профессор, д.м.н. Высоцкая И.В, Максимов К.В.

Гормонотерапия, как высокоэффективный вариант лечения рака молочной железы, насчитывает более чем 100-летнюю историю. В 1896г. Джордж Бетсон ^[1] опубликовал первое сообщение о ремиссии, достигнутой у 3-х больных распространенным раком молочной железы, после выполненной овариоэктомии. Эта публикация была первой попыткой оценки роли эндокринной системы в карциногенезе рака молочной железы, определения механизмов стероидогенеза, а так же влияния стероидов на ткани-мишени.

Созданное направление привело в последующем к разделению рака молочной железы на гормональнозависимый и гормональнонезависимый.

Большим шагом вперед явилось сформулированная в середине прошлого века теория нейро-гуморального контроля гипофиза со стороны гипоталамуса ^[2] и изучение соответствующих выделяемых им субстанций (рилизинг-гормонов). Оказалось, что эти гормоны непосредственно оказывают влияние на все жизненно-важные функции организма, в том числе и на стероидогенез в тканях-мишенях.

Импульсное выделение лютеинизирующего рилизинг-гормона в гипоталамусе стимулирует продукцию передней долей гипофиза фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Они являются центральным звеном – регулятором как смены двух фаз менструального цикла, так и уровней соответствующих половых стероидов (эстрогенов и прогестерона).

Параллельно этому был установлен факт значимого отрицательного влияния длительно повышенного уровня эстрогенов в канцерогенезе рака молочной железы.

Все это привело к мысли о том, что тот или иной вариант устранения длительной эстрогенной стимуляции весьма значим для патогенеза рака молочной железы. ^[3].

Особенно это становится актуальным для группы больных репродуктивного возраста, рак молочной железы у которых развился на фоне сохраненной менструально-овариальной функции и высокого уровня циркулирующих эстрогенов. Существующий вариант хирургического удаления функционирующих яичников для определенного количества больных становится неприемлемым, поскольку даже при успешном лечении и стойкой ремиссии делает невозможным сохранение фертильности.

Вот почему возникла и реализована идея создания таких лекарственных форм, с помощью которых можно было бы адекватно контролировать выработку эндогенных стероидов. По механизму действия синтезированные препараты могут иметь свойство агонистов LH-RH и их антагонистов.

Принципиальное отличие в механизмах действия этих двух групп состоит в том, что применение агонистов приводит к непрерывной стимуляции гипофиза, в результате чего происходит сбой в каскаде стероидогенеза. Антагонисты отличаются тем, что аналогичный сбой происходит в результате непосредственной связи препарата с рецепторами LH-RH.

Наиболее широкое применение в клинической практике адъювантной эндокринной терапии рака молочной железы в группе пременопаузальных больных с ЕR+ опухолями нашли агонисты LH-RH, классическим представителем которых является золадекс (гозерелин).

Препарат Гозерелин разработан компанией «Астра Зенека» в виде удобных депо-форм; в дозе 3,6 мг. он вводится один раз в 28 дней под кожу живота, при более высокой дозировке – 10,8 мг. повторное введение производится через 12 недель.

Изучение колебаний уровня эстрадиола на фоне применения золадекса показало, что падение последнего до кастрационных значений отмечается уже к 15 дню использования. При весьма удовлетворительной переносимости демонстрируемая препаратом эффективность альтернативна хирургической кастрации ^[8], с той лишь разницей, что в данном случае она обратима.

Впервые Гозерелин был использован для подавления овариальной функции при распространенном раке молочной железы в 1990 году. Последующие исследования наглядно продемонстрировали высокую эффективность препарата у диссеминированных больных. Причем, оказалось, что объективный эффект имеет место как при наличии, так и при отсутствии эстрогеновых рецепторов в опухоли, а так же в группах с различным характером метастатических изменений.

Учитывая полученные результаты следующим шагом было включение золадекса в адъювантную терапию первичного рецепторопозитивного рака молочной железы в пре- и перименопаузальной группе пациентов. Такая постановка вопроса весьма логична, поскольку как хирургическая, так и лучевая кастрация могут сопровождаться рядом серьезных осложнений, как местного, так и системного характера (например, ранний остеопороз, гиперлипидемия и как следствие – возрастание риска развития сердечно-сосудистых заболеваний).

Полное подавление овариальной функции, демонстрируемое золадексом, отодвинуло на второй план такие инвазивные методы кастрации как овариоэктомия и облучение яичников.

Многочисленными рандомизированными исследованиями было показано достоверное увеличение общего и безрецидивного интервала при включении в комбинацию адъювантной терапии агониста рилизинг-гормонов – золадекса.

Так, в работе Rutgvistle et. al ^[4] включающей 2631 пациентку (ZIPP) (50% с N0), при сравнении различных адъювантных комбинаций, а именно: тамоксифен в течение 2-х лет, гозерелин 26 месяцев, тамоксифен+гозерелин, без эндокринной терапии, зарегистрировано достоверное увеличение безрецидивной выживаемости при применении гозерелина.

Доложенные на ASCO (1999) Eastern Cooperative Oncology Group and VS Group результаты по различной адъювантной терапии в группе пременопаузальных больных с ЭР+ и N+^[5] так же продемонстрировали преимущество режимов, включавших золадекс. Так, безрецидивный интервал был достоверно больше в подгруппах где химиотерапия CAF проводилась на фоне гозерелина, а в особенности при комбинации последнего с тамоксифеном, против одной химиотерапии. Однако, достоверной разницы в общей продолжительности жизни не отмечено. Причем использование тамоксифена оказалось более эффективным в подгруппе пожилых, постменопаузальных больных, а так же в тех случаях, когда в результате лекарственного лечения наступила аменорея.

Схожие данные получены в исследовании Taker et al ^[6](ACOS), изучавших результативность адъювантного CMF против комбинации гозерелина с тамоксифеном у 1045 пременопаузальных больных I-II стадии рецепторопозитивного рака молочной железы. Авторами получено увеличение безрецидивного интервала в случаях использования эндокринотерапии и улучшение отдаленных результатов. После химической кастрации, вызванной химиотерапией.

Аналогичные выводы сделаны в исследовании ZEBRA. Анализировались результаты лечения 1045 больных N+/N0, ЭР+. В группе, получавшей эндокринотерапию (золадекс+ тамоксифен) зарегистрирована достоверно более высокая безрецидивная выживаемость против результатов, полученных при использовании CMF.

Вышеприведенные данные полностью подтверждены в аналогичных исследованиях (табл. 1).

Таблица 1

Основываясь на проведенных исследованиях и полученных результатах (более 9000 пациентов) можно с уверенностью сказать, что применение золадекса в адъювантной гормонотерапии больных пременопаузального возраста – залог получения более обнадеживающих отдаленных результатов.

Причем возможно применение гозерелина как в монотерапии, так и в комбинации с тамоксифеном, а так же в качестве «продолженного адъюванта» после соответствующей химиотерапии (CAF или CMF).

Наиболее целесообразно использовать золадекс в тех клинических случаях, когда у пациентки не наступает аменорея при проведении цитостатической терапии ^[7]. Перефразируя – золадекс в монорежиме или в комбинации с тамоксифеном, без сомнения, является «золотым стандартом» адъювантной эндокринотерапии в группе пременопаузальных больных с ЭР+ опухолями.

Начатый более 100 лет назад путь изучения механизмов эндокриночувствительности клеток рака молочной железы, весомыми вехами которого явилось появление таких высокоэффективных препаратов как золадекс, анастрозол, фазлодекс скорее всего будет способствовать реальному осуществлению цели генетического регулирования экспрессии соответствующих рецепторов и повышению результативности лечебных воздействий.

Литература

1. Beatson G.T: On the treatment of inoperable 10 cases of carcinoma of the mamma: Suggestions for a new method of treatment of illustrative cases. Jancet 1896; ii: 104-107.
2. Harris GW Nevral control of the pituitary gland. London, 1995.
3. Гарин А.М. Эндокринотерапия и гормонозависимые опухоли. Москва 2005, 239c.
4. Rutqvist L.E, Золадекс и тамаксифен в адъювантной терапии пременопаузальных больных раком молочной железы: рандомизированное исследование CRC и GIVIO. Proc. Am. Soc. Clin Oncol. 1999; 18:67а.
5. Davidson N., O?Neill A., Vukov A et al. Эффективность химиогормонотерапии в лечении пременопаузальных больных с рецепторпозитивным раком молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов: an Eastern Cooperative Oncology Group phase III (E 5188, INF 0101) Proc. Am. Soc. Clin Oncol 1999; 18: 67а.
6. Taker R., Hausmaninger H., Samonigg H. et al Оценка сравнительной эффективности адъювантной терапии (гозерелин + тамоксифен против CMF в лечении пременопаузальных больных с I-IIст. рака молочной железы (4-х летние результаты Australian Breast Cancer Study Group Proc Am Clin Oncol 1999; 18: 67А.
7. Endocrine Therapy of Breast Cancer, edited by Robertson J.R, Nicholson RI, Hayes D.F., 2002.
8. Boccardo F., Rubagotti F., Amoroso D. et al. Результаты рандомизированного итальянского исследования по адьювантному использованию CMF против комбинации тамоксифена с выключением функции яичников в группе пременопаузальных больных ранним раком молочной железы с положительном рецепторном статусом опухолей. Clin. Oncol 2000; 18: 2718-27.