [13]. Выявление клональности, т.е. мутации ETV6-PDGFRB у нашего больного позволило поставить диагноз хронического эозинофильного лейкоза — заболевания, которое требует постоянного самостоятельного лечения. В настоящее время разработаны эффективные методы терапии хронического эозинофильного лейкоза, вызванного мутациями FIP1L1-PDGFRA и ETV6-PDGFRB, которые основаны на применении иматиниба в дозах 100–400 мг/сут. Хороший эффект от лечения наблюдается у большой доли пациентов и развивается достаточно быстро [14-20].

Другой особенностью нашего случая, в отличие от описанных в литературе, является хороший ответ на лечение меланомы кожи. Пациент хорошо переносил проводимую терапию, и нам удалось добиться исчезновения значительного количества метастазов и сокращения размеров сохраняющихся. При этом уровень эозинофилов и общее число лейкоцитов неуклонно снижалось. Между тем, в обоих описанных случаях гиперэозинофилии при меланоме [8, 9], проводимое лечение не оказывало эффекта, и течение болезни было проградиентным. Продолжительность жизни от момента выявления эозинофилии до смерти составила немногим более 4 месяцев [8].

У нашего пациента очаги во внутренних органах, описываемые на КТ и МРТ, не имели морфологического подтверждения; однако с большой уверенностью можно предполагать, что они имеют прямое отношение к диссеминированной меланоме, поскольку при гиперэозинофилии могут отмечаться инфильтраты во внутренних органах, но не характерно очаговое поражение печени, лимфатических узлов, вещества головного мозга.

В настоящее время рано говорить об эффективности применяемой терапии в связи с небольшим сроком наблюдения, однако, получение ответа на лечение у пациента с первично-множественными злокачественными новообразованиями со стороны обеих опухолей вселяет оптимизм.

Положительный эффект, который мы получили на фоне полихимиотерапии двух заболеваний, заставляет более пристально взглянуть на невольно образовавшуюся комбинацию химиопрепаратов. В недавнее время появилась серия экспериментальных работ, которые обосновывают успех лечения иматинибом при меланоме кожи. В общей популяции больных меланомой иматиниб показал свою неэффективность [21, 22]. Однако в ряде работ получены сведения о том, что у больных с высокой экспрессией C-KIT в опухоли можно добиться обнадеживающих результатов [23]. Другие авторы утверждают, что несмотря на высокую экспрессию KIT в опухоли клинического эффекта при применении иматиниба получить не удается [24, 25].

В еще одной экспериментальной работе, выполненной на линиях меланомы кожи человека и на экспериментальных животных, получены сведения о том, что иматиниб может потенцировать действие других химиопрепаратов, в том числе дакарбазина [26]. Авторы связывают это с улучшением захвата химиопрепаратов клетками под действием иматиниба, при этом концентрация обоих веществ в плазме (иматиниба и дакарбазина) не изменяется [26]. Эта гипотеза нуждается в дополнительной проверке, однако данные, полученные нами, не противоречат ей.

В другой экспериментальной работе было показано, что комбинирование темозоломида и иматиниба в терапевтических концентрациях может приводить к антагонистическому эффекту в условиях клеточных линий, однако в эксперименте in vivo предварительное лечение иматинибом (но не одновременное использование препаратов) может улучшать терапевтический эффект темозоломида [27]. В нашей ситуации приходилось отменять иматиниб на некоторое время после проведения курса химиотерапии с применением темозоломида в виду кратковременной гематологической токсичности. Бесспорно, мы допускаем, что наблюдаемый нами эффект лечения возник не вследствие комбинации двух схем лечения, а в результате действия режима на основе темозоломида. В пользу этого можно привести выраженное уменьшение метастатических очагов в ЦНС, куда другие применяемые нами препараты не проникают [28].

Таким образом, мы хотели продемонстрировать возможность возникновения у больного диссеминированной меланомой кожи второй злокачественной опухоли, которая может эффективно поддаваться лечению. Новая комбинация препаратов, которая использована для лечения данного пациента с первично-множественными метахронными опухолями, заслуживает самого пристального внимания ввиду выраженного эффекта в отношении диссеминированной меланомы кожи. Наш коллектив продолжит тщательное наблюдение за данным пациентом. Для получения более полных и содержательных сведений о комбинированной терапии требуются хорошо организованные крупные исследования.

Список литературы:

1. Roufosse F.E, Goldman M, Cogan E. Hypereosinophilic syndromes. Orphanet J Rare Dis. 2007 Sep 11;2:37
2. Liapis H., Ho A.K., Brown D. et al. Thrombotic microangiopathy associated with the hypereosinophilic syndrome. Kidney Int 2005, 67:1806-1811
3. Klion A.D., Bochner B.S., Gleich G.J. et al. The Hypereosinophilic Syndromes Working, G: Approaches to the treatment of hypereosinophilic syndromes: a workshop summary report. J Allergy Clin Immunol 2006, 117:1292-1302.
4. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L., Jaffe E.S., Pileri S.A., Stein H., Thiele J., Vardiman J.W. (Eds.): WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC, Lyon 2008
5. Cragun W.C., Yamshchikov G.V., Bissonette E.A. et al. Low-dose IL-2 induces cytokine cascade, eosinophilia, and a transient Th2 shift in melanoma patients. Cancer Immunol Immunother. 2005 Nov;54(11):1095-105. Epub 2005 May 12.
6. Rodgers S., Rees R.C., Hancock B.W. Changes in the phenotypic characteristics of eosinophils from patients receiving recombinant human interleukin-2 (rhIL-2) therapy. Br J Haematol. 1994 Apr;86(4):746-53
7. Clark J.I., Gaynor E.R., Martone B., et al. Daily subcutaneous ultra-low-dose interleukin 2 with daily low-dose interferon-alpha in patients with advanced renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 1999 Sep;5(9):2374-80.
8. Rule S.A.J., Waterhouse P., Costello C., Retsas S. Paraneoplastic eosinophilia in malignant melanoma. Journal of the Royal Society of Medicine Volume 86 May 1993 p.295
9. Siebenschein R., Siebenmann R.E. Paraneoplastic eosinophilic leukemoid with eosinophilic parietal thromboendocarditis in malignant melanoma. Schweiz Med Wochenschr. 1977 Sep 10;107(36):1257-65.
10. McKelvey E.M., Luce J.K., Vaitkevicius V.K. et al. Combination chemotherapy with bischloroethyl nitrosurea, vincristine, dimethyltriazeno imidazole carboxamide and chlorpromazine combination chemotherapy in disseminated malignant melanoma. Cancer 1977;39:5-10
11. El-Osta H., El-Haddad P., Nabbout N. Lung carcinoma associated with excessive eosinophilia. J Clin Oncol. 2008 Jul 10;26(20):3456-7.
12. Gupta R., Arora R., Das P., Singh M.K. Deeply eosinophilic cell variant of signet-ring type of gastric carcinoma: a diagnostic dilemma. Int J Clin Oncol. 2008 Apr;13(2):181-4. Epub 2008 May 8.
13. Campos F.J., Rodr?guez F.M, L?pez R.R. et al. Eosinophilia and Hodgkins disease. Rev Clin Esp. 2005 Aug;205(8):408-9
14. Ault P., Cortes J., Koller C. et al. Response of idiopathic hypereosinophilic syndrome to treatment with imatinib mesylate. Leuk Res 2002; 26: 881–884.
15. Gotlib J., Malone J.M., DeAngelo D.J. et al. Imatinib mesylate (GLEEVEC) induced rapid and complete hematologic remissions in patients with idiopathic hypereosinophilic syndrome (HES) without evidence of BCR-ABL or activating mutations in c-KIT and platelet derived growth factor receptorbeta. Blood 2002; 100: 798a [Abstract 3152].
16. Salem Z., Zalloua P.A., Chehal A. et al. Effective treatment of hypereosinophilic syndrome with imatinib mesylate. Hematol J. 2003;4(6):410-2.
17. Schaller J.L., Burkland G.A. Case report: rapid and complete control of idiopathic hypereosinophilia with imatinib mesylate. MedGenMed 2001; 3:9
18. Jovanovic J.V., Score J., Waghorn K. et al. Low-dose imatinib mesylate leads to rapid induction of major molecular responses and achievement of complete molecular remission in FIP1L1-PDGFRA-positive chronic eosinophilic leukemia. Blood 2007; 109: 4635–4640.
19. Baccarani M., Cilloni D., Rondoni M. et al. The efficacy of imatinib mesylate in patients with FIP1L1-PDGFRalpha-positive hypereosinophilic syndrome. Results of a multicenter prospective study. Haematologica 2007; 92:1173–1179.
20. David M., Cross N.C., Burgstaller S. et al. Durable responses to imatinib in patients with PDGFRB fusion gene-positive and BCR-ABL-negative chronic myeloproliferative disorders. Blood. 2007 Jan 1;109(1):61-4. Epub 2006 Sep 7
21. Wyman K., Atkins M.B., Prieto V. et al. Multicenter Phase II trial of high-dose imatinib mesylate in metastatic melanoma: significant toxicity with no clinical efficacy. Cancer. 2006 May 1;106(9):2005-11.
22. Ugurel S., Hildenbrand R., Zimpfer A. et al. Lack of clinical efficacy of imatinib in metastatic melanoma. Br J Cancer. 2005 Apr 25;92(8):1398-405
23. Kim K.B., Eton O., Davis D.W. et al. Phase II trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma. Br J Cancer. 2008 Sep 2;99(5):734-40. Epub 2008 Aug 19.
24. Alexis J.B., Martinez A.E., Lutzky J. An immunohistochemical evaluation of c-kit (CD-117) expression in malignant melanoma, and results of imatinib mesylate (Gleevec) therapy in three patients. Melanoma Res. 2005 Aug;15(4):283-5.
25. Hofmann U.B, Kauczok-Vetter C.S., Houben R., Becker JC. Overexpression of the KIT/SCF in uveal melanoma does not translate into clinical efficacy of imatinib mesylate. Clin Cancer Res. 2009 Jan 1;15(1):324-9
26. Ogawa Y., Kawamura T., Furuhashi M. et al. Improving chemotherapeutic drug penetration in melanoma by imatinib mesylate. J Dermatol Sci. 2008 Sep;51(3):190-9. Epub 2008 May 15.
27. Triozzi P.L., Aldrich W., Dombos C. Differential effects of imatinib mesylate against uveal melanoma in vitro and in vivo. Melanoma Res. 2008 Dec;18(6):420-30
28. Motl S., Zhuang Y., Waters C.M., Stewart C.F. Pharmacokinetic considerations in the treatment of CNS tumours. Clin Pharmacokinet. 2006;45(9):871-903. Review


Авторы: И.В. Самойленко, И.Н. Михайлова, Л.В. Демидов, М.А. Волкова