Особенности терапии лимфопролиферативных заболеваний у пациентов старших возрастных групп: поиск новых путей

В последние годы неуклонно растет количество пациентов с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) и хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ). Данной патологией страдают преимущественно пожилые пациенты (около 70% - пациенты старше 60 лет, по данным проф. В.И.Чиссова и соавт. «Злокачественные новообразования в России в 2009. Заболеваемость и смертность»). Необходимо отметить, что продолжительность жизни больных ХЛЛ значительно увеличилась благодаря появлению новых высокоэффективных препаратов — аналогов пуринов и моноклональных антител. Наблюдается тенденция к увеличению выживаемости при использовании комбинации FC и особенно на FCR: добавление ритуксимаба к комбинации FC позволило о увеличить частоту достижения общего ответа и полных ремиссий у пожилых больных ХЛЛ. Однако, по данным клинических испытаний, назначение FCR больным ХЛЛ старше 60 лет как в первой линии терапии, так и в рецидивах, не приводит к обнадеживающим результатам. Люди пожилого возраста зачастую имеют большое число сопутствующих заболеваний: артериальная гипертензия, сахарный диабет и особенно — хроническая патология почек, которая наблюдается, по данным нефрологов, у 34% пожилых пациентов. Применение существующих схем терапии у данной группы пациентов затруднено в связи с высокой гематологической и негематологической токсичностью терапии, и как следствие — высоким уровнем летальности от осложнений. Эти обстоятельства ограничивают использование комбинированных режимов у пожилых больных ХЛЛ. Также остается нерешенной проблема эффективного лечения рецидивов и рефрактерных форм заболеваний при НХЛ и ХЛЛ. Возможным решением этой проблемы стало бы внедрение новых препаратов, сходных по эффективности с существующими режимами химиотерапии лимфом и ХЛЛ, но обладающих менее выраженной токсичностью. В связи с этим остро стоит проблема поиска оптимального режима терапии для пожилых пациентов, в котором должен быть соблюден баланс между повышением эффективности и снижением токсичности терапии.

Отсутствие единого подхода к ведению больных ХЛЛ и внедрение в клиническую практику новых эффективных лекарственных препаратов и комбинированных режимов терапии послужили отправной точкой для обсуждения ведущими российскими специалистами-гематологами рекомендаций Национального Ракового Общества по диагностике и лечению ХЛЛ (NCCN), предложенных ведущими экспертами стран США и Канады и опубликованных в 2011 г. С этой целью в мае 2011 г. в Петергофе, при поддержке компании Астеллас Фарма Юроп Б.В., прошло первое заседание Российского Совета Экспертов по вопросам применения препарата бендамустин в клинической практике при лечении злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. В работе Совета приняли участие проф. И.В.Поддубная (зав.кафедрой онкологии РМАПО, Москва), проф. А.Ю.Зарицкий (директор института гематологии ФЦ СКЭ им.Алмазова, С.-Пб.), Е.А.Стадник (научный сотрудник института гематологии ФЦ СКЭ им. Алмазова, С.-Пб.), проф. А.В.Рудакова (С-Пб.ХФА), и зарубежные эксперты проф. Б.Д.Чесон (директор отделения гематологии/онкологии Джоржтаунского университетского госпиталя г.Вашингтон, США), проф. М.Й.Руммель, руководитель отдела гематологии университетской клиники г.Гиссен, Германия, проф. Е.Кимби, Каролинский университетский госпиталь, Стокгольм, Швеция, которые доложили о результатах зарубежных клинических исследований по использованию препарата бендамустин в различных схемах химиотерапии ХЛЛ и НХЛ.
Столь пристальное внимание специалистов-онкогематологов к этому препарату не случайно. Необходимость в обсуждении оптимального использования бендамустина в терапии ХЛЛ и индолентных неходжкинских лимфом (иНХЛ) назрела в связи с тем, что полученные за последнее время новые данные клинических исследований позволяют иначе взглянуть на возможности применения бендамустина в терапии ХЛЛ и НХЛ, в частности, у пациентов старшего возраста.

Долгие годы в первой линии терапии больных хроническим лимфолейкозом специалисты активно применяли хлорамбуцил из группы алкилирующих агентов. По данным различных исследований хлорамбуцил является относительно малотоксичным препаратом, но при этом и низкоэффективным, частота полных ремиссий при монотерапии не превышает 10%, а длительность ремиссии непродолжительна. Затем был веден в практику режим FC – с применением флударабина, относящегося к группе аналогов пуринового основания. Последующее добавление ритуксимаба к флударабину позволило несколько увеличить частоту достижения общего ответа (82%) и полных ремиссий (9%) у пожилых больных ХЛЛ (P. Hillmen с соавт.).Однако ряд исследователей приводил данные, что назначение FCR больным ХЛЛ старше 60 лет как в первой линии терапии, так и в рецидивах сопряжено с выраженной гематологической и негематологической токсичностью, что ограничивает использование режима FCR у пожилых больных ХЛЛ, которые составляют большинство пациентов.

В поисках оптимальных схем терапии для данной группы пациентов W.Knauf и соавт. провели рандомизированное исследование III фазы, в котором сравнивалась эффективность и переносимость бендамустина и хлорамбуцила у первичных больных ХЛЛ. В исследование было включено 306 больных в возрасте до 75 лет с благоприятным соматическим статусом. Бендамустин назначали в дозе 100 мг/м2 внутривенно в 1-й и 2-й дни (n=154) каждые 4 нед; хлорамбуцил в дозе 0,8 мг/кг внутрь с 1-го по 15-й день (n=144) каждые 4 нед. Общий ответ составил 68% в группе больных, получавших бендамустин, и 31% - в группе больных, получавших хлорамбуцил (p < 0,0001), частота полных ремиссий составила, 31% и 2% соответственно. Медиана беспрогрессивной выживаемости (БПВ) в группе бендамустина составила 21,6 мес, в группе хлорамбуцила — 8,3 мес. В исследовании показана высокая эффективность и приемлемая токсичность бендамустина в терапии первой линии ХЛЛ. На основании результатов этого исследования бендамустин был зарегистрирован в США в качестве терапии первой линии больных ХЛЛ.

K.Fischer и соавт. провели исследование по применению бендамустина в комбинации с ритуксимабом в качестве терапии первой линии при поздних стадиях ХЛЛ. II фаза исследования немецкой группы по изучению ХЛЛ (German CLL Study Group): 117 непредлеченных пациентов с ХЛЛ, нуждающихся в терапии, были включены в данный протокол. Бендамустин в дозе 90 мг/м? вводился в 1 и 2 день в комбинации с ритуксимабом в дозе 375 мг/м? в первом цикле, и в дозе 500 мг/м? - в последующих циклах. Ритуксимаб вводился каждые 28 дней, максимально 6 курсов. Исследование показало, что бендамустин в комбинации с ритуксимабом является эффективным и безопасным методом первой линии терапии при ХЛЛ: тяжелые побочные эффекты (миелосупрессия и инфекции) отмечались редко. Эти данные явились основой для проводимого в настоящее время сравнительного рандомизированного исследования III фазы (протокол CLL10) по оценке эффективности и безопасности бендамустина и ритуксимаба против FCR в первой линии терапии при ХЛЛ, результаты которого будут опубликованы в ближайшее время. На основании промежуточного анализа исследователи предполагают, что данные по превосходству режима BR над FCR смогут стать основой для новых рекомендаций по терапии ХЛЛ. Благоприятный профиль безопасности бендамустина открывает возможности для его сочетания с другими цитостатиками и антителами.

В последнее время в США бендамустин-содержащие режимы активно замещают режимы, основанные на флударабине: использование в первой линии терапии ХЛЛ достигает 19%, а у предлеченых больных — 30%. В феврале 2011 года NICE (Британский Институт оценки терапевтических технологий) одобрил и рекомендовал монотерапию бендамустином для лечения ХЛЛ. Основанием для этого служат несколько факторов.

• Бендамустин является противоопухолевым препаратом с двойным механизмом действия, сочетающим в себе свойства алкилирующего агента и аналога пуринового основания. Молекула бендамустина состоит из трех cтруктурных элементов, фрагменты которых сходны с производными азотистого иприта (циклофосфамидом, хлорамбуцилом и мелфаланом) и с аналогами пуриновых нуклеотидов (с флударабином и кладрибином), что делает механизм действия бендамустина особым, отличным от других цитотоксических препаратов и объясняет его активность в некоторых полирезистентных клеточных линиях.
• Бендамустин, вследствие своей низкой токсичности, является ценной и порой единственной возможностью терапии у пожилых пациентов, пациентов с сопутствующей патологией, пациентов с высоким риском инфекционных осложнений, наличием активной аутоиммунной гемолитической анемии и массивной лимфаденопатии, у которых не могут быть использованы аналоги пуриновых оснований.
• Наибольший потенциал бендамустина заключается в его благоприятном профиле безопасности, который позволяет использовать его в комбинированных схемах терапии. Высокая активность сочетания бендамустина с ритуксимабом делает режим BR кандидатом для терапии первой линии ХЛЛ, однако окончательная роль этого режима определится после получения результатов сравнения с FCR (протокол CLL10).
• Доказана эффективность бендамустина в лечении рецидивов и рефрактерных форм хронического лимфоцитарного лейкоза. Любые химиотерапевтические режимы в ситуации рецидива более токсичны, чем в терапии первой линии. Рецидивы хуже поддаются лечению нередко именно из-за худшей переносимости больными второй и последующих линий терапии, поэтому снижение токсичности химиотерапевтических режимов особенно важно в ситуации рецидива. В распоряжении врачей имеется все больше данных об эффективности и переносимости бендамустина как у молодых, так и у пожилых пациентов. Исследования подтвердили, что бендамустин обладает клинической активностью у больных ХЛЛ, в том числе в ситуации рефрактерности к алкилирующим препаратам. Препарат вызывает умеренную миелосупрессию, негематологических осложнений почти нет. С учетом новых данных, бендамустин является альтернативой флударабину.
• Отсутствие перекрестной устойчивости с обычными алкилирующими средствами и другими классическими цитотоксическими агентами позволяет добиться высоких результатов лечения у пациентов с рефрактерными формами заболевания, для которых на сегодняшний день нет эффективного лечения.
• Доказана эффективность бендамустина в комбинированной иммунохимиотерапии индолентных неходжкинских лимфом в первой линии в сравнении с общепринятыми схемами лечения в плане достижения ремиссий, а также длительности ремиссий. Было проведено крупное проспективное сравнительное рандомизированное клиническое исследование III фазы, в котором сравнивались два режима BR и R-CHOP у пациентов с индолентными лимфомами. Результаты этого исследования StiL были представлены на конференции американского общества гематологов в 2009 году. Достоверно различалась частота полных ремиссий: 40,1% в группе BR и 30,8% в группе CHOP-R (p=0.0323). Медианы беспрогрессивной выживаемости, бессобытийной выживаемости и времени до следующей терапии были достоверно выше у пациентов, получавших режим BR: выживаемость без прогрессии 54,8 мес против 34,8 мес (p=0.0002), бессобытийная выживаемость 54 мес и 31 мес (p=0.0002). При этом были выявлены значительные преимущества BR в отношении безопасности, т.е. меньше осложнений, требующих дорогостоящего лечения.
• Бендамустин эффективен в лечении больных рецидивами и рефрактерными формами индолентных неходжкинских лимфом, а также лимфом из зоны мантии. Комбинация «бендамустин+ритуксимаб» может стать схемой выбора в терапии рецидивов иНХЛ. Кроме того, бендамустин может применяться в монотерапии в случае резистентности к ритуксимабу (на основании исследования II фазы Kahl и соавт). Благодаря благоприятному профилю безопасности возможно применение бендамустина у пожилых пациентов.

Целью работы Совета экспертов стала разработка рекомендаций по применению бендамустина для лечения ХЛЛ как части Российских рекомендаций по диагностике и лечению хронического лимфоцитарного лейкоза. Предварительные рекомендации были представлены на Международном симпозиуме «Новые стратегии терапии злокачественных лимфопролиферативных заболеваний», который прошел в рамках юбилейных мероприятий «Алмазовские чтения 2011» 21 мая 2011 года в Санкт-Петербурге. В работе симпозиума приняли участие более 200 специалистов практического здравоохранения Российской Федерации. Участники симпозиума единодушно сделали вывод, что применение бендамустина в схемах лечения злокачественных лимфопролиферативных заболеваний позволит значительно улучшить показатели выживаемости пациентов, у которых не могут быть применены традиционные схемы терапии, сократить смертность от основного заболевания и осложнений, связанных с проведением химиотерапии, а также оптимизировать финансовые затраты на ведение таких пациентов. Специалисты выразили надежду, что вдохновляющие итоги работы симпозиума позволят активнее внедрять обсуждаемые инновации в практику российского здравоохранения.