Клинико-рентгенологические критерии оценки риска на фоне предоперационной химиотерапии остеосаркомы - Вместе против рака
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Опухоли костей и мягких тканей / Клинико-рентгенологические критерии оценки риска на фоне предоперационной химиотерапии остеосаркомы

    Клинико-рентгенологические критерии оценки риска на фоне предоперационной химиотерапии остеосаркомы

    Остеосаркома является злокачественной опухолью кости, которая встречается преимущественно у лиц молодого возраста, чаще поражает кости формирующие коленный сустав и характеризуется ранней гематогенной диссеминацией. Современный стандарт лечения данной опухоли предусматривает проведение предоперационной химиотерапии, хирургического удаления опухоли и курсов поддерживающей химиотерапии. Выраженность гистологического ответа в удаленной опухоли является важным прогностическим критерием, позволяющим оценить степень риска и рекомендовать альтернативные режимы лечения в случае слабой эффективности первой линии химиотерапии. Длительность предоперационного этапа варьирует в современных протоколах в пределах 8-16 недель, время, за которое проводятся от 2 до 4 циклов химиотерапии. Опыт показал, что реальные преимущества неоадьювантная химиотерапия дает только в случае высокой чувствительности опухоли к лечению. У больных со слабым эффектом, длительная предоперационная терапия лишь отдаляет сроки удаления резистентной опухоли, что может влиять в дальнейшем на локальный и системный контроль заболевания. В этой связи, одним из путей улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения остеосаркомы может быть ранняя идентификация больных с высоким риском прогрессирования и принятие альтернативных тактических решений уже на дооперационном этапе. По окончании химиотерапии оценка эффекта может иметь значение для определения риска местного рецидивирования при выполнении органосохраняющего хирургического вмешательства.

    Изменения клинического статуса, размеров опухоли, рентгеновской картины, уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови – наиболее распространенные способы мониторинга индукционной химиотерапии при остеосаркоме. До настоящего времени не существует четкого представления о том, какие характеристики опухоли, прослеженные на фоне предоперационного лечения, отражают степень риска прогрессирования заболевания и могут быть использованы в качестве ранних критериев эффективности лечения. Большинство отечественных и зарубежных протоколов лечения остеосаркомы не предусматривают адаптацию индукционной химиотерапии к эволюции опухолевого процесса на дооперационном этапе.

    Целью данного исследования было изучение на большом клиническом материале взаимосвязи между изменениями на фоне предоперационной терапии клинико-рентгенологических симптомов и прогнозом заболевания.

    Материалы и методы

    В исследование включены 293 больных с морфологически доказанной остеосаркомой IIB стадии по классификации Enneking (локализованная форма), которые получали лечение в клинике общей онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Распределение по полу, возрасту и локализации опухоли соответствовали популяционным данным. Предоперационная химиотерапия проводилась согласно двум протоколам [1]. С 1986 по 1999 годы больные получали от 3 до 5 курсов внутриартериальной химиотерапии в монорежиме антрациклинами (доксорубицин 90 мг/м2) или производными платины (цисплатин 120 мг/м2). С 1999 года утвержден новый режим химиотерапии, предусматривающий проведение 3-4 курсов доксорубицином 90 мг/м2 в виде 96-часовой внутривенной инфузии и цисплатином 120 мг/м2 в виде 4-часовой внутриартериальной или двухчасовой внутривенной инфузии.

    Оценка клинического статуса и рентгенологических характеристик опухоли проводилась после двух курсов химиотерапии и перед локальным лечением. Абсолютный объем в миллилитрах для образований сферической или неправильной формы рассчитывали по формуле: 0.52*A*B*C, где a, b и c, максимальные размеры опухоли на рентгенограммах, ангиограммах, КТ или МРТ снимках. При цилиндрических опухолях использовали ту же формулу, но с коэффициентом 0.78. Также учитывалось относительное уменьшение по сравнению с исходными значениями, при этом использовалась формула: 100 * (объем до лечения – объем после лечения)/объем до лечения. Показатель, характеризующий одновременно степень уменьшения и абсолютный объем опухоли на этапах лечения был условно назван комбинированным ответом. Изменения структурных характеристик опухоли на фоне лечения изучали с помощью стандартной рентгенографии в двух проекциях, которая выполнена всем больным, компьютерной томографии (45% наблюдений) и магнитно-резонансной томографии (15% наблюдений). С 1999 года последние два метода входят в стандартный протокол визуализации и мониторинга терапии больных с остеосаркомой.

    Статистический анализ проведен с помощью пакета SPSS 8.0. Границы непрерывных переменных рассчитывали с помощью разработанного оптимизирующего алгоритма. Для однофакторного анализа использован метод Kaplan-Meier, с помощью которого рассчитывали безрецидивную (без метастазов и местного рецидива) выживаемость. Многофакторный анализ проведен с помощью регрессионного анализа по Коксу и метода статистически взвешенных синдромов [6].

    Результаты и обсуждение

    Из 293 больных 139 (47%) умерли от прогрессирования заболевания, а 4 (1%) - от осложнений химиотерапии. К моменту последнего осмотра 150 больных были живыми, из них 90 - без признаков заболевания, 51 - с отдаленными метастазами, и 9 – во второй ремиссии после лечения отдаленных метастазов. Минимальный срок наблюдения за выжившими пациентами составил 2 месяца, максимальный - 162, а медиана - 36 месяцев.

    Однофакторный анализ

    В таблице 1 представлены результаты изучения взаимосвязи динамики клинических симптомов с отдаленными результатами лечения больных остеосаркомой. Уменьшение болевого синдрома и размеров опухоли, а также улучшение функции конечности расценивались как частичный клинический ответ. Стойкое исчезновение болевого синдрома, полное или практически полное восстановление функции и остающаяся плотная опухоль классифицировались как выраженный частичный эффект. Полный клинический ответ предполагал исчезновение болевого синдрома, четко пальпируемой опухоли и полное восстановление функции конечности. Наиболее высокие шансы на благоприятный исход следует ожидать при полном исчезновении характерной для остеосаркомы триады симптомов: болевого синдрома, пальпируемой опухоли и нарушенной функции сустава. Эта закономерность, проявив себя уже после второго курса химиотерапии, стала более отчетливой в конце предоперационного лечения.

    Таблица 1. Безрецидивная пятилетняя выживаемость при остеосаркоме IIB стадии с учетом изменений на фоне предоперационной химиотерапии клинических показателей

    Признак

    После двух
    курсов
    лечения

    Признак

    После
    химиотерапии

    n

    Выжива-емость

    Log rank

    n

    Выжива-емость

    Log rank

    Клини-
    ческий
    ответ

    Клини-
    ческий
    ответ

    Нет/
    частичный

    Выраженный/
    Полный

    227

    48

    18±3%

    44±10%

    12.4

    0.0004

    Неполный

    Полный

    209

    84

    16±3%

    45±6%

    28.7

    0.0000

    Регрессия внекостного компонента

    Регрессия внекостного компонента

    Неполная

    Полная

    232

    17

    19±3%

    55±14%

    8

    0.006

    Неполная

    Полная

    237

    29

    18±3%

    62±10%

    16.4

    0.0001

    Объем опухоли
    в мл

    Объем опухоли
    в мл

    ?300

    <300

    141

    123

    13±3%

    35±5%

    26.7

    0.0000

    ?300

    <300

    155

    138

    12±3%

    37±5%

    35.3

    0.0000

    Относи-тельное уменьшение

    Относи-тельное уменьшение

    ?0%

    >0%

    147

    117

    16±3%

    32±5%

    14.4

    0.0001

    ?20%

    >20%

    197

    96

    16±3%

    41±6%

    17.7

    0.0000

    Комбини-
    рованный
    ответ

    (объем <300 мл; уменьшение)

    Комбини-рованный ответ

    (объем <300 мл; уменьшение >20%)

    Нет

    Есть

    189

    75

    16±3%

    41±7%

    25.2

    0.0000

    Нет

    Есть

    220

    73

    17±3%

    48±7%

    29.3

    0.0000


    Полная рентгенологическая регрессия внекостного компонента подразумевала исчезновение по данным стандартной рентгенографии, КТ и МРТ опухолевых масс за пределами коркового слоя. Допускалось присутствие небольшого смещения по отношению к поверхности кости хорошо минерализованной надкостницы или наличие тонкого слоя кости губчатой или ячеисто-трабекулярной структуры. Подобные изменения также ассоциировались с лучшим прогнозом. При его полной регрессии вероятность пережить пятилетний срок без отдаленных метастазов превышала 60%, в то время как в альтернативной группе составляла только 18% и эти различия статистически достоверны. Нами отмечена высокая степень взаимосвязи между абсолютным объемом опухоли на фоне лечения и прогнозом. Наиболее высокие шансы достижения благоприятного исхода можно ожидать, если объем опухоли на промежуточном этапе химиотерапии и по ее завершению не будет превышать 300 мл.

    Уменьшение размеров опухоли включено многими авторами в симптомокомплекс, характеризующий положительную динамику на фоне лечения [2, 4, 7, 9]. Собственный анализ также показал, что после двух курсов химиотерапии любое уменьшение объема ассоциировалось с лучшим прогнозом. В то же время, в конце лечения только относительное уменьшение, превышающее 20%, давало наиболее высокие шансы на благоприятный исход. Степень регрессии опухоли оказалась менее информативной по сравнению с абсолютным объемом. Мы полагаем, что данный признак не отражает в достаточной мере исходный и конечный объемы, что, как показывает практика, имеет большое прогностическое значение. Опухоль с объемом более двух литров, даже после существенной регрессии, редко достигает небольших размеров и остается прогностически крайне неблагоприятной. В этой связи, мы посчитали целесообразным изучить информативность показателя, который отражает одновременно абсолютный объем и степень регрессии опухоли, и названного, как указывалось выше, комбинированным ответом. В группе, состоящей из 73 больных, у которых был отмечен такой ответ, показатель прогнозируемой безрецидивной выживаемости составил 48%, что существенно выше, чем среди оставшихся больных. Важно подчеркнуть, что отчетливая связь комбинированного ответа с прогнозом заболевания наблюдается уже на ранних этапах лечения.

    Изменения объема пластического компонента во внутрикостной части опухоли в целом мало коррелировали с отдаленными результатами, табл.2.

    Таблица 2. Пятилетняя безрецидивная выживаемость при остеосаркоме IIB стадии с учетом изменений рентгеновских признаков на фоне предоперационной химиотерапии

    Признак

    После двух
    курсов лечения

    После
    химиотерапии

    n

    Выжива-
    емость

    Log rank

    n

    Выжива-
    емость

    Log rank

    Внутрикостная часть

    Пластический компонент

    без динамики

    уплотнение

    169

    67

    21±3%

    23±7%

    1.5

    0.2

    182

    65

    22±3%

    31±7%

    4

    0.04

    Структура

    без динамики

    частичная/полная репарация

    171

    75

    16±3%

    34±7%

    13.1

    0.0003

    174

    89

    16±3%

    38±6%

    17.1

    0.0000

    Корковый слой

    без динамики

    частичное/полное восстановление

    198

    61

    18±3%

    34±7%

    7.4

    0.0067

    183

    82

    19±3%

    33±6%

    10.4

    0.0013

    Внекостный компонент

    Пластический компонент*

    без динамики

    уплотнение

    77

    140

    17±5%

    21±4%

    1.4

    0.2

    164

    60

    18±3%

    23±6%

    3.4

    0.06

    Структура

    без динамики

    частичная/выраженная перестройка

    190

    41

    17±3%

    25±9%

    2

    0.15

    184

    60

    14±3%

    32±7%

    10

    0.001

    Периостальная реакция

    без динамики/частичная ассимиляция

    выраженная/полная ассимиляция

    221

    23

    18±3%

    62±13%

    12.6

    0.0004

    209

    51

    17±3%

    53±8%

    20.4

    0.0000

    Отграничение

    без динамики/частичное отграничение

    полное отграничение

    218

    31

    16±3%

    55±10%

    14.6

    0.0001

    218

    48

    16±3%

    49±8%

    20.9

    0.0000

    n – количество больных, * - в конце химиотерапии - выраженное уплотнение (ближе к плотности губчатой кости) против остальных

    При оценке структуры внутрикостной части опухоли выделены несколько видов изменений на фоне химиотерапии. На фоне зон опухолевого костеобразования происходила частичная резорбция пластического компонента и восстановление нормальной костной структуры в виде появления губчатости или трабекулярности. Отграничение очагов остеоклазии на начальных этапах завершалось формированием в конце лечения грубых трабекул, разнокалиберных одиночных или множественных кист, имеющих правильные очертания, овальную или округлую форму. Этот вид изменений не предполагал значительного увеличения площади остеоклазии. В ряде случаев имело место формирование зон остеосклероза вокруг очагов лизиса. Анализ показал высокую степень взаимосвязи между указанными выше типами изменений и выживаемостью, причем уже после двух курсов лечения.

    При наличии признаков частичного или полного восстановления целостности коркового слоя тенденция к лучшей безметастатической выживаемости появляется уже на промежуточном этапе химиотерапии. Наибольшей информативности критерий достигает к концу предоперационного лечения. Уплотнение внекостного компонента опухоли включено некоторыми авторами в симптомокомплекс, достоверно ассоциирующийся с более высокой выживаемостью [3, 7]. По нашим данным влияние этого критерия на отдаленные результаты было менее значимым, что согласуется с выводами других авторов [5].

    По аналогии с внутрикостной частью выделены несколько видов структурных изменений во внекостном компоненте опухоли. Среди них - формирование костной ткани с губчатой структурой, образование грубых трабекул, разнокалиберных одиночных или множественных кист и полостей, имеющих относительно правильные очертания, овальную или округлую форму, иногда с широким выходом к капсуле опухоли. Первые признаки, свидетельствующие о начале формирования четко отграниченных элементов можно визуализировать на промежуточном этапе терапии. Со временем, формируемые во внекостном компоненте структуры, становятся более ярко выраженными. Структурная перестройка внекостного компонента опухоли на фоне лечения ассоциировалась с более высокой безрецидивной выживаемостью по сравнению с группой больных, у которых рентгеновская картина осталась неизмененной. Информативным данный критерий становится в конце индукционной химиотерапии.

    Изучая динамику периостальной реакции, мы отметили, что в группе больных с неизменной картиной или частичной ассимиляцией безрецидивная выживаемость была существенно ниже по сравнению с пациентами, у которых имело место выраженная или полная ассимиляция периостальной реакции, что согласуется с данными зарубежных авторов [2, 8]. Эти различия отличаются высокой степенью статистической достоверности уже после двух курсов лечения. Важным для прогноза рентгенологическим симптомом оказалось четкое отграничение внекостного компонента опухоли от внескелетных тканей, начинающееся на 2-3 неделе лечения и нередко видное на рентгенограммах. По периферии опухоли формируется так называемая псевдокапсула, состоящая из фиброзной ткани и элементов ранее смещенной надкостницы. Степень ее минерализации варьировала в широких пределах, от отдельных участков, что более характерно для начальных этапов лечения, до формирования полностью замкнутой пластины костной плотности, хорошо видимой рентгенологически, которую мы чаще наблюдали в конце химиотерапии. Стандартная рентгенография не всегда может дать исчерпывающую информацию об этом симптоме, поэтому необходимы дополнительные методы исследования [5]. С помощью КТ можно увидеть степень и протяженность окостенения опухолевой псевдокапсулы, в то время как МРТ позволяет более четко визуализировать ее неминерализованные участки. Только формирование четкой, непрерывной капсулы, отграничивающей опухоль от внескелетных тканей, достоверно ассоциировалось с более высокой выживаемостью. Эта закономерность четко прослеживается и после двух курсов лечения, и становится более явной в конце химиотерапии.

    Многофакторный анализ

    На промежуточном этапе лечения из клинических критериев наиболее информативным оказался абсолютный объем опухоли. Независимыми факторами, оказывающими наиболее значимое благоприятное влияние на прогноз, также оказались ряд рентгенологических симптомов: репарация внутрикостной части опухоли (р=0.02), выраженная или полная ассимиляция периостальной реакции (р=0.04) и отграничение внекостного компонента опухоли от внескелетных тканей (р=0.06). Присутствие двух и более из этих симптомов ассоциировалось с наиболее высокой безрецидивной выживаемостью (64±11%) и легло в основу определения промежуточного рентгенологического ответа. Среди 207 больных, не имевших подобные изменения, этот показатель составил лишь 15±3%, р=0.00001. В окончательное уравнение, позволяющее индивидуально оценивать степень риска на промежуточном этапе химиотерапии, вошли два признака – объем опухоли и рентгенологический ответ. В таблице 3 представлена вероятность безрецидивной выживаемости с учетом этих критериев.

    Таблица 3. Модель прогнозирования безрецидивной выживаемости после двух курсов химиотерапии


    Параметры: 221 больной с локализованной остеосаркомой, ?2=32,5 p=0.0000

    Объем опухоли до 300 мл

    р=0.0001

    Рентгеновский ответ

    р=0.0025

    Пятилетняя выживаемость

    да

    да

    66%

    нет

    да

    45%

    да

    нет

    28%

    нет

    нет

    9%


    Видно, что среди больных с частичным клинико-рентгенологическим ответом или неизмененной картиной, риск прогрессирования заболевания был высоким.

    По окончании химиотерапии наиболее значимым независимым фактором прогноза было уменьшение опухоли более чем на 20% и достижение размеров не превышающих 300 мл, т.е. наличие комбинированного ответа (р=0.0002). Указанная выше триада рентгенологических симптомов и на этом этапе ассоциировалось с наиболее высокими шансами на благоприятный исход, при этом р=0.05 для репарации внутрикостной части, р=0.04 – для ассимиляции периостальной реакции, и р=0.003 – для отграничения внекостного компонента. Высокие показатели прогнозировались и при наличии только двух из этих симптомов, однако отграничение опухоли было обязательным условием. Таким образом, окончательным рентгенологическим ответом считалось наличие трех симптомов или следующих комбинаций: отграничение опухоли ± репарация внутрикостного компонента, отграничение ± ассимиляция периостальной реакции. Показатель прогнозируемой пятилетней безрецидивной выживаемости у 31 больного с рентгенологическим ответом после химиотерапии составил 65±10%, а среди 218 больных без ответа – 16±3%, р=0.00001. Для индивидуальной оценки риска по окончании химиотерапии создана модель, в которую вошли два признака: комбинированный и рентгенологический ответ. Самые высокие шансы прожить пятилетний срок без признаков прогрессирования (74%) прогнозируются при определении у больного обоих видов ответов, табл. 4. При наличии только одного из двух ответов, прогноз существенно ухудшается, а при отсутствии ответа, вероятность прогрессирования составляет около 90%.

    Таблица 4. Модель прогнозирования безрецидивной выживаемости по окончании химиотерапии

    Параметры: 241 больной с локализованной остеосаркомой, ?2=36,4 p=0.0000

    Комбинированный ответ

    р=0.0002

    Рентгеновский ответ

    р=0.0005

    Пятилетняя выживаемость

    да

    да

    74%

    нет

    да

    51%

    да

    нет

    38%

    нет

    нет

    11%


    Следует отметить, что регрессионный анализ по Коксу не допускает пропусков данных, что привело к исключению из статистического анализа более 30% наблюдений. Метод статистически взвешенных синдромов не зависит от этого фактора. В прогностическую модель вошли следующие признаки по мере убывания их статистической значимости: после двух курсов химиотерапии – объем опухоли; периостальная реакция; комбинированный ответ; отграничение внекостного компонента; в конце химиотерапии – объем опухоли; периостальная реакция; структурная перестройка внутрикостной части опухоли; комбинированный ответ; отграничение внекостного компонента, структурная перестройка внекостного компонента; регрессия внекостного компонента. Распознающая точность алгоритма после двух курсов химиотерапии составила 65% для больных с благоприятным исходом и 67% - для больных с метастазами. По окончании химиотерапии точность прогнозирования составила 65% и 69%, соответственно.

    Таким образом, проведенный анализ показал, что мониторинг клинических, рентгенологических и МРТ симптомов на фоне предоперационной химиотерапии остеосаркомы, позволяет оценить риск прогрессирования заболевания еще до изучения степени лечебного патоморфоза в удаленной опухоли. Созданные прогностические модели могут быть использованы для индивидуальной оценки риска и внесения, в случае необходимости, изменений в лечебную программу. В случае прогнозирования высокой безрецидивной выживаемости может быть рекомендовано продолжение начатого режима химиотерапии. В альтернативной ситуации – целесообразно изменить тактику лечения, в частности рассмотреть новый режим лекарственного лечения или поставить вопрос об удалении опухоли с последующей адьювантной химиотерапией по программе для больных с высоким риском прогрессирования. Оценить роль данного подхода в улучшении непосредственных и отдаленных результатов лечения остеосаркомы предстоит в проспективных рандомизированных исследованиях.

    Авторы: Г.Н.Мачак, Н.В.Кочергина, О.В.Сенько, А.В.Кузнецова (ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва)

    Список литературы

    Трапезников Н.Н., Алиев М.Д., Мачак Г.Н. и др. Лечение остеосаркомы конечностей на рубеже столетий (Полувековой опыт исследований) // Вестник РАМН. – 2001. – №9. – С. 46-49.
    Chuang VP, Benjamin R, Jaffe N et al.// Radiographic and angiographic changes in osteosarcoma after intraarterial chemotherapy. – AJR. – 1982. – P. 1039-1065.
    Delepine N, Delepine G, Laval-Jeantet B et al. Comparaison des diff?rentes m?thodes d`imageries m?dicales dans le bilan d`extension locale des sarcomes ost?og?nes // Revue du Rhumatisme. – 1985. – 52 (7-9) . – P. 463-471.
    Delepine N, Debois JC, Delepine G et al. Interet de l`imagerie medicale informatisee dans la surveillance de la chimiotherapie neo-adjuvante de l`ostesarcome osteogeniques de l`enfant et de l`adolescent// Ann Med Intern. – 1987. – 138(4) . – P.275-277.
    Holscher HC, Hermans J, Nooy MA et al. Can conventional radiographs be used to monitor the effect of neoadjuvant chemotherapy in patients with osteogenic sarcoma?// Skeletal Radiol . – 1996. – Jan 25(1) . –P.19-24.
    Kuznetsov VA, Ivshina AV, Senko OV, Kuznetsova AV Syndrome approach for computer recognition of fuzzy sustems and its application to immunological diagnostics and prognosis of human cancer // Mathl. Computer Modelling . – 1996. – 25(6). – P.95-119.
    Matsumoto S, Kawaguchi N, Amino K et al. Role of electroradiography in the evaluation of preoperative treatment of primary malignant tumors. Limb Salvage - Major Reconstruction in Oncologic and Nontumoral Conditions. – Berlin Heidelberg: Springer-Verlag. – 1991. – P.765-768.
    Smith J, Heelan RT, Huvos AG et al. Radiographic changes in primary osteogenic sarcoma following intensive chemotherapy. Radiological-Pathological correlation in 63 patients // Radiology. – 1982. –143/2. – P.355-360.
    Spina V, Torricelli P, Manfrini M et al. Osteosarcoma: Magnetic resonance imaging of the effects of preoperative chemotherapy // Radiol. Med (Torino) . – 1993. – 85 (6) . – 725-732.