Клинико-патологические факторы прогноза - Вместе против рака

    Клинико-патологические факторы прогноза

    1. Клинико-патологические факторы прогноза СМТ

    В течение последних 20 лет в мировой литературе практически ежегодно появляются серии работ, посвященных анализу клинико-патологических факторов прогноза СМТ. Они касаются локализации опухоли, ее размеров, глубины расположения, гистологического варианта, степени злокачественности, микроскопического состояния края резекции саркомы, отдаленных метастазов, местного рецидива и других параметров. Однако внимания заслуживают только несколько работ, в которых проведен анализ данных более 400 пациентов. Это публикация Gaynor et al. из Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, в которой оценены прогностические факторы СМТ конечностей у 423 больных. Авторы одними из первых разделили специфические клинические факторы прогноза местного рецидива, отдаленного метастазирования и выживаемости без признаков заболевания, а также установили параметры неблагоприятного течения СМТ конечностей. Это большие (более 5 см), глубоко расположенные и низкодифференцированные опухоли. Аналогичные факторы неблагоприятного прогноза обнаружены в исследовании Coindre et al., включавшем 546 больных СМТ из French Federation of Cancer Centers, Trovic et al. (559 больных; Norway Haukelan University Hospital), Ramanathan et al. (677 больных; London Royal Marsden Hospital), Eilber et al.(753 больных; американский UCLA Medical Center) и др.

    Группа Pisters из Memorial Sloan-Kettering Cancer Center подтвердила результаты Gaynor et al., основываясь на данных регрессионного анализа клинико-патологических факторов 1041 больного СМТ конечностей. В работе дополнительно учтены гистологические варианты сарком, состояние края резекции опухоли и наличие локального рецидива в момент анализа. Раздельно представленные факторы прогноза локального рецидива, отдаленных метастазов и выживаемости без признаков заболевания суммированы в виде таблицы, приведенной ниже (табл. 1).

    Таблица 1. Результаты многофакторного анализа клинико-патологических прогностических показателей СМТ конечностей

    Параметр расчета

    Неблагоприятный прогностический фактор

    Величина относительного риска

    Локальный рецидив

    Возраст больного более 50 лет

    Наличие локального рецидива в данное время

    Наличие опухолевых клеток по краю резекции при микроскопии

    Фибросаркома

    Злокачественная опухоль из оболочки периферического нерва

    1.6

    2.0

    1.8

    2.5

    1.8

    Отдаленные метастазы

    Размер СМТ 5-9,9 см

    Размер СМТ ? 10 см

    Высокая степень злокачественности

    Глубокое расположение опухоли

    Наличие локального рецидива в данный момент

    Лейомиосаркома

    Гистологический тип

    1.9

    1.5

    4.3

    2.5

    1.5

    1.7

    1.6

    Выживаемость без признаков заболевания

    Размер СМТ ? 10 см

    Глубокое расположение опухоли

    Наличие локального рецидива в данный момент

    Лейомиосаркома

    Злокачественная опухоль из оболочки периферического нерва

    Наличие опухолевых клеток по краю резекции при микроскопии

    Локализация опухоли на нижней конечности

    2.1

    2.8

    1.5

    1.9

    1.9

    1.7

    1.6

    Как видно из таблицы, факторы прогноза локального рецидива СМТ конечностей отличаются от показателей, предсказывающих появление отдаленных метастазов и снижение выживаемости без признаков заболевания. Т.е., больные, обладающие совокупностью неблагоприятных факторов в отношении развития местного рецидива, не обязательно подвержены более высокому риску метастазирования или смерти от проявлений заболевания.В дальнейшем сотрудники той же клиники Koea et al. учли недостатки своих предшественников и включили в исследование только больных первичной СМТ конечностей (n=951). Ни у кого из пациентов не было ни регионарных, ни отдаленных метастазов. Следует отметить, что представителям Memorial Sloan-Kettering Cancer Center принадлежит несомненное лидерство в изучении прогностических факторов СМТ на большом статистическом материале, достигающем 2123 больных. В одном из последних исследований (2003 г.) для идентификации неблагоприятных прогностических факторов группа Koea использовала гистопатологический тип опухоли (злокачественная фиброзная гистиоцитома, липосаркома, лейомиосаркома, фибросаркома, синовиальная саркома, злокачественные опухоли периферических нервов). В настоящее время выделяют около 50 различных гистологических разновидностей СМТ, однако, несмотря на такое разнообразие, биологическое поведение большинства из них, исключая рабдомиосаркому, сходно. Наиболее распространены липосаркомы, злокачественные фиброзные гистиоцитомы, синовиальные саркомы, фибросаркомы и лейомиосаркомы. Все они как раз и были включены в исследование Koea et al.. Проведенный авторами многофакторный анализ показал, что значимыми клинико-патологическими параметрами локального рецидива являются:

    1. возраст больных более 50 лет;
    2. наличие микроскопических клеток опухоли по краю резекции;
    3. злокачественные опухоли периферических нервов.


    Остановимся на каждом из них подробнее. Средний период наблюдения в составил 35 мес.; частота локального рецидива - 14%, его корреляция с возрастом пациентов была очевидной. Однако авторы считают, что в значительной мере это связано с высокой частотой неадекватно выполненных хирургических вмешательств, так как всем пожилым больным выполняли органосохраняющие операции даже в тех случаях, когда требовалась ампутация конечности.Группа Koea, как и другие исследователи, подтвердила, что наличие микроскопических опухолевых клеток по краю резекции – независимый неблагоприятный прогностический фактор локального рецидива. Согласно сообщению Geer et al., уровень локального контроля при адекватно выполненной резекции составляет 88%, в остальных случаях –только 56% (р=0,01). Результаты Fleming et al. из М. D. Anderson Cancer Center аналогичны. По данным группы Stojadinovic, наличие микроскопических опухолевых клеток по краю резекции практически удваивает риск локального рецидива и увеличивает частоту отдаленного метастазирования и смерти от проявлений СМТ. В то же время, в исследовании Trovik et al. нерадикальная резекция явилась неблагоприятным прогностическим фактором только локального рецидива и не повлияла на частоту развития отдаленных метастазов.

    Данные об эффективности послеоперационной лучевой терапии у больных с микроскопически позитивными краями резекции весьма противоречивы. Так, работы LeVay et al. и Sadoski et al. из Princess Margaret Hospital and Massachusetts General Hospital показали, что, несмотря на послеоперационное облучение, частота местного рецидива в течение 5 лет у больных, перенесших неадекватную резекцию опухоли, на 10-16% выше. Группа Pisters в рандомизированном исследовании не выявила никаких преимуществ послеоперационной брахитерапии. В то же время, по данным Alektiar et al., оценившим 110 больных первичной низкодифференцированной СМТ конечностей, лучевая терапия достаточно эффективна. В течение 5 лет частота локального рецидива после самостоятельного хирургического лечения составила 44%, после его комбинации с послеоперационным облучением – только 25% (р=0,01). Также выявлена тенденция к снижению риска локального рецидива при сочетанной брахи- и дистанционной лучевой терапии больных, перенесших нерадикальную резекцию. Как сообщает группа Brennan, их тактика – послеоперационное облучение пациентов, имеющих микроскопические опухолевые клетки по краю резекции, даже в тех случаях, когда опухоль меньше или равна 5 см.
    Рассматривая вопрос прогностического значения гистологического типа СМТ конечностей, остается неясным, почему в работе Koea et al. неблагоприятным фактором местного рецидива оказались злокачественные опухоли периферических нервов. Как одну из причин авторы рассмотрели неадекватную резекцию опухоли, но при микроскопии опухолевые клетки были выявлены только у 2 из 10 больных с рецидивами злокачественной саркомы периферических нервов. Ранее группа Pisters продемонстрировала на материале того же Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, что независимым неблагоприятным прогностическим фактором локального рецидива является фибросаркома (табл. 1.), однако из 104 фибросарком в этом исследовании 65 относились к десмоидному типу, который имеет особую склонность к развитию локальных рецидивов, ввиду чего данные опухоли были исключены из дальнейшего анализа.Следует отметить, что полемика о прогностическом значении гистологического типа СМТ во многом обусловлена отсутствием крупных рандомизированных исследований, проведение которых, в свою очередь, затруднено относительной редкостью опухоли. Имеется ряд сообщений, посвященных изучению факторов прогноза СМТ только определенной гистологической структуры. Так, скандинавская группа Engellau изучила неблагоприятные прогностические показатели (размер опухоли, глубину её расположения, степень злокачественности, наличие микроскопического некроза опухоли и инвазии сосудов) у 338 больных злокачественной фиброзной гистиоцитомой конечностей и туловища. Средний период наблюдения составил 7 лет. По данным многофакторного анализа прогностические показатели отдаленного метастазирования данного типа опухоли зависели от срока динамического наблюдения: при наличии некроза опухоли и развитии местного рецидива угроза появления отдаленных метастазов сохранялась на протяжении всех 7 лет, особенно в течение первых 2 лет наблюдения. Такие неблагоприятные факторы, как глубокое расположение опухоли и наличие локального рецидива, оставались значимыми более 2 лет, в то время как влияние остальных факторов снижалось от 0,1 через 2 года до 0 через 5 лет.

    В работе Massi et al. (Италия), проведен ретроспективный анализ факторов прогноза у 42 больных лейомиосаркомой конечностей. Адъювантная лучевая терапия в сочетании с широким иссечением саркомы улучшали течение заболевания. Неблагоприятными прогностическими показателями оказались большой размер саркомы и высокая частота митозов в опухоли. По данным японских исследователей Miyajima et al., наиболее надежные факторы прогноза этого гистологического типа – размер опухоли и стадия по классификации AJCC.

    Группа Paulino из американского University of Iowa College of Medicine исследовала прогностические показатели синовиальной саркомы у 44 пациентов. Общая 5-, 10- и 20-летняя выживаемость пациентов, подвергнутых оперативному вмешательству, составила 65,6%, 45,5% и 37,8%, соответственно. Многофакторный анализ показал, что молодой возраст пациентов (p=0,028) и бифазная гистологическая структура опухоли (p=0,014) – факторы, увеличивающие общую выживаемость пациентов.

    В исследование группы de Silva из University Department of Orthopedic Surgery/Scottish Bone Tumour Registry Western Infirmary (Glasgow) включен 51 больной синовиальной саркомой. По данным многофакторного анализа, высокая злокачественность опухоли - наиболее сильный прогностический признак развития местного рецидива, отдаленных метастазов и снижения выживаемости без признаков заболевания. Однофакторный анализ показал, что неблагоприятными показателями локального рецидива являются низкодифференцированные опухоли больших размеров и высокий митотический индекс; дополнительные факторы риска появления отдаленных метастазов и смерти от проявлений опухоли - некроз, инвазия сосудов и костных структур и возраст пациентов больше 25 лет.

    Прогностические факторы отдаленного метастазирования в исследовании Koea et al., как и в других публикациях, отличались от прогностических показателей местного рецидива, это:

    1. опухоль более 5 см;
    2. опухоль, расположенная под фасцией;
    3. низкодифференцированная опухоль;
    4. лейомиосаркома.


    Учитывая, что лейомиосаркома оказалась независимым предвестником развития отдаленных метастазов, группа Koea полагает, что данный гистологический тип СМТ конечностей отличается более высоким метастатическим потенциалом. Кроме того, возможно, что глубоко расположенные лейомиосаркомы более склонны к развитию отдаленных метастазов, а поверхностные и небольшие опухоли реже дают местные рецидивы. В исследовании определены следующие факторы, снижающие выживаемость без признаков заболевания:

    1. возраст больных более 50 лет;
    2. опухоль, расположенная под фасцией;
    3. низкодифференцированная опухоль;
    4. наличие микроскопических опухолевых клеток по краю резекции;
    5. опухоль более 5 см;
    6. лейомиосаркома;
    7. злокачественные опухоли периферических нервов.


    Судя по противоречивым данным литературы, влияние локального рецидива на общую выживаемость больных СМТ конечностей остается до конца не ясным. Доступные результаты проспективных рандомизированных исследований свидетельствуют, что улучшение локального контроля не увеличивает выживаемость больных. Так, в National Cancer Institute сравнили результаты комбинированного оперативно-лучевого лечения и ампутации конечностей. Частота локального рецидива в первой группе составила – 19%, во второй - 6%, (р=0,022). Несмотря на столь выраженные различия, общая выживаемость пациентов была одинаковой: 70% и 71%, соответственно. Кроме того, в рандомизированных исследованиях послеоперационного облучения улучшение локального контроля после комбинированного хирургического и лучевого лечения также не привело к увеличению выживаемости по сравнению с самостоятельным оперативным вмешательством. Другие данные также свидетельствуют об отсутствии влияния локального рецидива на продолжительность жизни больных.В то же время, группа Stotter et al., анализируя результаты своих нерандомизированных исследований, напротив, показала статистически значимые соотношения между локальным контролем и выживаемостью. Данные ряда авторов аналогичны.Нет четкой связи локального рецидива с развитием отдаленных метастазов. Так, в работе шведских ученых проведено сравнение результатов радикальной и нерадикальной резекции опухоли. Частота локального рецидива в первом случае была в 3,5 раза ниже, но различий в частоте и сроках развития отдаленных метастазов не было, что подтверждено и другими исследованиями.

    В работе Ramanathan et al. из лондонского Royal Marsden Hospital базовыми параметрами индивидуального прогностического индекса были размер опухоли, степень её злокачественности и сроки развития рецидива. Авторы изучили прогностические факторы у 110 пациентов с локальным рецидивом СМТ конечностей: 92 имели изолированные местные рецидивы, 18 – сочетанные с отдаленными метастазами. Пятилетняя выживаемость всех пациентов без признаков заболевания составила 63%, при изолированном локальном рецидиве - 69%. Независимыми предвестниками последующего локального рецидива явились низкодифференцированные опухоли, злокачественная фиброзная гистиоцитома, нерадикальные резекции, повторный рецидив и предшествующая лучевая терапия. На развитие отдаленных метастазов и выживаемость без признаков заболевания влияли размер опухоли, степень ее злокачественности и сроки развития местного рецидива. Следует отметить, что, по нашему мнению, факт проведения лучевой терапии не может служить предвестником последующего рецидива СМТ, так как облучение проводили больным с низкодифференцированными опухолями, подвергнутыми нерадикальной операции. Прогноз заболевания в таких случаях неблагоприятен сам по себе, поэтому включение в регрессионный анализ зависимого параметра лучевой терапии не корректно.

    Как показывают данные литературы, размер опухоли и степень ее злокачественности – два наиболее важных прогностических фактора выживаемости больных. Они в равной степени значимы как для первичной, так и для рецидивной опухоли. Сроки развития локального рецидива, в свою очередь, зависят от биологической агрессивности СМТ и, наряду с размерами рецидива, могут быть прогностическими факторами более позднего метастазирования и выживаемости больных. Так, в исследовании Choong et al. медиана выживаемости больных, у которых рецидив диагностирован в течение 1 года после лечения первичной опухоли, составила 14 мес., в более поздние сроки – выше 5 лет. Авторы также рассчитали индекс уровня роста рецидива, разделив размер рецидивной опухоли (см) на время до развития рецидива (мес.). Двухлетняя выживаемость без признаков отдаленных метастазов у больных с низким индексом (менее 4) составила 80%, с высоким (более 4) - 30%. В исследовании финских ученых Rantakokko и Ekfor, включавшем 240 больных СМТ, развитие локального рецидива в течение года после диагностики первичной опухоли также значительно ухудшало выживаемость пациентов. Группа Ruka изучила прогностическое влияние размера первичной и рецидивной опухоли, а также продолжительности их клинических симптомов как показателя уровня роста СМТ и обнаружила их прямую связь с выживаемостью пациентов.

    Таким образом, данные литературы показывают, что развитие локального рецидива свидетельствует либо о неадекватном лечении первичной опухоли, либо о высокой злокачественности процесса с агрессивным местным ростом и может быть маркером повышенного риска, но не причиной развития отдаленных метастазов. Так как прогностическое значение локального рецидива зависит от биологических свойств опухоли, это, в определённой мере, объясняет и противоречивость результатов различных исследований, касающихся взаимосвязи локального рецидива с отдалёнными метастазами и выживаемостью.

    -- М.Д.Алиев, Н.И.Мехтиева, Б.Ю.Бохян