Чекалова М.А., Махова Е.Е., Шабанов М.А.,
Брюзгин В.В., Колпакова М.Н.,

ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, г.Москва

Материалы и методы:

За период с 2001 по 2006 гг. в поликлинике РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН обследовано 4000 больных РМЖ. Из них 49% - первично обратившихся, 51% находящихся под наблюдением длительностью от 6 месяцев до 10 лет. Средний возраст пациенток составил 52,8 ± 1,7 года, практически половина из них была в возрасте от 40 до 63 лет, в состоянии постменопаузы находились более 50% женщин.

У большинства пациенток установлена I-II стадия заболевания (17,8% и 53%соответственно), в 28,5% наблюдений III-IVстадия.

Морфологическая верификация диагноза РМЖ получена в 100% наблюдений. В числе гистологических вариантов преобладал инфильтративный протоковый РМЖ (62,5%); на долю инфильтративного долькового рака пришлось 25%; в 4,1% диагностирован тубулярный рак; в 4,1 % - крупноальвеолярный и медуллярный. 44% опухолей молочной железы содержали рецепторы прогестерона, а 56%-рецепторы эстрогенов.

Первично-множественные новообразования были диагностированы у 21,9% женщин, при этом: метахронные у 5,6%, синхронные у 1,8%. В 10,7% - опухоли гениталий (рак шейки матки, маточной трубы, яичников, эндометрия), в 11,2% наблюдений помимо РМЖ были выявлены злокачественные опухоли других локализаций и лимфопролиферативные заболевания.

83 % пациенток получали первичное лечение в РОНЦ, 17% - по месту жительства. Комплексное лечение проведено 23% больным, комбинированное – 42,3%, оперативное –34,6%. 54,5% больных получали лечение антиэстрогенными препаратами (тамоксифен) или ингибиторами ароматазы (аримидекс, фемара).

В 23% наблюдений была произведена надвлагалищная ампутация матки с придатками, в 14,1% - экстирпация матки с придатками; у 11% - овариэктомия, 17% имели в анамнезе операцию по поводу заболеваний гениталий.

Ультразвуковое исследование осуществляли по стандартной методике на аппаратах «Versa pro» и «Adara» (Simens) и «Aplio» (Toshiba).

В обследование женщин, как правило, было включено несколько органов: щитовидная железа, молочные железы с регионарными областями, область послеоперационного рубца, печень, внутренние гениталии. В настоящей работе нами проанализированы данные ультразвуковой томографии (УЗТ) внутренних гениталий, которые были сопоставлены с результатами цитологического исследования эндометриальных аспиратов, гистологического исследования материала, полученного при выскабливании полости матки или другой операции.

Результаты:

Наибольшую часть наших наблюдений составили пациентки, находящиеся под мониторингом после первичного лечения в РОНЦ. Самой распространенной патологией среди них были доброкачественные процессы внутренних гениталий:

• множественная миома матки (24,6%),
• аденомиоз (15%)
• сочетание миомы матки и аденомиоза (20,4%)
• киста яичника (9,7%)
• хронический сальпингоофорит (19,3%)
• гиперплазия эндометрия (16,5%)
• полип эндометрия (6,3%).

Вместе с тем, у 10,7% больных комплексное обследование позволило выявить злокачественную патологию:

• Рак яичников(3,1%)
• Рак шейки матки(2,3%)
• Рак маточной трубы(1,2%)
• Рак эндометрия(2,8%)
• Саркома матки(1,3%)

В большинстве наблюдений это были метахронные опухоли, при этом интервал от лечения РМЖ до диагностики второй опухоли составил от двух до девяти лет. Приоритетное значение на первом этапе выявления этих новообразований, за исключением рака шейки матки, имела эхография. Нами была отмечена некая особенность: немалую долю составили неоплазии I –II стадии заболевания. Объяснением этому, возможно, могут служить лишь субъективные факторы, такие как: повышенная онкологическая настороженность пациенток после перенесенного ранее лечения, а также проводимый врачами активный мониторинг. Приведем клиническое наблюдение.

Больная Ю., 53 лет. Из анамнеза: за два года до обращения в онкоцентр получила комбинированное лечение по поводу РМЖ по месту жительства. Там же была обследована в связи с появившимися кровянистыми выделениями на фоне постменопаузы. При ультразвуковом исследовании внутренних гениталий было обнаружено утолщение срединных маточных структур до 12мм, что указывало на наличие гиперпластических изменений в эндометрии (рис.1).

Рис.1
Ультразвуковая томограмма матки, выполненная в поперечной плоскости.
Определяется утолщение эндометрия (рак эндометрия-с учетом гистологического заключения)

В результате гистологического исследования материала, полученного при выскабливании полости матки, выявили умереннодиференцированную аденокарциному. При обследовании в РОНЦ (после раздельного диагностического выскабливания (РДВ)) по данным ультразвуковой томографии: матка не увеличена, с единичным интерстициальным миоматозным узлом диаметром 10мм, типичной структуры, эндометрий не утолщен – 2мм, контур полости матки не деформирован; структура левого яичника изменена – кистозно-солидное образование размерами 56х45мм, правый яичник не изменен, структура его соответствует возрастным нормам. Заключение: подозрение на опухоль яичника (нельзя исключить метастатическое поражение) (рис.2).

Рис.2
Ультразвуковая томограмма яичника, выполненная в продольной плоскости. Определяется опухоль яичника

В отделении онкогинекологии РОНЦ больной произведена экстирпация матки с придатками, резекция большого сальника.

Диагноз при выписке из РОНЦ: рак молочной железы T1N0M0; рак эндометрия T1аN0M0; рак яичников T1аN0M0.

Приведенный клинический пример убедительно показывает важность активного наблюдения за больными РМЖ с использованием вполне доступных широкому кругу населения диагностических тестов. Подобного рода мониторинг позволяет выявить злокачественную опухоль на ранней стадии, когда прогноз заболевания значительно лучше.

Особого внимания заслуживают вопросы, касающиеся диагностики рака эндометрия.

Применение клинического, цитологического и эхографического исследования позволило нам в 2,8% наблюдений выявить РЭ, причем диагностирован он был через два – три года после РМЖ. Короткий интервал между клиническим проявлением РМЖ (первая опухоль) и РЭ позволяет предположить, что ко времени обнаружения первой опухоли нередко синхронно существует вторая, уже доступная для углубленной диагностики.

Такой короткий интервал между проявлением двух гормонозависимых опухолей вполне может служить подтверждением общности их патогенеза^[2]. УЗ – томография не выявила каких – либо индивидуальных особенностей в указанной группе больных, за исключением ранних стадий, для которых характерно диффузное равномерное увеличение толщины эндометрия (ТЭ) до 1,2 – 2,2см (особенно на фоне постменопаузы) (рис.3).

Рис.3
Ультразвуковая томограмма матки, выполненная в продольной плоскости.
Определяется диффузное равномерное увеличение толщины эндометрия

В одном наблюдении визуализировался полип (рис.4) в полости матки на фоне атрофичного эндометрия, а при гистологическом исследовании его были обнаружены фокусы аденокарциномы.

Рис.4
УЗ-томогамма матки, выполненная в поперечной плоскости.
Определяется полип эндометрия чение толщины эндометрия

На имевшемся в нашем распоряжении материале не обнаружено достоверного повышения частоты РЭ под влиянием тамоксифена у больных РМЖ. В то же время выявлено пролиферативное влияние на эндометрий у больных РМЖ.

Трудности, возникающие при интерпретации ультразвуковых данных, полученных при обследовании женщин, принимающих тамоксифен, до сих пор нередко являются предметом дискуссий специалистов.

Дешевым, доступным методом скрининга патологии эндометрия в данном случае является ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза влагалищным датчиком.

Среди изменений со стороны эндометрия под влиянием тамоксифена чаще всего встречается гиперплазия эндометрия, диагностируемая только по данным УЗТ, при этом никакой патологии со стороны эндометрия при гистологическом исследовании не обнаруживается.

В нашем исследовании признаки гиперплазии эндометрия визуализировались в 56% наблюдений, при этом большая часть из их пришлась на долю ложноположительных заключений. Так называемая ложноположительная гиперплазия эндометрия встречалась почти у каждой третьей женщины (31,3%), находящейся в периоде постменопаузы.

Ультразвуковая картина изменений эпителия матки при длительном приеме тамоксифена имеет ряд особенностей: гетерогенность структуры; множественные анэхогенные кистозные включения разного диаметра; срединные маточные структуры утолщены в сравнении с нормой в постменопаузе.

Нами было отмечено, что на фоне приема тамоксифена ТЭ может возрастать от атрофичного (1 – 2мм) (рис.5) до 8 – 10 – 15 мм (рис.6).

Рис.5
УЗ-томограмма матки, выполненная в продольной плоскости. Определяется атрофичный эндометрий

Рис.6
УЗ-томограмма матки. Определяется диффузное утолщение эндометрия

Подобного рода «трансформация» эндометрия происходила после 6 -30 мес. лечения и могла оставаться далее без изменений. При этом пациентки в большинстве своем не предъявляли каких – либо жалоб. В 16,5 % наблюдений была подтверждена при гистологическом исследовании железисто – кистозная гиперплазия эндометрия, у 6,3% больных – железисто – фиброзный полип. Большинство эндометриальных полипов встречаются на фоне простой эндометриальной гиперплазии; тем не мене, близлежащий эндометрий может быть также и атрофичным (рис 7а,б).

Рис.7 а,б
УЗ-томограммы матки, выполненные в продольной и поперечной плоскостях.
На фоне атрофичного эндометрия определяется полип лючения)

Микроскопически, полип характеризуется фрагментарной перигландулярной конденсацией стромальных клеток, пролиферативной активностью эпителиальных и стромальных клеток и смешанной эпителиальной метаплазией, включая сквамозную, трубную и муцинозную метаплазию (рис.7 в, г).

Рис.7 в,г
Железисто-фиброзный полип эндометрия на фоне приема тамоксифена.
Железы кистозно-расширены или неправильной формы железы, располагаются среди фиброзной стромы
с выраженными сосудами. Характерно расположение длинника желез параллельно поверхностной выстилки полипа.
Окраска гематоксилином и эозином, А. х 60 и В. Х200

Нехарактерно, чтобы эти три микроскопических признака сосуществовали в одном полипе у женщин, не принимающих тамоксифен.

Как было уже сказано, в большинстве наблюдений ультразвуковые заключения оказались ложнополжительными, при этом гистологическое исследование материала, полученного при выскабливании полости матки, выявило у этих пациенток следующую патологию (см. табл. 1).

Таблица 1
Состояние эндометрия по данным цитологического и гистологического исследования аспиратов и соскобов

Состояние эндометрия
Клетки эндометрии индифферентно-маточного типа
Железистая гиперплазия или пролиферирующий эндометрий в постменопаузе
Железисто-фиброзный полип
Эндометрий с признаками секреции
Дистрофия или кистозная атрофия эндометрия
Метаплазия эпителия эндометрия в многослойный плоский с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией
Регенерирующий эндометрий
Ca in situ эндометрия

Высокий процент ложноположительных и ложноотрицательных результатов УЗИ объясняется своеобразными морфологическими изменениями, происходящими в эндометрии под воздействием тамоксифена.

Результаты УЗИ показали, что тамоксифен вызывает утолщение эндометрия ТЭ с признаками, подобными «швейцарскому сыру» (рис.8а,б).

Рис.8 а,б
УЗ-томограммы матки, выполненные в продольный плоскости.
Определяется утолщение, кистозная дилатация эндометрия

Этим изменениям при гистологическом исследовании макроскопически соответствуют множественные интраэндометриальные кисты различных размеров, микроскопически - кистозно-гландулярная дилатация и стромальный отек (рис.8 в,г).

Рис.8 в,г
Гиперплазия эндометрия (сложная). Кистозно-гландулярная дилатация и стромальный отек.
Окраска гематоксилином и эозином

McGonigle et McGonigle et al ^[10] сделали заключение, что утолщение эндометрия наблюдается уже через 6 мес. и изменения остаются стабильными даже после 1-3 лет использования тамоксифена. Love et al ^[11] подтвердили, что утолщение эндометрия, измеренное при ТВУЗИ, относится к длительности приема тамоксифена, и эта толщина возвращается к нормальной при отмене препарата. По мнению Булгатовой Е.А. с соавт.^[14], специфичность ТВУ при дифференциальной диагностике патологии эндометрия достаточно низкая.

Дополнительное изучение кровотока в эндометрии с помощью допплеровского исследования не выявило специфических изменений. Тамоксифен индуцирует значительное сокращение сопротивления кровотоку в эндометриальной и субэндометриальной сосудистой сети, вне зависимости от наличия или отсутствия патологии эндометрия. Это, вероятно, обусловлено дилатацией существующего сосудистого ложа.

Как показали наши наблюдения, трансвагинальная эхография не может достоверно дифференцировать железисто - кистозный полип, потенциально содержащий рак и клинически незначительные железисто - кистозные изменения в эндометриальной строме . При этом, возможно, следует согласиться с мнением ,что слепое взятие материала из эндометрия при РДВ имеет серьезные ограничения в исследовании утолщения эндометрия, поскольку полипы и локальные изменения эндометрия в данном случае легко пропустить. Поэтому Моцкобили Т.А. ^[13] указывают на то, что гистероскопия (ГС) с последующим гистологическим исследованием полученного материала является целесообразной для женщин, у которых при УЗИ выявлен аномальный эндометрий. Как утверждают ряд авторов ^[13], необходима строгая оценка с помощью гистероскопии с направленным взятием материала. В случае псевдополипоидного железисто - кистозного эндометрия, при ГС выявляется гладкий белый, но гиперваскуляризированный эндометрий с множественными отдельными бугорками. В соотвествии с морфологической корреляцией, эти бугорки состоят из тонкого атрофичного эндометрия, приподнятого кистозно дилатированной железой с отечной окружающей стромой. Гистологически этот эндометрий обычно демонстрирует перигландулярную конденсацию стромальных клеток, эпителиальную метаплазию и пролиферативную активность, иногда с различной степенью цитологической атипии.

Обсуждение.

Различия в содержании рецепторов эстрогенов и прогестерона в ткани РМЖ и РЭ, а также в уровне пролиферативной активности, возможно, определяют и различный эффект тамоксифена на опухоли молочной железы и эндометрий^[5].

По имеющимся сведениям ^[4], при увеличении периода наблюдения после 5 лет обнаруживается возрастание относительного риска РЭ 6,4раза. В то же время проведенные различными авторами исследования, выявившие высокую частоту гиперпластических процессов эндометрия у больных РМЖ, принимающих тамоксифен, представляются небезупречными, т.к. в них отсутствуют сведения об исходном состоянии эндометрия перед назначением адъювантной гормонотерапии, а заключение о канцерогенном эффекте тамоксифена выглядит слишком категоричным^[3].

По нашим данным, при длительном приеме тамоксифена возможно развитие кистозной атрофии, железисто-кистозных полипов, гиперплазии эндометрия, рака эндометрия и другой патологии гениталий в целом почти у одной трети больных, страдающих РМЖ.

В исследованиях McGonigle et Love ^{[10, 11]} отмечена тесная связь между тотальной (кумулятивной) дозой принятого тамоксифена, и появлением доброкачественных гиперпластических изменений эндометрия, эта связь была позже подтверждена и для рака эндометрия.

В связи с чем было предложено ^{[10, 11, 13]} активное ежегодное ультразвуковое наблюдение за больными РМЖ, принимающих тамоксифен.

Обобщая вышеизложенное, хотелось бы подчеркнуть следующие выводы:

• тамоксифен вызывает стромальные изменения в эндометрии уже через 6 мес. после начала приема приводя к ложнопозитивному утолщению эндометрия при УЗИ;
• заболеваемость эндометриальной патологией связана с продолжительностью приема тамоксифена;
• у большинства асимптомных женщин в постменопаузе, возможно, уже имеется доброкачественная патология эндометрия еще до начала приема тамоксифена; в связи с чем до начала лечения тамоксифеном необходимо производить ТВУЗИ малого таза;
• при выявлении ультразвуковым методом утолщение эндометрия до 0,8-1,0см. рекомендуется производить гистероскопию с биопсией.

Несмотря на низкую специфичность УЗТ при дифференциальной диагностике патологии эндометрия, развившуюся на фоне приема тамоксифена, тем не менее она остается самым доступным и легко выполнимым исследованием. Следовательно, эхографию по - прежнему следует считать ведущим методом ранней диагностики патологии эндометрия у больных РМЖ.

Литература

1. Гарин А.М. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей.- М.,2000
2. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии.-Л.:Медицина,1989.-464с.
3. Assikis V.J.,Heren P.,Jordan V.C.A realistic clinical perspective of tamoxifen and endometrial carcinogenesis//Eur.J.Cancer.-1996.-Vol.32A.-P.1464-1476.
4. Fornander T.,Cedemark B.,Mattson A.et al.Adjuv.tamoxifen in early breast cancer:occurence of new p ..mary cancer//Lancet.-1990.-Vol.2.-P.117-128.
5. Gottardis M.M.,Robinson S.P.,Satyaswaroop P.,Jordan V.C. Contrasting action of tamoxifen endometrial and breast tumor growth in the athym..mouse//Cancer Res.-1988.-Vol.48.-P.812-818.
6. Берштейн Л.М. гормональный канцерогенез.-СПб,2000
7. Бурдина Л.М. Клинико-рентгенологические особенности заболеваний молочных желез у гинекологических больных репродуктивного возраста с нейроэндокринной патологией:Дис. …д-ра мед.наук.-М.,1993г.
8. Лечение доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы/Летягин В.П.,Высоцкая И.В.,Легков А.А. и др.-М.,1997.
9. Пихут П.М. Доброкачественные заболевания и рак молочной железы:Автореф. Дис. …д-ра мед.наук.-М.,1995
10. [McGonigl KF,Marx HF,Morgan RJ et al.Uterine effects of tamoxifen: a prospective study.Gynecological Oncology 1999;74:324(abstract 33)
11. Love CDB,Muir BB,Scrimgeour JB et al.Investigation of endometrial abnormalities in asymptomatic women treated with tamoxifen and an evaluation of the role of endometrial screening.Journal of Clinical Oncology 1999;17:2050-2054.
12. Patrik Neven MD,PhD,Department of Obstetrics and Gynecology,Algemene Kliniek St.-Jan,Broekstaat 104,B-1000 Brussels,Belgium and Ignace Vergote MD,PhD,Department of Gyn.Oncology,UZ-Gasthuisberg,Herestastaat 49,B-3000 Leuven,Belgium,2001,
13. Моцкобили Т.А.-автореф. Науч.рук-ли: ак.РАМН, проф. Харченко В.П.,д.м.н., профессор Ашрафян Л.А. «Возможности сонографии и гистероскопии в диагностике патологических процессов эндометрия у больных раком молочной железы на фоне длительной антиэстрогенной терапии».Москва-2003г.
14. Булгатова Е.А. «Оценка состояния эндометрия у больных раком молочной железы, длительно принимающих тамоксифен», Санкт-Петербург,2003г.