Авторы: А.В. Попа, С.А. Маякова Институт детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
За последние 15 лет результаты лечения детей с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) существенно улучшились. Остается нерешенным вопрос о необходимости краниального облучения, поддерживающей терапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток во время первой ремиссии. В данной статье мы представляем историю развития лечения ОМЛ у детей, возможности современной химиотерапии, показания к аллогенной и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток по данным различных групп исследователей, в том числе и из России. В НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ РАМН разработан и внедрен в практику протокол НИИ ДОГ ОМЛ 2002. С июля 2002 г. по январь 2006 г. в исследование включено 40 больных, стратифицированных на 3 группы риска: группа стандартного риска – 10 (28,6%) больных, среднего риска – 17 (48,6%) и высокого – 8 (22,9%). Трехлетняя бессобытийная выживаемость составила 40±12%.
Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз у детей, лечение
Результаты лечения детей, больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), за последние 15 лет существенно улучшились благодаря, в первую очередь, применению системной терапии.
Первые попытки создания рандомизированного протокола для лечения детей с ОМЛ были предприняты в США Научно-исследовательским детским госпиталем им. Св. Иуды в 1968 г. В исследование были включены 58 детей, и только один больной прожил 5 лет [1]. По данным голландских исследователей, из 57 детей, больных ОМЛ, лечившихся по протоколам, предназначенным для детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), ни один больной не выжил [2]. Во Франции и Великобритании дети с ОМЛ получали лечение согласно протоколам, предназначенным для взрослых больных, и также с плачевными результатами. В начале 1970-х годов был создан первый протокол группы CCG-102, состоявший из 4–7 курсов химиотерапии с интервалами между курсами 14 дней и поддерживающей терапии. Каждый курс химиотерапии состоял из винкристина, преднизолона, цитозинарабинозида (Ara-C), 6-тиогуанина (6-ТГ) и циклофосфамида. Поддерживающая терапия длилась от 3 до 5 лет и заключалась в ежедневном приеме 6-ТГ и четырехдневном назначении Ara-C в сочетании с циклофосфаном каждые 28 дней. Шестилетняя безрецидивная выживаемость (БРВ) составила всего 14% [3], несмотря на это протокол CCG-102 решил одну из главных задач – был разработан режим химиотерапии. С этого времени интервал от 14 до 21 дня между курсами химиотерапии при лечении детей с ОМЛ стал стандартным. Ни профилактика лейкозного поражения ЦНС, ни различные виды трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) не были включены в это исследование. Более успешные результаты (6-летняя бессобытийная выживаемость – БСВ – 38%) были получены в Европе и США в середине 1970-х годов после применения протоколов терапии, основанных на применении антиметаболитов и антрациклиновых антибиотиков: 7+3 (Ara-C и даунорубомицин) или DAT (даунорубомицин, Ara-C, 6-ТГ) [4–6]. Следовательно, в 1970-х годах было показано, что основными препаратами для лечения детей с ОМЛ являются Ara-C (200 мг/м2/сут), даунорубомицин (60 мг/м2/сут) и 6-ТГ (50мг/м2/сут), а интервалы между курсами химиотерапии должны быть не более 21 дня.
Группа исследователей BFM из Германии (Берлин – Франкфурт – Мюнстер) в протоколах AML-BFM 83 и AML-BFM 87 индукции ремиссии предложила увеличить суммарную дозу даунорубицина до 180 мг/м2, сохраняя невысокие дозы Ara-C 100 – 200 мг/м2/сут в 1–8-й дни, и добавить этопозид в суммарной дозе 500 мг/м2. Полная ремиссия была достигнута в 76,4% случаев в протоколе AML-BFM 83 и 74,9% в протоколе AML-BFM 87. Терапия консолидации ремиссии состояла из 8-недельного (AML-BFM 83) и 6-недельного (AML-BFM 87) курсов химиотерапии (Ara-C 75 мг/м2/сут №32 и 24 соответственно, даунорубомицин 30мг/м2 №4 в суммарной дозе 120 мг/м2, 6-ТГ 60 мг/м2 ежедневно, циклофосфан 500 мг/м2 №2, винкристин 1,5 мг/м2/сут №4). После консолидации ремиссии проводилась поддерживающая терапия до 24 мес от начала лечения, состоявшая из 4-дневных курсов Ara-C (40 мг/м2/сут) каждые 28 дней, ежедневного приема 6-ТГ (40 мг/м2/сут.) и доксорубицина (25мг/м2/сут) 1 раз в 56 дней. Даунорубомицин назначался до достижения суммарной дозы антрациклинов 400 мг/м2. Пятилетняя БСВ детей с ОМЛ, получивших лечение по протоколу AML-BFM 83, составила 47±4% [7].
Следует отметить, что основным в исследовании AML-BFM 87 был вопрос о необходимости краниального облучения и возможности замены его на 2 курса химиотерапии, содержащие высокие дозы Ara-C. Поэтому в протоколе AML-BFM 87 после консолидации в терапию были добавлены 2 курса ранней интенсификации, состоявшие из высоких доз Ara-C (3000 мг/м2) и этопозида (суммарная доза 500 мг/м2) – HAE. Профилактическое краниальное облучение в дозе 18 Гр проводилось в начале поддерживающей терапии. Больные без инициального поражения ЦНС делились на 2 группы: получивших краниальное облучение и без облучения ЦНС. Поддерживающая терапия была такой же, как и в протоколе AML-BFM 83, за исключением доксорубицина, и была короче – до 18 мес от начала лечения. Первые результаты показали, что отказ от облучения ЦНС привел к существенному увеличению рецидивов с лейкозным поражением ЦНС и костного мозга. Детальный анализ вероятности развития рецидивов в рандомизированных и нерандомизированных группах пациентов продемонстрировал необходимость проведения краниального облучения с целью профилактики лейкозного поражения ЦНС. Для пациентов, не подвергшихся рандомизации, вероятность развития рецидивов в группе, которой было проведено облучение ЦНС, была значительно меньше, чем в группе больных, которым краниальное облучение не проводилось: 29±5 и 50±6% соответственно (р=0,001) и в рандомизированных группах – 33±14 и 56±12% соответственно (р=0,12). Полная ремиссия была достигнута у 75% детей, 5-летняя БСВ, БРВ и общая выживаемость (ОВ) составили 41±3, 49±3 и 55±3 соответственно [8].
Результаты доклинических исследований идарубицина in vitro, показавшие его большую эффективность, а также сокращение выраженности множественной лекарственной резистентности по сравнению с даунорубицином [9, 10], позволили в протоколе AML-BFM 93 провести рандомизированное исследование между курсами индукции ремиссии ADE и AIE (Ara-C, идарубицин, этопозид). Кроме того, больным, относившимся к группе высокого риска, проводилась вторая рандомизация: после окончания ADE на 21-й день начиналась терапия HAM (высокие дозы Ara-C и митоксантрон) с последующим 6-недельным курсом консолидации, в другой группе – 6-недельный курс консолидации с последующим курсом НАМ. В дальнейшем всем больным осуществлялись курс химиотерапии HAE и поддерживающая терапия до 18 мес, считая от начала терапии индукции ремиссии. Полная ремиссия была достигнута у 82% больных, пятилетняя БСВ, БРВ и ОВ составили 502, 613 и 572% соответственно. Была отмечена достоверная разница в ответе на терапию к 15-му дню между больными, получавшими ADE и AIE: в пунктате костного мозга количество бластов более 5% было соответственно в 31 и 17% случаев, р=0,01 [11]. В то же время не было выявлено значимой разницы в пятилетней БСВ между больными, получившими ADE или AIE: 574 и 604% соответственно (р=0,55) [11, 12]. Практически одинаковые БСВ, БРВ и ОВ были получены в обеих группах больных при использовании второй рандомизации (HAM после ADE или после 6-недельной консолидации) – 495 и 415%; 566 и 496%; 575 и 545% соответственно. Несколько лучшая БСВ была в группе больных, получивших индукцию ремиссии ADE + HAM, чем ADE + 6-недельный курс консолидации.Заметное улучшение выживаемости больных ОМЛ при применении протокола AML-BFM 93 по сравнению с предыдущими исследованиями в большей степени было связано с улучшением сопроводительной терапии и снижением уровня ранней смертности. Следует отметить, что группа BFM в исследованиях AML-BFM 83 и AML-BFM 87 впервые определила гематологические и морфологические признаки прогноза ОМЛ у детей (табл. 1) [13]. К сожалению, в исследование было включено недостаточное количество детей с FAB М6 (7 детей) и FAB М7 (3 ребенка), поэтому адекватно оценить прогноз у этих пациентов не представлялось возможным.
Таблица 1. Стратификация детей с ОМЛ на рзличные группы риска согласно результататм протокола AML-BFM 83 [13]
| Вариант ОМЛ | Группа риска I 6-летняя БСВ > 80% (стандартный риск) | Группа риска II 6-летняя БСВ < 45% (высокий риск) |
| FAB M1 | Палочки Ауэра есть | Палочек Ауэра нет |
| FAB M2 | Л. < 20х109/л | Л. > 20х109/л |
| FAB M3 | Все * | - |
| FAB M4 | Эозинофилы в пунктанте костного мозга 3% | - |
| FAB M5 | - | Все |
| FAB M6 | Все * | - |
| FAB M7 | - | Все * |
| Дополнительный фактор для группы риска II: время достижения ремиссии | > 10 нед |
И так, группа BFM на основании данных собственных исследований доказала необходимость краниального облучения у всех детей, больных ОМЛ, а повышение выживаемости больных было связано не только с интенсификацией химиотерапии, но и с адекватной сопроводительной терапией.
В исследовании группы из Великобритании MRC AML 9 было показано отсутствие эффективности поддерживающей терапии больным ОМЛ после проведения интенсивной консолидирующей терапии, поэтому в последующих исследованиях ими поддерживающая терапия не применялась.Одной из задач последующего исследования MRC AML 10 было сравнение двух режимов индукции ремиссии, состоявших или из двух курсов химиотерапии DAT 3+10 или ADE 10+3+5 (Ara-C, даунорубомицин и этопозид). Другой задачей было выявление роли ТГСК после интенсивной консолидирующей терапии. Алло-ТГСК была проведена всем больным, имевшим полностью совместимого родственного донора. Больных, у которых не было совместимого донора, разделяли на 2 группы: 1-й проводилась ауто-ТГСК после двух интенсивных курсов консолидации ремиссии (забор костного мозга производился после 3-го курса химиотерапии); 2-й после окончания консолидации ремиссии лечение не проводилось. Суммарная доза антрациклинов и Ara-C в обеих группах была одинаковой – 550 и 10,6 г/м2, а этопозида разнилась – 500 и 1500 мг/м2.
В результате лечения детей с ОМЛ согласно протоколу MRC AML 10 ремиссия была достигнута у 93% больных, при этом ранняя смертность составила лишь 4%, а пятилетняя БСВ, БРВ и ОВ – 49, 53 и 58% соответственно. Не было получено достоверной разницы в количестве полных ремиссий при применении различных курсов индукции. Недостоверно выше была БСВ, БРВ и ОВ у больных, получавших индуктивную химиотерапию, которая состояла из двух курсов ADE, по сравнению с DAT. ОВ была несколько выше у больных, подвергшихся ауто-ТГСК (70%), по сравнению с больными, которым терапия была остановлена после проведения двух курсов интенсификации (58%). Достоверно снижалась вероятность развития рецидива после проведения ауто-ТГСК – 31 и 52% соответственно (р=0,03). Десятилетняя БРВ также была значительно лучше у больных после ауто-ТГСК: 68 и 44% соответственно (р=0,02) [14]. Десятилетняя ОВ больных, получивших алло-ТГСК, была недостоверно выше, чем пациентов, нуждавшихся в алло-ТГСК, но не подвергшихся ей в связи с отсутствием полностью совместимого родственного донора – 68 и 59% соответственно (р=0,3) [14]. В отличие от BFM в данном исследовании детей с ОМЛ разделяли на 3 группы риска, основываясь на результатах кариотипа и ответа на первый курс химиотерапии.
В следующем исследовании группы MRC – MRC AML 12 – в индукции ремиссии проводилось сравнение двух курсов химиотерапии МАЕ (митоксантрон, Ara-C, этопозид) и двух курсов ADE. Кроме того, на основании результатов, полученных в предыдущих исследованиях, больные ОМЛ были стратифицированы на группы низкого и высокого риска. В группе низкого риска исследовалась длительность консолидирующей терапии – 2 или 3 курса. В группе высокого риска больным, у которых не было полностью совместимого родственного донора, проводили терапию, аналогичную терапии пациентов с низким риском, а детям с ОМЛ, у которых был полностью совместимый родственный донор, проводилась алло-ТГСК сразу после первого или второго курса консолидации. Данный протокол должен был решить следующие задачи: оценить возможность снижения дозы антрациклинов за счет замены даунорубицина на митоксантрон в индукции ремиссии; определить необходимое количество курсов химиотерапии для лечения детей с низким и высоким риском без проведения алло-ТГСК; установить значение и место алло-ТГСК у детей с ОМЛ, относящихся к группе высокого риска.
Полная ремиссия была достигнута у 92% больных, 4% детей не достигли ремиссии в связи с рефрактерностью к проведенной терапии и 4% больных умерли в течение 14 дней от начала лечения. Пятилетняя БСВ, БРВ и ОВ были 56, 61 и 66% соответственно. Практически одинаковое количество полных ремиссий было у больных, получавших даунорубомицин и митоксантрон в терапии индукции – 90 и 92% соответственно (р=0,3); также не было различий в резистентности к проведенному лечению и ранней смертности в обеих группах. Пятилетняя БРВ была значимо выше в группе детей с ОМЛ, получавших терапию индукции ремиссии с митоксантроном, чем с даунорубомицином – 68 и 59% соответственно (р=0,04), а ОВ не различалась – 70 и 64% (р=0,1). Кроме того, не было достоверной разницы в 5-летней ОВ и БРВ между больными, получившими 4 или 5 курсов химиотерапии: 81 и 78% (р=0,5); 65 и 66% (р=0,8). Вероятность развития рецидива также была одинаковой.
Алло-ТГСК от родственного полностью совместимого донора была проведена только 35 больным, включенным в данное исследование. Пациентов, лечившихся по протоколу MRC AML 10 и MRC AML 12 и подвергшихся алло-ТГСК, объединили в одну группу, учитывая небольшое количество больных и одинаковую вероятность развития рецидива при применении обоих протоколов. Как оказалось, вероятность развития рецидива после проведения алло-ТГСК была достоверно ниже, но этот результат нельзя интерполировать на БРВ и ОВ из-за большого числа неудач при достижении повторных ремиссий.
Таким образом, исследования MRC AML 10 и MRC AML 12 доказали необходимость включения в индуктивный курс лечения этопозида и митоксантрона. Также было показано, что 5 курсов химиотерапии не улучшали выживаемость больных по сравнению с проведением 4 курсов. Применение алло-ТГСК от полностью совместимого донора во время первой ремиссии нецелесообразно [14].
Как и группа MRC, группа LAME (Франция) для лечения детей с ОМЛ применяла протоколы для взрослых больных ОМЛ до 1989 г. Начиная с 1989 г. был внедрен первый французский протокол для лечения детей с ОМЛ. Протоколы LAME 89 и LAME 91, состоявшие из терапии индукции ремиссии (Ara-C 200 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии с 1-го по 7-й дни и митоксантрона 12 мг/м2/сут 1–5-й дни), консолидации I (этопозид 100 мг/м2 1–4-й дни, 24-часовой инфузии Ara-C 1–4-й дни и даунорубомицина 40 мг/м2/сут 1–4-й дни), консолидации II (четырехкратная часовая инфузия Ara-C 1 г/м2/сут каждые 12 ч 1–2-й дни, аспарагиназа 6000 МЕ/м2/сут 3–10-й дни, амсакрин 150 мг/м2/сут 4–6-й дни). Поддерживающая терапия назначалась до 18 мес от начала лечения и состояла из ежедневного приема 6-меркаптопурина (25 мг/м2/сут) и ежемесячного подкожного введения Ara-C (25 мг/м2 каждые 12 ч в течение 4 дней). Профилактика лейкозного поражения ЦНС путем пятикратного эндолюмбального введения метотрексата, Ara-C и преднизолона проводилась только детям, имевшим FAB М4 и М5 морфоцитохимические варианты ОМЛ и инициальное количество лейкоцитов более 50х109/л. Краниальное облучение в суммарной очаговой дозе (СОД) 24 Гр осуществлялось только пациентам с инициальным вовлечением ЦНС в лейкозный процесс. Алло-ТГСК проводилась всем больным, у которых был полностью совместимый родственный донор, после индукции ремиссии и восстановления костного мозга. В протоколе LAME 91 была поставлена задача решить вопрос о необходимости поддерживающей терапии. В связи с этим в результате рандомизации часть больных не получала поддерживающую терапию, а другим больным проводилась поддерживающая терапия до 22 мес от начала лечения. Полная ремиссия была достигнута у 90% детей с ОМЛ при индукционной смертности 5%, БСВ, БРВ и ОВ составили 48, 53 и 60% соответственно. Результаты применения алло-ТГСК диаметрально отличались от полученных в исследованиях MRC. У больных, подвергнутых алло-ТГСК или получавших только химиотерапию, БРВ не различалась и составляла 57 и 52% соответственно (р=0,18). В то же время ОВ существенно разнилась и составила 70,5 и 55,4% (р=0,006) [15]. Следовательно, вероятность развития рецидива в результате применения алло-ТГСК не уменьшалась, но смертность, связанная с алло-ТГСК, существенно сократилась. Не было получено достоверной разницы в БРВ у больных, получавших и не получавших поддерживающую терапию – 51 и 62% соответственно (р=0,25), однако ОВ была значительно ниже в группе детей с поддерживающей терапией, чем у больных, которым поддерживающая терапия не проводилась, – 59 и 77,6% соответственно (р=0,05). Увеличение ОВ в группе больных, не получавших поддерживающую терапию, обусловлено более высокой частотой достижения повторных ремиссий у пациентов при развитии рецидива заболевания [15].
Исходя из полученных результатов протоколов ALME 89 и LAME 91, в 1997 г. был предложен новый протокол LAME SP. Индуктивная химиотерапия стала более интенсивной и состояла из двух частей, при этом вторая часть начиналась с 15–21-го дня от начала первой независимо от уровня лейкоцитов в крови. Первая часть индукции ремиссии состояла из 24-часовой инфузии Ara-C (200мг/м2/сут 1–4-й дни) и митоксантрона (12 мг/м2/сут 1–3-й дни), а вторая – также из длительной инфузии Ara-C (1–3-й дни) и митоксантрона (1–2-й дни) в той же дозе. Поддерживающая терапия и алло-ТГСК не проводились. Полная ремиссия была достигнута у 84% пациентов, индукционная смертность составила 3%, БСВ, БРВ и ОВ – 54,8, 61,6 и 71,9% соответственно [15].
Из результатов, полученных группой LAME, можно сделать вывод об отсутствии преимущества поддерживающей терапии.
С 1979 по 1995 гг. группой CCG (США) было проведено 3 исследования: CCG 251, CCG 213 и CCG 2891. В протоколе CCG 251, как и в протоколах LAME 89/91, основной целью было определить значение ранней алло-ТГСК путем сравнения результатов терапии больных, получавших после терапии индукции только химиотерапию в связи с отсутствием полностью совместимого родственного донора, и алло-ТГСК. Постиндуктивная терапия у пациентов, которым не проводилась алло-ТГСК, состояла из краниального облучения (СОД 18 Гр) с последующими 3-недельными курсами 6-ТГ (1–4-й день), Ara-C (50 мг/м2/ сут подкожно на 5-й день) и метотрексат эндолюмбально на 5-й день. В дальнейшем проводилась длительная поддерживающая терапия (до двух лет от ее начала). Полная ремиссия была достигнута у 77% включенных в исследование больных, индукционная смертность составила 12%. 5-летняя БСВ, БРВ и ОВ больных ОМЛ, не подвергшихся алло-ТГСК, – 29, 37 и 34% соответственно. У 22% (89 из 371) детей был полностью совместимый донор, 84 была проведена алло-ТГСК. Восьмилетняя ОВ этой группы пациентов была 47% (р<0,05) [16]. Учитывая недостаточно высокую частоту достижения полных ремиссий в протоколе CCG 251, в протоколе CCG 213 была усилена терапия индукции ремиссии. Кроме того, индуктивное лечение было разделено на два рукава. Один рукав состоял из более высокой (по сравнению с CCG 251) дозы Ara-C (200 мг/м2/сут) и даунорубомицина (45 мг/м2/сут) в режиме 7+3. Индукция ремиссии в другом рукаве состояла из 5 препаратов (DENVER): Ara-C 100 мг/м2/сут (0–4-й дни), даунорубицин 20 мг/м2/сут (0–3-й дни), этопозид 150 мг/м2/сут (0 и 3-й дни), 6-ТГ 50 мг/м2 (каждые 12 ч) и дексаметазон 6 мг/м2/сут (0–4-й дни) [17]. В зависимости от ответа на первый курс лечения дети получали 2 или 3 курса 7+3 или DENVER. Больные, достигшие ремиссии и имевшие полностью совместимого или не полностью совместимого по одному локусу родственного донора, подвергались алло-ТГСК. Остальным пациентам проводилась консолидирующая терапия, состоявшая из трех курсов: Capizzi II (Ara-C 3 г/м2 каждые 12 ч 1–2-й дни и L-аспарагиназа 6000 МЕ/м2 на 24-й час от начала инфузии Ara-C), с 8 по 11-й день курс повторялся; курса химиотерапии PATCO (винкристин, преднизолон, Ara-C, 6-ТГ и циклофосфан) [3] и одного курса DENVER. После консолидирующей терапии была вторая рандомизация: согласно одному направлению, больным прекращалось лечение, другому – проводилась поддерживающая терапия PATCO в течение 18 мес. Количество полных ремиссий не зависело от проводимой химиотерапии и составило в обоих рукавах рандомизации 77%. По результатам протокола CCG 213 5-летняя БСВ, БРВ и ОВ составили 29, 37 и 37% соответственно. Полностью совместимого или частично несовместимого родственного донора имели 113 детей, алло-ТГСК была проведена 75 больным. У больных, подвергшихся алло-ТГСК, были более высокие БРВ и ОВ, чем у больных, не имевших HLA-совместимого донора и не получивших алло-ТГСК: 46 и 38%, (р=0,06), 52 и 46% (р=0,13) [16].
В следующем протоколе – CCG 2891 – индуктивная терапия была изменена по составу лекарств: Ara-C 200 мг/м2/сут в виде 24-часовой инфузии (1–5-й дни), 6-ТГ 100 мг/м2/сут (1–5-й дни), этопозид 100 мг/м2/сут (1–5-й дни) и даунорубомицин 20 мг/м2/сут в виде длительной инфузии (1–5-й дни) (DCTER) [18, 19]. При этом проводилось разделение больных на 2 группы: одна группа (при количестве бластов в пунктате костного мозга менее 5% на 14-й день лечения) получала лечение в стандартном режиме, т. е. второй курс индукции начинался после восстановления кроветворной функции костного мозга, а другой группе проводилась терапия в интенсивном режиме – на 7-й день от окончания первого курса независимо от данных анализа периферической крови и количества бластов в пунктате костного мозга. Интенсивный режим индукции ремиссии получали также пациенты с количеством бластов в пунктате костного мозга – более 5% на 14-й день от начала лечения. Все пациенты, достигшие ремиссии и имевшие полностью совместимого или частично несовместимого родственного донора, отбирались для проведения алло-ТГСК. Остальные больные были разделены на 2 группы: одной группе проводилась ауто-ТГСК с очисткой костного мозга 4-гидроксициклофосфамидом, а другой – интенсивная консолидирующая терапия, состоявшая из цикла Capizzi II, двух циклов PATCO и одного цикла DENVER. Краниальное облучение ЦНС не применялось. Профилактика лейкозного поражения ЦНС проводилась посредством эндолюмбального введения Ara-C в начале каждого курса DCTER. Пациентам с инициальным лейкозным поражением ЦНС эндолюмбальное введение Ara-C производилось 2 раза в неделю 6 раз. Полная ремиссия была достигнута у 77% больных, при этом частота полных ремиссий у детей, получивших индукцию ремиссии в стандартном режиме, была достоверно ниже, чем у больных, включенных в группу интенсивного режима индуктивной химиотерапии: 72 и 80% соответственно (р=0,011). Высокая 3-летняя БСВ, БРВ (результаты промежуточного исследования) была в группе больных, получивших более интенсивный режим индуктивной химиотерапии: 39 и 51% соответственно. Результаты, полученные при промежуточном анализе, дали право в дальнейшем закрыть крыло стандартной (не интенсивной) терапии в этом протоколе. Пятилетняя БСВ, БРВ и ОВ составила 34, 44 и 47% соответственно [16]. Из 653 больных, достигших ремиссии, у 181 ребенка был определен HLA-совместимый донор. Алло-ТГСК подверглись 138 больных. Среди больных, подвергшихся алло-ТГСК, 6-летняя БРВ была 67% в группе больных, получивших интенсивную терапию, а у больных, получивших стандартное лечение, – 42% (р=0,005).
Следовательно, основным достижением исследований CCG было доказательство необходимости использования интенсивного индуктивного режима химиотерапии.
В России с 1976 г. было начато лечение по программе 7+3, состоявшей из 6 циклов химиотерапии Ara-C 100 мг/м2/сут и даунорубомицина 30 мг/м2/сут: 2 цикла индукции ремиссии и 4 цикла консолидирующего лечения с последующим продолжением лечения в виде 6 циклов 5+2 1 раз в 2 мес. Пятилетняя БСВ составила 25% [21]. В НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (с 1991 по 1997 гг.) проводилась терапия по модифицированной программе AML-BFM 87. Модификация состояла в отсутствии курсов ранней интенсификации в протоколе лечения. В исследование было включено 32 ребенка. Полная ремиссия была достигнута у 87% детей, а 5-летняя БСВ составила 42%. С 1997 по 2002 г. в протокол были включены курсы ранней интенсификации и ауто-ТГСК для детей с высоким риском развития рецидива согласно критериям исследования группы BFM. Помимо признаков, полученных в исследованиях группы BFM, к неблагоприятным признакам были также отнесены экспрессия В-клеточных и эритроидных антигенов на поверхности бластных клеток [21, 22]. Пятилетняя БСВ детей, лечившихся по протоколу с использованием курсов ранней интенсификации, составила 42%. На основании предшествующего исследования в 2002 г. был разработан и внедрен в практику в трех клиниках РФ новый протокол – НИИ ДОГ ОМЛ 2002. Основная идея протокола базировалась на адекватной стратификации больных на группы риска и соответственно риск-адаптированной терапии. В группу стандартного риска были включены 10 (28,6%) больных ОМЛ с t(8;21) или inv(16) и без экспрессии В-клеточных антигенов. Морфологические варианты не учитывались. В группу среднего риска вошли 17 (48,6%) больных ОМЛ с морфологическими вариантами М1, М2 или М4, без изменений кариотипа, с трисомиями хромосом 8 или 21, транслокацией t(3;5), а также пациенты, соответствующие критериям стандартного риска, но с экспрессией В-клеточных или эритроидных маркеров на поверхности бластных клеток. В группу высокого риска были включены 8 (22,9%) детей с морфологическими вариантами М0 и М5, независимо от особенностей кариотипа; с мультилинейной дисплазией (без предшествующего миелодиспластического синдрома и с предшествующим миелодиспластическим синдромом); с t(6;11), t(10;11), тремя и более хромосомными аномалиями.
Больные, включенные в группы стандартного или среднего риска, получали лечение по ветви протокола НИИ ДОГ ОМЛ 2002 для стандартного риска, которая состояла из индукции ремиссии (Ara-C 100 мг/м2/сут 1-, 2-й дни и 100 мг/м2 каждые 12 ч 3–8-й дни, идарубицин 12 мг/м2/сут 3–5-й дни и этопозид 150 мг/м2/сут 6–8-й дни), одной фазы консолидации ремиссии (даунорубомицин 30 мг/м2/сут 1, 8, 15, 22-й дни, Ara-C 75 мг/м2/сут 3–6, 10–13, 17–20, 24–27-й дни, 6-меркаптопурин 60 мг/м2/сут 1–28-й дни), двух курсов ранней интенсификации, состоявших из повышенных доз Ara-C 1000 мг/м2 каждые 12 ч 1–3-й дни, этопозид 125 мг/м2/сут 2–4-й дни и поддерживающей терапии (Ara-C 40 мг/м2/сут 4 дня с повтором каждые 28 дней до 108 нед от начала лечения, 6-меркаптопурин 40 мг/м2/сут ежедневно до 78-й недели, считая от начала индукции ремиссии). Поддерживающая терапия в протоколе была сохранена в связи с тем, что, по данным группы BFM, ее неэффективность не доказана. Суммарная доза химиопрепаратов антрациклинового ряда составила 156 мг. Профилактику поражения ЦНС проводили путем эндолюмбального введения Ara-C (40 мг) и краниального облучения после окончания второго курса интенсификации (СОД 12 Гр). Больным, включенным в группу среднего риска, в отличие от стандартного, не проводили облучение ЦНС и поддерживающую терапию. В заключение протокола осуществляли ауто-ТСК без дальнейшей поддерживающей терапии.
Лечение больных группы высокого риска состояло из 4 альтернирующих курсов химиотерапии: НАМ (Ara-C 1000 мг/м2 каждые 12 ч 1–3-й дни, митоксантрон 12 мг/м2/сут 2–4-й дни) и флударабин в сочетании с этопозидом (флударабин 30 мг/м2/сут 1–5-й дни и вепезид 100 мг/м2/сут 1–5-й дни, цитозар эндолюмбально 40 мг в 1-й день). Суммарная доза митоксантрона составила 72 мг. Профилактику поражения ЦНС проводили путем эндолюмбального введения цитозара в дозе 40 мг в каждом курсе.
В исследование включено 40 больных, набор пациентов в настоящее время продолжается, а 3-летняя БСВ составляет 40+-12%.
ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ результатов лечения детей с ОМЛ показал, что за последние 20 лет количество полных ремиссий и выживаемость детей, больных ОМЛ, существенно возросли (табл. 2). Это, в первую очередь, объясняется усилением интенсивности режимов, адекватной стратификацией больных на группы риска и выбором риск-адаптированного лечения, снижением смертности во время проведения химиотерапии, а также повышением выживаемости больных с рецидивами ОМЛ.
Таблица 2. Результаты лечения детей с ОМЛ по данным протоколов для различных групп
| Прото-кол | Годы | Пол-ная ремис-сия, % | Ранняя смерт-ность, % | 5-летняя БСВ, % | 5-летняя ОВ, % | Цель/итог исследования |
| AML-BFM 83 | 1983–1987 |
76,4 |
11,5 |
47 |
52 |
Доказана эффективность этопозида в индукции ремиссии |
| AML-BFM 87 | 1987–1993 |
74,9 |
9,4 |
41 |
55 |
В рандомизированном исследовании доказана необходимость краниального облучения |
| AML-BFM 93 | 1993–1998 |
82,2 |
7,4 |
50 |
57 |
Доказана эффективность интенсивной терапии индукции ремиссии |
| MRC AML 10 |
1988–1995 |
93 |
4 |
49 |
58 |
Доказана эффективность терапии индукции ремисии ADE по сравнению с DAT |
| MRC AML 12 |
1995–2002 |
92 |
4 |
56 |
66 |
Доказана эффективность режима индукции ремиссии AME по сравнению с ADE |
| LAME 89 |
1988–1991 |
85,1 |
10,6 |
53,3 |
55,2 |
Исследование алло-ТГСК (у больных, имевших полностью совместимого родственного донора) после 2 и 4 курсов химиотерапии |
| LAME 91 |
1991–1998 |
90,4 |
3,9 |
47,3 |
60,6 |
В рандомизированном исследовании показано отсутствие эффективности поддерживающей теарпии |
| LAME SP |
1997–1998 |
84 |
3 |
54,8 |
71,9 |
Исследование интенсивного режима химиотерапии индукции и эффективности алло-ТГСК (у больных имевших полностью совместимого родственного донора). Протокол основан на результатах LAME 91 |
| CCG 251 |
1979–1983 |
77 |
12 |
29 |
34 |
Исследование алло-ТГСК (у больных, имевших полностью совместимого родственного донора) после двух курсов химиотерапии по сравнению с только химиотерапией |
| CCG 213 |
1985–1989 |
78 |
5 |
29 |
37 |
Исследование эффективности послеиндуктивной терапии Capizzi II и необходимости поддерживающей терапии |
| CCG 2891 | 1989–1995 |
77 |
5 |
34 |
45 |
Доказана эффективность интенсивной терапии индукции ремиссии |
Большинство неудач в лечении детей с ОМЛ связано с рефрактерностью опухолевых клеток к проводимой инициальной химиотерапии и возникновением рецидивов. По данным различных исследовательских групп, суммарный риск развития рецидива составил 30–40%. При этом количество рецидивов с лейкозным поражением ЦНС составило не более 9% от общего числа пациентов и 6–18% от общего числа рецидивов. До сих пор не известны факторы, влияющие на инициальное вовлечение ЦНС в лейкозный процесс и на развитие рецидива с поражением ЦНС [23]. По имеющимся данным, нет однозначного мнения о необходимости профилактики лейкозного поражения ЦНС путем краниального облучения или эндолюмбального введения химиопрепаратов, особенно принимая во внимание предположение об участии резидуальных опухолевых клеток, находящихся в ЦНС, в развитии рецидива ОМЛ с поражением костного мозга. Так, группы MRC и LAME отказались от краниального облучения. В то же время результаты лечения по рандомизированному протоколу AML-BFM 87 действительно подтверждают важность краниального облучения, но при этом группы сравнения больных довольно малы. В связи с этим необходимы рандомизированные исследования с участием большого количества пациентов в каждой группе.
Открытым остается вопрос о важности поддерживающей терапии. Исследования LAME 91 и CCG 213 показали отсутствие преимущества поддерживающей терапии, а в исследовании LAME 91 ОВ была даже ниже в группе детей с ОМЛ, получавших поддерживающее лечение. Авторы объясняют этот феномен развитием резистентности опухолевых клеток к последующей более агрессивной терапии, назначаемой в случае развития рецидива заболевания [15, 17].
Увеличение выживаемости детей, больных ОМЛ, связано также с улучшением сопроводительной терапии и снижением смертности, связанной с лечением. Некоторые группы исследователей показали, что можно снизить уровень смертности больных даже несмотря на усиление интенсивности режимов лечения. Для этого необходимо, чтобы лечение детей с ОМЛ проводилось в специализированных, хорошо оснащенных соответствующим медицинским оборудованием и медикаментами детских онкологических центрах. Штат отделения должен быть полностью укомплектован обученным персоналом, имеющим опыт лечения детей (не менее 10 больных в год). Кроме того, детские онкологические отделения должны быть хорошо обеспечены препаратами крови для коррекции анемического и геморрагического синдромов. Клиники должны быть оснащены морфоцитологическими, иммунологическими и генетическими лабораториями для квалифицированной диагностики и выбора адекватного лечения согласно группе риска [24–26].
Вопрос о времени и необходимости ауто- и алло-ТГСК во время первой ремиссии остается спорным. Показания к ауто- и алло-ТГСК у детей с высоким риском ОМЛ существенно разнятся у различных групп исследователей [27–29]. Большинство авторов согласны с тем, что больные ОМЛ, входящие в группу высокого риска, не нуждаются в проведении ауто- или алло-ТГСК. Так, по данным групп MRC, BFM и LAME, проведение ауто- или алло-ТГСК детям с высоким риском ОМЛ во время первой ремиссии нецелесообразно. Несмотря на снижение количества рецидивов и повышение уровня БРВ после ТГСК, ОВ не увеличивалась из-за неудач в лечении рецидивов. С другой стороны, группа CCG доказала необходимость проведения алло-ТГСК во время первой ремиссии, хотя интенсивность терапии во всех протоколах этой группы сомнительна, так как результаты лечения больных, не подвергшихся алло-ТГСК, были значительно хуже по сравнению с результатами химиотерапии европейских групп. Следовательно, алло-ТГСК может сглаживать недостаточно интенсивную предшествующую ТГСК химиотерапию.
Еще одной возможностью улучшения выживаемости детей с ОМЛ было увеличение доз химиопрепаратов, особенно антрациклинов. При тщательном анализе было выявлено, что низкие суммарные дозы антрациклинов в программах лечения приводили к снижению выживаемости пациентов, но при этом превышение куммулятивной дозы более 375 мг/м2 часто способствовало развитию кардиомиопатии. Использование высоких доз Ara-C способствовало проникновению препарата через гематоэнцефалический барьер и, возможно, преодолению резистентности опухолевых клеток.
Таким образом, лечение детей с ОМЛ должно быть риск-адаптированным и достаточно интенсивным с обязательным включением Ara-C в высоких дозах. Суммарная доза антрациклинов не должна превышать 375 мг/м2. Интенсивный режим индукции ремиссии и алло-ТГСК во время первой ремиссии необходимы только больным, включенным в группы высокого риска. Дети, больные ОМЛ, должны лечиться только в специализированных детских онкологических центрах, в которых будет обеспечена адекватная сопроводительная терапия.
Материал взят из журнала "Онкогематология", №1-2, 2006.
Литература
1. Choi S.I., Simone J.V. Acute nonlymphocytic leukemia in 171 children. Med Pediatr Oncol 1976;2:119–76.
2. Van Der Does-Van Den Berg A., Van Wering E.R., Van Zanen C.E.. Acute niet-lympfatischen leukemieen bij kinderen in Nederland (1972-1977). Tijdschr Kindergeneeskd 1978;46:146–53.
3. Chard Jr. Rl., Frankleshtein J.Z., Sonley M.J. et al. Increased survival in childhood nonlymphocytic leukemia after treatment with prednisone cytosine arabinoside, 6-thioguanine, cyclophosphomide, and oncovin (PATCO) combination chemotherapy. Med Pediatr Oncol 1978;4:263–73.
4. Weinshtein H.J., Mayer R.J., Rosental D.S. et al. Treatment of acute myelogenous leukemia in children and adults. N Engl J Med 1980;303:473–8.
5. Riehm H., Gadner H., Welte K. Die West-Berliner Studie zur Behanlung der akuten lymphoblastishen Leukamie des Kindes – Erfandlungsbericht nach 6 Jahren. Klin Padiatr 1977;189:89–102.
6. Baehner R.J., Bernstein I.D., Sather F.H. et al. Improved remission induction rate D-ZAPO but unimproved remission duration with addition of immutherapy to chemotherapy in previously untreated children with ANLL. Med Pediatr Oncol 1979;7:127–39.
7. Buchner T., Urbanitz D., Hiddemann W. et al. Intensified induction and consolidation with or without maintenance chemotherapy for acute myeloid leukemia (AML): two multicenter studies of German AML Cooperative Group. J Clin Oncol 1985;3:1583–9.
8. Creutzig U., Zimmermann M., Ritter J. et al. Treatment strategies and long-term in pediatric patients treated in four consecutive AML-BFM trails. Leukemia 2005;19:2039–42.
9. Carella A.M., Berman E., Maraone M.P., Ganzina F. An overview of preclinical and clinical studies. Hematologica 1990;75:159–69.
10. Berman E., McBride M.. Comparative cellular pharmacology of daunorubicin and idarubicin in human multidrug-resistant leukemia cells. Blood 1992;79:3267–73.
11. Creutzig U., Ritter J., Zimmermann M. et al. for the BFM study group. Idarubicine improves blast cell clearance during induction therapy in children with AML: results of study AML-BFM 93. Leukemia 2001;15:348–54.
12. Creutzig U., Berhold F., Boos J. et al. Improved treatment results in children with AML: results of study AML-BFM 93. Klin Pediatr 2001;213:175–85.
13. Creutzig U., Ritter J., Schelong G. Identification of two risk groups in childhood acute myelogenous leukemia after therapy intensification in the study AML-BFM-83 as a compared with study AML-BFM-78. Blood 1990;75:1932–40.
14. Gibson B.E.S., Wheatley K., Hann I.M. et al. Treatment strategy and long-term results in pediatric patients treated in consecutive UK AML trais. Leukemia 2005;19:2130–8.
15. Perel Y., Auvrignon A., Leblanc T. et al. Treatment of childhood acute myeloblastic leukemia: dose intensification improves outcome and maintenance therapy is of no beneit – multicenter studies of the French LAME (Leucemie Aiguё Myelobalstique Enfant) Cooperative Group. Leukemia 2005;19:2082–9.
16. Smith O., Alonzo T.A., Gerbing R.B. et al. Long-term results of children with acute myeloid leukemia: report of three consecutive Phase III trails by the Children’s Cancer Group: CCG 251, CCG 213 and CCG 2891. Leukemia 2005;19 – pp. 2054–62.
17. Wells R.J., Woods W.G., Buckley J.D. et al. Treatment of newly diagnosed children and adolescents with acute myeloid leukemia: a Children’s cancer Group study. J Clin Oncol 1994;12:2367–77.
18. Woods W.G., Kobrinsky N., Buckley J.D. et al. Timed sequential induction therapy improves postremission outcome in acute myeloid leukemia: a report from Children’s Cancer Group. Blood 1996;87: 4979–89.
19. Woods W.G., Neudorf S., Gold S. et al. A comparison of allogenic bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission: a report from Children’s Cancer Group. Blood 2001;97: 56–62.
20. Ribeiro R.C., Razzouk B.I., Pounds S. et al. Successive clinical trails for childhood acute myeloid leukemia at St Jude Children’s Research Hospital, from 1980 to 2000. Leukemia 2005;19:2125–9.
21. Попа А.В., Маякова С.А., Тупицын Н.Н. Прогностическое значение иммунологических маркеров острого нелимфобластного лейкоза у детей. Педиатрия 1999;(3).
22. Попа А.В., Маякова С.А., Тупицын Н.Н. Результаты лечения детей, больных острым миелоидным лейкозом, в зависимости от иммунофенотипа бластных клеток. Гематол и трансфузиол 1999;(6).
23. Abbott B.L, Rubnitz J.E., Tong X. et al. Clinical significance of central of central nervous system involvement at diagnosis of pediatric acute myeloid leukemia: a single institution’s experience. Leukemia 2003;17:2090–6.
24. Creutzig U., Zimmermann M., Reinhardt D. et al. Early death and treatment related mortality in children undergoing therapy for acute myeloid leukemia: analysis of the multicenter clinical trails AML-BFM 93 and AML-BFM 98. J Clin Oncol 2004;22:4384–93.
25. Lehnbecher T., Varwig D., Kaiser J. et al. Infectious complications in pediatric acute myeloid leukemia: analisis of the prospective multi-institutional clinical trail AML-BFM 93. Leukemia 2004;18:72–7.
26. Slats A.M., Egeler R.M., Van Der Does-Van den Berg A. et al. Causes of death other then progressive leukemia in childhood acute lymphoblastic (ALL) and myeloid leukemia (AML): the Dutch Childhood Oncology Group experience. Leukemia 2005;19:537–44.
27. Creutzig U., Reinhardt D. Currant controversies: which patients with acute myeloid leukemia should receive a bone marrow transplantation? A European view. Br J Hematol 2002;118:365–77.
28. Chen A.R., Alonzo T.A., Woods W.G., Arceci R.J. Currant controversies: which patients with acute myeloid leukemia should receive a bone marrow transplantation? An American view. Br J Hematol 2002;118:378–84.
29. Whealthy K. Currant controversies: which patients with acute myeloid leukemia should receive a bone marrow transplantation? A statistician view. Br J Hematol 2002;118:351–56.