Рациональный отбор контрольной группы для рандомизированных исследований при диссеминированном почечно-клеточном раке - пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅ
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак почки / Рациональный отбор контрольной группы для рандомизированных исследований при диссеминированном почечно-клеточном раке

    Рациональный отбор контрольной группы для рандомизированных исследований при диссеминированном почечно-клеточном раке

    Дата: 05.01.09

    Около 2—3% злокачественных опухолей у взрослых развивается в почке. В 85% случаев новообразования исходят из клеток проксимальных канальцев и представляют собой так называемую опухоль Гравица, гипернефрому или почечно-клеточный рак. В Нидерландах рак почки занимает 2-место среди урологических опухолей; ежегодно регистрируется 11 случаев заболевания на 100 000 населения. Мужчины болеют в 2 раза чаще, чем женщины, в основном в 5—7-м десятилетии жизни. Частота почечно-клеточного рака постепенно увеличивается. 5-летняя выживаемость при этой патологии достигает 60%. Однако при наличии метастазов 2-летняя выживаемость колеблется от 0 до 20%.

    К моменту установления диагноза метастазы обнаруживаются уже у 20% пациентов, а в 25% случаев опухоль имеет местно-распространенный характер. Кроме того, у 1/3 больных локализованным раком почки после хирургического лечения появляются метастазы. Таким образом, около 50% пациентов, страдающих почечно-клеточным раком, рано или поздно будут нуждаться в комплексном лечении. Появление современных иммунотерапевтических методов, а также циторедуктивных хирургических вмешательств в составе мультимодального лечения диктует необходимость пересмотра стандартных подходов к метастатической болезни.
    Несмотря на увеличение числа больных с объективным ответом на иммунотерапию, отдаленная выживаемость пациентов этой группы обычно не превышает 4—5%. Создается впечатление, что отбор больных имеет большее значение для прогноза, чем собственно лечебный подход. В больших рандомизированных протоколах продемонстрировано умеренное преимущество выживаемости при использовании интерферона а (ИФН?), при этом результаты исследований воспроизводимы.

    Таким образом, в настоящее время необходимы более эффективные методы консервативного лечения при диссеминированном раке почки. В связи с этим встает вопрос: какие пациенты должны входить в группу сравнения (контроль), чтобы доказать реальное улучшение результатов лечения. Данной проблеме и посвящена настоящая статья.

    В течение многих лет отсутствовала приемлемая стандартная терапия при диссеминированном раке почки. Около 10 лет назад, по мере появления публикаций о проспективных рандомизированных исследованиях, посвященных данной проблеме, ситуация стала медленно меняться.

    ИФН? + винбластин против только ИФН?, исследование III фазы 178 больных диссеминированным раком почки были распределены на группы в зависимости от назначаемого лечения — ИФН?2a или ИФН?2a в сочетании с винбластином. ИФН?2a вводили внутримышечно в дозе 18 млн ЕД 3 раза в неделю, винбластин — внутривенно в дозе 0,1 мг/кг раз в 3 нед. Частота объективных ответов составила 11% у получавших монотерапию и 24% у пациентов, которым проводилось комбинированное лечение. 5-летняя выживаемость у 145 больных составила 9% независимо от вида терапии. Соматический статус оказывал достоверное влияние на отдаленный прогноз: 13% пациентов со статусом 0 пережили 5 лет, по сравнению с 6 и 0% в группах больных со статусом 1 и 2 соответственно по шкале ВОЗ. Наиболее распространенным побочным эффектом в обеих группах были гриппоподобное состояние (95%), слабость (70%) и желудочно-кишечные расстройства (68%). Лейкопения чаще регистрировалась у больных, получавших комбинированное лечение (53%), чем у пациентов, которым проводилась терапия только ИФН?2a (30%). Сделано заключение, что монотерапия ИФН?2a в указанных дозе и режиме обладает умеренной противоопухолевой активностью при диссеминированном почечно-клеточном раке. Комбинация ИФН?2a с винбластином удваивала частоту объективных ответов, но не увеличивала выживаемость. Токсичность (исключая лейкопению) и толерантность были одинаковы в обеих группах.
    Использование ИФН? при диссеминированном раке почки обеспечивает объективный ответ в 10—20% случаев, что подтверждено результатами лечения в группе, получавшей монотерапию в приведенном выше исследовании. Возможно, имеется зависимость доза—ответ при использовании интерферонов у больных метастатическим почечно-клеточным раком: меньшие дозы эффективны менее чем в 10% случаев, в то время как более высокие дозы — в 20%. Комбинация ИФН? с винбластином увеличивала частоту объективных ответов в нескольких исследованиях II фазы до 16—36%.

    Проспективное рандомизированное исследование подтвердило предварительные данные, продемонстрировав увеличение эффективности терапии до 24%. Более высокая частота ответов на комбинированное лечение обусловлена увеличением частоты неполных регрессий, в то время как полные регрессии зарегистрированы менее чем в 5% случаев. Это может объяснить, почему более высокая частота объективных ответов не приводила к увеличению медианы выживаемости по сравнению с таковой в группе больных, получавших монотерапию ИФН?2a. В то же время медиана выживаемости 12 мес в обеих группах больных выгодно отличает данное исследование от других опубликованных исследований, в которых только больные с благоприятным прогнозом (хороший соматический статус, время от установления диагноза >1 года, только одна локализация метастазов, без предварительного проведения химиотерапии и без снижения массы тела) имели аналогичную медиану выживаемости.

    ИФН? + винбластин против только винбластина, исследование III фазы. Комбинация ИФН?2a с винбластином индуцирует объективный ответ у больных диссеминированным раком почки. Однако ни одно проспективное рандомизированное исследование не доказало, что такое лечение увеличивает общую выживаемость. В данной работе сравнивали общую выживаемость после лечения ИФН?2a в сочетании с винбластином и после монотерапии винбластином у больных с распространенным почечно-клеточным раком.

    Авторы проспективно разделили 160 больных местно-распространенным или метастатическим раком почки на группы в зависимости от терапии только винбластином или ИФН?2a в сочетании с винбластином в течение 12 мес или до прогрессирования заболевания. В обеих группах винбластин назначали внутривенно 0,1 мг/кг каждые 3 нед. В группе, получавшей комбинированное лечение, ИФН?2a вводили подкожно в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 1-й недели и в дозе 18 млн ЕД 3 раза в неделю со 2-й недели и все последующие недели. Пациентам, не способным переносить ИФН?2a в дозе 18 млн в 1 инъекции, дозу уменьшали до 9 млн ЕД. Медиана выживаемости составила 67,6 нед у 79 больных, получавших ИФН?2a в сочетании с винбластином, и 37,8 нед у 81 пациента, которому проводилось лечение винбластином (р = 0,0049). Частота общего ответа — 16,5% в группе, получавшей ИФН?2a и винбластин, и 2,5% у больных, которым вводили только винбластин (р = 0,0025). Комбинированное лечение сопровождалось с конституциональными симптомами и отклонениями лабораторных показателей, случаев смерти от токсичности не зарегистрировано.

    Сделано заключение, что комбинация ИФН?2a с винбластином эффективнее, чем только винбластин, при местно-распространенном или метастатическом почечно-клеточном раке.Это первое исследование, которое продемонстрировало, что выживаемость больных данной группы можно продлить с помощью ИФН?2a.

    Это исследование показало, что использование ИФН?2a в комбинации с паллиативным режимом введения винбластина достоверно увеличивает общую выживаемость при распространенном раке почки по сравнению с монотерапией винбластином. Увеличение медианы выживаемости с 37,8 до 67,6 нед было статистически и клинически значимым; при этом несколько больных, у которых достигнута ремиссия, пережили 4 и 5 лет. Продолжительность жизни возросла во всей популяции пациентов, в том числе и у тех больных, у кого не зарегистрировано регрессии опухоли. Аналогичное увеличение выживаемости отмечено в подгруппе больных, которым потребовалось уменьшение дозы ИФН?2a с 18 до 9 млн ЕД. Комбинированная терапия также сопровождалась более высокой частотой объективных ответов, полных ремиссий и увеличением времени до прогрессирования. Увеличение выживаемости не было сопряжено с летальностью и тяжелыми проявлениями токсичности. Терапия удовлетворительно переносилась, была удобна для амбулаторного применения, хотя у большинства больных, получавших комбинированное лечение, развивались осложнения, типичные для использования ИФН?, — слабость, лихорадка, гриппоподобные симптомы или обратимая гранулоцитопения.

    Таким образом, в отличие от винбластина ИФН?— эффективный компонент комбинированной терапии диссеминированного почечно-клеточного рака. Это исследование подтвердило предварительные данные II фазы исследования EORTC (протокол EORTC 30882), в котором не установлена эффективность винбластина при метастатическом раке почки.

    ИФН? ± цис-ретиноевая кислота (13-CRA), исследование III фазы. *
    Рандомизированное исследование III фазы было предпринято для выявления преимуществ комбинированной терапии 13-CRA и ИФН?2a перед монотерапией ИФН?2a у больных распространенным почечно-клеточным раком.

    284 больных были распределены на группы для лечения ИФН?2a в сочетании с 13-CRA или только ИФН?2a. ИФН?2a назначали ежедневно подкожно, начиная с дозы 3 млн ЕД. Каждые 7 дней дозу повышали на 3 млн ЕД, доводя ее до 9 млн ЕД. При развитии токсичности 2-й степени дозу более не увеличивали. Больным, получавшим комбинированное лечение, 13-CRA назначали перорально в дозе 1 мг/кг/сут в сочетании с ИФН?2a. Оценивали качество жизни больных. Полная и частичная ремиссии достигнуты у 12% пациентов, получавших ИФН?2а в сочетании с 13-CRA, и у 6% больных, которым назначали только ИФН?2a (р = 0,14). Средняя продолжительность ответа (полные и частичные ремиссии) в группе, получавшей комбинированное лечение, составила 33 мес (от 9 до 50 мес), у леченных только ИФН?2а — 22 мес (от 5 до 38 мес; р = 0,03). 19% больных, получавших комбинацию ИФН?2a и 13-CRA, пережили 24 мес без признаков прогрессирования по сравнению с 10% пациентов, которым проводилась монотерапия ИФН?2a (р = 0,05). Медиана выживаемости в группе в целом — 15 мес, при этом различий в выживаемости между подгруппами не выявлено (р = 0,26). Качество жизни ухудшалось в первые 8 нед лечения, затем оно частично улучшалось. Более низкие оценки качества жизни были у получавших комбинированное лечение.

    Сделано заключение, что увеличение частоты ремиссий и выживаемости при введении в схему лечения больных распространенным почечно-клеточным раком 13-CRA недостоверно.

    * В статье указывается на отсутствие преимуществ лечения ИФН? в сочетании с 13-CRA по сравнению с монотерапией ИФН? Данное утверждение основано на данных Motzer R. et al. Phase III Trial of Interferon Alfa-2а With of Without 13-cis-Retinoic Acid for Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma, 2000). Однако в 2005 г. было завершено исследование EORTC 30951, в котором выявлено преимущество общей и безрецидивной выживаемости больных диссеминированным раком почки, получавших ИФН? в комбинации с 13-CRA, по сравнению с пациентами, которым проводилась монотерапия ИФН?(Прим. ред.).

    Частота ответов, в том числе полных, у получавших ИФН?2а в сочетании с 13-CRA была выше, чем при монотерапии ИФН?2а. Более того, продолжительность эффекта у пациентов с полной или частичной ремиссией была большей при использовании комбинированного лечения по сравнению с монотерапией ИФН?2а. Однако общая частота объективных ответов у всех больных, включенных в исследование, оказалась низкой (9%) при отсутствии значимых различий между группами. 13-CRA способна увеличить продолжительность ответа на терапию ИФН?2а у пациентов с опухолью, чувствительной к ИФН?2а. Лечение, особенно комбинированное, сопровождалось ухудшением качества жизни. Хотя не разработано стандартных методов лечения диссеминированного рака почки, многие больные этой группы получают терапию интерлейкином 2 (ИЛ2) или ИФН?. Данные цитокины являются единственными препаратами, способными в отдельных случаях вызывать регрессию опухоли. Однако неясно, у каких больных такая терапия наиболее эффективна, и каков оптимальный режим введения цитокинов. Частота объективных ответов у больных распространенным почечно-клеточным раком в исследованиях II фазы колебалась от 0 до 30% при монотерапии ИФН?, от 0 до 37% при комбинации ИФН?2а и ИЛ2 и от 0 до 37% при трехкомпонентной комбинации ИФН?, ИЛ2 и фторурацила. Факторами, влияющими на эффективность, являлись различия в схемах лечения, размеры опухоли и критерии отбора больных. Влияние ИФН?2а на выживаемость противоречиво, однако в двух больших исследованиях III фазы выявлено, что терапия ИФН?2a приводит к увеличению выживаемости по сравнению с лечением винбластином или медроксипрогестеронацетатом (МРА).

    Напротив, ни в одном рандомизированном исследовании III фазы не продемонстрировано преимуществ в выживаемости при использовании комбинированного лечения по сравнению с монотерапией ИФН?2а или ИЛ2 у больных распространенным почечно-клеточным раком. Комбинированное лечение увеличивало выживаемость в исследованиях II фазы, однако в рандомизированных исследованиях преимущества в выживаемости перед монотерапией не отмечено. Результаты данных работ подчеркнули необходимость проведения исследования III фазы для сравнительной оценки эффективности комбинированного лечения и монотерапии ИФН?2а или ИЛ2 у больных диссеминированным почечно-клеточным раком.

    ИФН? против ИЛ2 и против ИФН?+ ИЛ2, исследование III фазы.
    Рекомбинантный человеческий ИЛ2 и рекомбинантный человеческий ИФН? могут индуцировать значительную регрессию опухоли у ограниченного числа пациентов с диссеминированным почечно-клеточным раком. Авторы провели рандомизированное многоцентровое исследование для оценки эффекта каждого цитокина и их комбинации, а также определения группы пациентов, которым показана такая терапия. 425 больных диссеминированным раком почки были распределены на группы для лечения длительными внутривенными инфузиями ИЛ2, подкожными инъекциями ИФН?2а или комбинацией данных препаратов. Первичной целью исследования являлась оценка частоты объективных ответов, вторичной — оценка выживаемости без признаков прогрессирования и общей выживаемости. Факторы прогноза эффективности и быстрого прогрессирования были идентифицированы при мультивариантном анализе. Частота объективных ответов составила 6,5; 7,5 и 18,6% (р<0,01) в группах, получавших ИЛ2, ИФН? и комбинацию ИЛ2 и ИФН?2а соответственно. Однолетняя выживаемость без признаков прогрессирования достигала 15; 12 и 20% соответственно (р = 0,01). Не выявлено достоверных различий в общей выживаемости между группами. Проявления токсичности чаще регистрировались у получавших ИЛ2, чем у тех, кому вводили ИФН? Более высокая частота объективных ответов зарегистрирована у больных с метастазами в одном органе и при назначении комбинированного лечения. Вероятность быстрого прогрессирования не менее 70% была в группе больных с поражениями по крайней мере двух локализаций, метастазами в печень, временем между первичным диагнозом и диссеминацией опухоли < 1 года.

    Сделан вывод, что цитокины эффективны у малого числа больных диссеминированным раком почки. Более высокая частота объективных ответов и длительной выживаемости без признаков прогрессирования при использовании комбинации цитокинов должны быть соотнесены с токсичностью лечения.

    Полученные результаты подтверждают, что клинически значимая регрессия опухоли имеет место лишь у небольшого процента пациентов. Более того, монотерапия ИФН? или ИЛ2 приводит к низкой частоте объективных ответов (7,5 и 6,5% соответственно на 10 нед). В группе, в которой лечение проводили обоими цитокинами, эффект получен в 18,6% наблюдений. Выживаемость без признаков прогрессирования у этих пациентов была достоверно большей. Однако отсутствие достоверного увеличения общей выживаемости между тремя группами больных не позволяет сделать вывод о том, что комбинированное лечение имеет серьезные преимущества. В данном исследовании токсичность режимов с использованием ИЛ2 была значительно выше, чем режимов, включавших только ИФН? Действительно, тяжелые побочные эффекты ИЛ2 сдерживают его применение. Токсичность, часто наблюдающаяся при комбинированном лечении, подчеркивает необходимость тщательного отбора больных. Обычно цитокины используются у больных с хорошим соматическим статусом.


    ИФН?+ ИЛ2 ± 5-фторурацил, исследование III фазы.
    В лечении диссеминированного рака почки широко использовались подкожные инъекции рекомбинантного ИЛ2 и рекомбинантного ИФН? Эффективность лечения в большинстве неконтролируемых исследований II фазы была невысока. Недавно высказано предположение о возможном увеличении эффективности этих режимов путем введения 5-фторурацила. Изучена роль комбинации подкожных инъекций ИЛ2 и ИФН?2а с фторурацилом или без него. Больных разделили на группы для лечения комбинацией ИЛ2 и ИФН?2а на 1-й, 3-й, 5-й и 7-й неделях или аналогичной комбинацией в сочетании с длительной инфузией фторурацила на 1-й и 5-й неделях. Основной целью этого мультицентрового рандомизированного исследования была оценка выживаемости без признаков прогрессирования, частоты объективных ответов и токсичности. Кроме того, определяли общую выживаемость. Ответ опухоли на лечение оценивал независимый комитет.

    В исследование был включен 131 больной. Различий в токсичности между режимами не выявлено, летальности, ассоциированной с токсичностью не зарегистрировано. В группе леченных ИЛ2 и ИФН?2а получен 1 частичный ответ, в группе получавших ту же терапию, но с фторурацилом — 5. Выживаемость без признаков прогрессирования не зависела от режима лечения и составила 12% в первой группе и 15% во второй В. Не выявлено статистических различий всех оцениваемых параметров между группами.

    Авторы пришли к заключению, что комбинация подкожных инъекций ИЛ2 и ИФН?2а с фторурацилом или без него неэффективна у больных диссеминированным почечно-клеточным раком. Ни один из данных режимов не может быть рекомендован как стандарт лечения. Результаты подкожного введения цитокинов неудовлетворительные. При детализации результатов нескольких исследований, было выявлено достоверное влияние на исход лечения таких факторов, как соматический статус до лечения, число органов, пораженных метастазами, локализация метастазов, предшествующее удаление первичной опухоли, а также ряд лабораторных параметров. Эти факторы важно учитывать при формировании дизайна исследования (см. табл. 1).

    Таблица 1. Мультивариантный анализ независимых факторов прогноза выживаемости при диссеминированном почечно-клеточном раке

    Лечение
     
    Число
    больных
     
    Год
     
    Фактор прогноза
     
    ИЛ2
     
    327
     
    1992
     
    Соматический статус 
    по шкале 
    Карновского,
    время от момента
    установления
    первичного 
    диагноза,
    число локализаций
    метастазов
    ИЛ2
     
    387
     
    1993
     
    То же
     
    ИФН? + 
    винбластин
     
    295
     
    1994
     
    Соматический статус
    по шкале 
    Карновского, 
    скорость оседания 
    эритроцитов, 
    снижение массы тела
     
    ИЛ2 +/- ИФН?,
     5-фторурацил
     
    215
     
    1996
     
    Скорость оседания 
    эритроцитов, 
    концентрация
     лактатдегидро-
    геназы, число 
    нейтрофилов, 
    уровень гемоглобина, 
    наличие экстрапуль-
    монарных 
    метастазов
     
    ИФН?, ИЛ2, 
    химиотерапия
     
    670
     
    1998
     
    Нефрэктомия, 
    уровень гемоглобина, 
    расчетный 
    уровень кальция,
    уровень лактат-
    дегидрогеназы
     

    Многофакторный анализ продемонстрировал, что монотерапия ИЛ2 может увеличивать продолжительность жизни. Более доказательные данные недавно получены относительно ИФН? Было установлено, что ИФН? обеспечивает умеренное, но достоверное преимущество по такому показателю, как выживаемость, по сравнению с винбластином.

    ИФН? против МРА, исследование III фазы. При диссеминированном почечно-клеточном раке 2-летняя выживаемость едва достигает 20%, такие больные в основном резистентны к химиотерапии. Нерешенным остается вопрос об использовании интерферонов у таких пациентов. Хотя нерандомизированные исследования подтвердили, что биологическая терапия интерферонами индуцирует небольшое количество объективных ответов, большинство клиницистов считает данный вид лечения неэффективным. Авторы изучили влияние ИФН? на выживаемость больных диссеминированным раком почки. В мультицентровом рандомизированном исследовании пациентов, страдающих метастатическим почечно-клеточным раком, разделили на группы: подкожные инъекции ИФН? (3 дозы — 5 млн ЕД; 10 млн ЕД — в течение 1 нед, затем — 10 млн ЕД 3 раза в неделю в течение следующих 11 нед; n=174) или пероральный прием MPA (300 мг 1 раз в день в течение 12 нед; n=176). Первичной целью исследования являлась оценка выживаемости. Исследование завершено в ноябре 1997 г. после получения данных о 335 больных (167 — ИФН?, 168 — MPA).
    Среди получавших интерферон умерли 111 больных, МРА — 125. Среди пациентов, которым назначали ИФН?, риск смерти снизился на 28% (hazard ratio — 0,72; 95% ДИ 0,55—0,94; p= 0,017). ИФН? обеспечивал увеличение годичной выживаемости на 12% (выживаемость в группе MPA — 31%, в группе ИФН?— 43%) и повышение медианы выживаемости на 2,5 мес (медиана выживаемости в группе MPA — 6 мес, ИФН?— 8,5 мес).

    Сделан вывод, что преимущества лечения ИФН?, следует тщательно взвесить и сопоставить с токсическими эффектами терапии. Комбинированные режимы биологической терапии и химиотерапии нуждаются в сравнении с монотерапией ИФН в рандомизированных контролируемых исследованиях.

    Анализ не продемонстрировал удовлетворительных результатов в какой-либо группе больных. Однако число больных в группах было невелико и установить достоверные взаимосвязи в них невозможно. В частности, некоторые больные имели соматический статус 0 и солитарные метастазы. Однако в данном исследовании не удалось установить достоверную связь этих факторов. Дальнейшее наблюдение может дать больше информации и повысить достоверность результатов работы.

    Ретроспективный анализ MSKCC
    У 670 пациентов с распространенным почечно-клеточным раком проанализированы влияние терапии цитокинами на выживаемость, а также значение нефрэктомии; выделена группа больных с длительной выживаемостью.
    В рамках 24 клинических исследований больные получали системную химиотерапию (цитотоксическую или гормональную; n=274) или терапию цитокинами (ИФН? и/или ИЛ2; n=396). Пациенты, пережившие 5 лет и более, считались длительно живущими.

    В случае терапии цитокинами выживаемость была большей, чем при химиотерапии, независимо от года лечения и категории риска, определенной до лечения. Медиана выживаемости в группах низкого, умеренного и высокого риска составила 27; 12 и 6 мес при лечении цитокинами и 15; 7 и 3 мес при химиотерапии. Достоверность различий медианы выживаемости была больше в группах с умеренным и низким риском.
    Медиана выживаемости в группе высокого риска была менее 6 мес при обоих видах лечения. Медиана выживаемости у пациентов, подвергнутых нефрэктомии, у которых от момента установления диагноза до начала лечения прошло более 1 года, составила 14 мес по сравнению с 8 мес у больных, также перенесших операцию, но у которых со времени установления диагноза до лечения прошло менее 1 года. 30 (4,5%) из 670 пациентов пережили длительные промежутки времени; 12 из них, подвергнутых нефрэктомии с последующей терапией ИФН?, ИЛ2 или хирургическим удалением метастазов, — без признаков болезни.

    Итак, лишь немногие больные распространенным почечно-клеточным раком имеют длительную продолжительность жизни, что требует проведения исследований, направленных на выявление более эффективных видов терапии.

    Вопрос о возможности увеличения продолжительности жизни больных диссеминированным почечно-клеточным раком с помощью терапии цитокинами ИЛ2 и/или ИФН? остается нерешенным. На результаты лечения влияют факторы отбора больных. Для сравнения программ лечения требуется проведение рандомизированных исследований III фазы. В нескольких рандомизированных исследованиях не удалось продемонстрировать преимуществ терапии цитокинами, однако в двух самых крупных исследованиях доказано, что лечение ИФН? приводит к умеренному увеличению выживаемости по сравнению с МРА или винбластином. Факторы, которые могли повлиять на результаты этих исследований, — размер опухоли, клинические и лабораторные показатели, а также режимы лечения.
    В данном ретроспективном исследовании терапия цитокинами ассоциировалась с большей продолжительностью жизни по сравнению с химиотерапией.

    При сравнительной оценке выживаемости в группах с учетом прогностических факторов различия оказались более значимыми среди пациентов с более благоприятным прогностическим статусом, т.е. с минимальным числом факторов риска. Напротив, выживаемость больных группы высокого риска была непродолжительной — менее 6 мес независимо от вида лечения. Это наблюдение подтверждает, что пациенты с благоприятным прогнозом имеют преимущество при терапии цитокинами. Характеристика больных, включенных в анализ MSKCC, представлена в Таблице 2.

    Таблица 2. Сравнение выживаемости больных диссеминированным почечно-клеточным раком, получавших разные виды лечения в соответствии с моделью MSKCC

    Группа 
    прогноза
     
    Число 
    прогно-
    стических 
    факторов
    Медиана выживаемости 
    (дни) после лечения
     
    ИЛ2
    (n= 327)
     
    ИФН?
    (n= 231)
     
    Химио-
    терапия
    (n = 350)
     
    Хороший
     
    0 или 1
     
    570
     
    652
     
    352
     
    Умеренный
     
    2
     
    320
     
    315
     
    202
     
    Плохой
     
    3
     
    177
     
    193
     
    158
    Примечание: Группы прогноза определяются по числу прогностических факторов:

    соматический статус по шкале ВОЗ,
    время от постановки первичного диагноза до лечения (DTI): 0 - > 24 мес; 1 - < 24 мес;
    число локализация метастазов (MS): 0 — 1; 1 — > 1.

    Трехкомпонентная терапия (ИФН?, ИЛ2 и 5-фторурацил) против тамоксифена, исследование III фазы. Авторы провели проспективное рандомизированное исследование эффективности и переносимости комбинации подкожных инъекций ИФН?2а, ИЛ2 и внутривенных инфузий 5-фторурацила в качестве амбулаторного режима в сравнении с пероральным приемом тамоксифена у 78 больных прогрессирующим диссеминированным почечно-клеточным раком.

    Одна группа больных получала: ИФН?2а — 5 млн ЕД/м2 в 1-й день 1-й и 4-й недели; в 1, 3, 5-й дни 2-й и 3-й недели; 10 млн ЕД/м2 в 1, 3, 5-й дни 5—8-й недели; ИЛ2 — 10 млн ЕД/м2 2 раза в сутки в 3—5-й дни 1-й и 4-й недели; 5 млн ЕД/м2 в 1, 3, 5-й дни 2-й и 3-й недели; 5-фторурацил 1000 мг/м2 в 1-й день 5—8-й недели.

    Другой группе пациентов назначали тамоксифен 80 мг 2 раза в день в течение 8 нед. У 41 больного, получавшего ИЛ2, ИФН?2а и 5-фторурацил, зарегистрированы 7 (17,1%) полных и 9 (21,9%) частичных ремиссий при общей эффективности 39,1% (95% ДИ 24,2—55,5). Кроме того, у 15 (36,6%) больных зарегистрирована стабилизация опухолевого процесса на фоне лечения. Общая выживаемость — 24 мес (от 5 до 76+ мес). У 37 больных, получавших тамоксифен, не было ни одной объективной ремиссии. Стабилизация процесса зарегистрирована в 13 (35,1%) случаев, прогрессирование — в 24 (64,9%). Общая выживаемость — 13 мес (от 3 до 73+ мес).

    Сделано заключение о высокой эффективности амбулаторного режима, включающего ИФН?2а, ИЛ2 и 5-фторурацил, по сравнению с гормонотерапией.

    Однако к результатам данного исследования следует подходить с осторожностью из-за малого числа наблюдений, разного количества больных в группах (41 против 37 больных), а также необычайно высокой частоты объективных ответов (39,1%) и впечатляющей выживаемости, достигшей 24 мес. Несомненно, эти данные следовало бы уточнить, но, несмотря на это, трехкомпонентная лекарственная терапия, вероятно, действительно эффективнее, чем лечение тамоксифеном.

    Хирургическое лечение + ИФН? против монотерапии ИФН?, исследование EORTC III фазы.

    Хирургическое лечение — единственный эффективный метод при локализованном почечно-клеточном раке, однако роль нефрэктомии у больных диссеминированным раком почки до недавнего времени являлась спорной. Первичной целью исследования было выявление преимущества выживаемости без признаков прогрессирования и общей выживаемости при выполнении радикальной нефрэктомии перед иммунотерапией, основанной на ИФН?, по сравнению с монотерапией ИФН?

    С июня 1995 г. по июль 1998 г. EORTC в исследовании участвовало 85 больных, 2 из которых (по одному в каждой группе) исключены из протокола. 83 больных были разделены на группы: 42 пациента получали комбинированное лечение (основная группа) и 43 — только иммунотерапию (контроль). Почечно-клеточный рак был подтвержден гистологически у всех больных. Во всех наблюдениях на момент включения в протокол было зарегистрировано прогрессирование заболевания. Нефрэктомия в основной группе выполнена в течение 4 нед после распределения больных по группам, иммунотерапия (5х106 ЕД/м2 подкожно, 3 раза в сутки) начиналась на 2—4 недели позже. В группе контроля иммунотерапию начинали на следующий день после рандомизации. Контрольное обследование проводили 1 раз в месяц. 40 (53%) из 75 больных получали ИФН? в течение по крайней мере 16 нед (медиана длительности лечения). Время до прогрессирования болезни (5 и 3 мес соответственно, hazard ratio — 0,60; 95% ДИ 0,36—0,97) и средняя продолжительность жизни были достоверно больше в основной, чем в контрольной группе (17 и 7 мес; 0,54; 0,31—0,94 соответственно). Полная регрессия после комбинированного лечения зарегистрирована в 5 случаях, после монотерапии ИФН?— в 1. Модификация доз потребовалась в 32% наблюдений, наиболее часто причиной уменьшения доз являлась негематологическая токсичность.

    Таким образом, радикальная нефрэктомия до иммунотерапии, основанной на интерфероне, может существенно отсрочить время прогрессирования болезни и улучшить выживаемость больных диссеминированным почечно-клеточным раком с хорошим соматическим статусом. На основании результатов данного исследования, а также предшествующего исследования SWOG 8949 EORTC признала нефрэктомию перед иммунотерапией стандартом лечения диссеминированного почечно-клеточного рака у больных, у которых возможно такое лечение.

    Хирургическое лечение + ИФН? против монотерапии ИФН?, исследование SWOG III фазы
    Значение нефрэктомии при диссеминированном почечно-клеточном раке долгие годы являлось предметом острых дискуссий. Несколько нерандомизированных исследований подтвердили высокую частоту эффектов системной терапии и большую продолжительность жизни у больных, подвергнутых нефрэктомии.

    Авторы распределили больных диссеминированным почечно-клеточным раком, у которых возможно хирургическое лечение, на группы: радикальная нефрэктомия с последующей терапией ИФН?2b или монотерапия ИФН? Первичной целью исследования являлась оценка выживаемости, которая составила 11,1 мес в группе из 120 оперированных больных, получавших ИФН? после нефрэктомии, и 8,1 мес у 121 пациента, которому назначали только ИФН? (р=0,05). Разница медианы выживаемости между группами не зависела от соматического статуса, локализации метастазов, наличия или отсутствия измеряемого метастатического очага.

    Таким образом, нефрэктомия с последующей терапией ИФН? увеличивает выживаемость у больных метастатическим раком почки по сравнению с монотерапией ИФН? Большинство больных раком, погибают от проявлений метастатической болезни, поэтому удаление первичной опухоли при наличии метастазов кажется нелогичным. Многие онкологи полагают, что инкурабельные больные не должны подвергаться хирургическому вмешательству. Эта позиция пошатнулась после получения результатов рандомизированных исследований EORTC и SWOG, подтвердивших важное значение нефрэктомии у больных диссеминированным почечно-клеточным раком. Авторы отобрали 246 больных с хорошим соматическим статусом и обнаружили, что выживаемость была лучше в группе, подвергнутой удалению почки до терапии ИФН?, по сравнению с больными, леченными только ИФН?

    Статистически корреляция между нефрэктомией и улучшением выживаемости в данных исследованиях не очень строгая. Однако факт независимого получения аналогичных данных разными исследовательскими группами является весомым подтверждением достигнутых результатов.

    Сравнительный ретроспективный анализ терапии ИФН?, MSKCC
    463 больных распространенным почечно-клеточным раком, получавших ИФН? в качестве первой линии системной терапии в рамках 6 проспективных клинических исследований, включены в ретроспективный анализ. Путем стратификации в модели Cox были выделены 3 категории риска, основанные на 5 признаках, оцененных до лечения и предсказывающих выживаемость.

    Медиана общей выживаемости — 13 мес, среднее время до прогрессирования — 4,7 мес. 5 признаков были расценены как факторы риска краткосрочной выживаемости: низкий балл по шкале Карновского; высокий уровень лактатдегидрогеназы; низкий уровень гемоглобина; высокий уровень скорректированного кальция сыворотки крови; время от установления диагноза почечно-клеточного рака до начала терапии ИФН?<1 года.

    Больные были распределены на три группы риска: ни одного фактора риска (группа низкого риска); с 1-2 факторами риска (группа умеренного риска); с 3 и более факторами риска (группа высокого риска). Медиана выживаемости в группе с хорошим прогнозом составила 30 мес, с умеренным — 14 мес, с плохим — 5 мес.

    Сделано заключение, что выживаемость без признаков прогрессирования и общая выживаемость при лечении ИФН? сравнимы с таковыми при использовании новых терапевтических подходов в клинических исследованиях II и III фазы. Прогностическая модель подходит для стратификации в исследованиях II и III фазы, в которых ИФН? служит препаратом сравнения.

    ИФН? и ИЛ2 продемонстрировали низкий противоопухолевый эффект при почечно-клеточном раке. Опубликованы данные, свидетельствующие о более продолжительном эффекте при болюсном введении ИЛ2 в высоких дозах. Однако тяжелые проявления токсичности, наблюдаемой при лечении, требуют более жесткого отбора пациентов и проведения интенсивной поддерживающей терапии в специализированных центрах, что ограничивает применение данной методики в сравнительных исследованиях III фазы для лечения больных контрольной группы. Кроме того, требования, предъявляемые к больным (те, кто способен перенести интенсивное лечение), могут отличаться от таковых, предъявляемых к пациентам, которым планируется проведение исследуемого режима. Напротив, ИФН? назначается как амбулаторная терапия и может быть использован более широко. В нескольких недавних исследованиях III фазы при распространенном почечно-клеточном раке ИФН? применялся в качестве лечебного режима в группе сравнения.

    Итак, малое число больных распространенным почечно-клеточным раком с длительной отдаленной выживаемостью подчеркивает необходимость проведения клинических исследований, направленных на выявление более эффективных методов лечения. Выживаемость без признаков прогрессирования и общая выживаемость пациентов, получавших ИФН?, могут быть использованы как стандарт для оценки и сравнения результатов новых лечебных подходов в клинических исследованиях II и III фазы. Разработанная прогностическая модель может быть рекомендована для стратификации риска в исследованиях III фазы, в которых ИФН? используется как метод сравнения, а также в исследованиях II фазы, в к