Выбор метода лечения рецидивирующего РПЖ зависит от многих факторов, включая характер предыдущего лечения, локализацию рецидива, наличие сопутствующей патологии и индивидуальные пожелания больного. Попытки проведения лучевой терапии по радикальной программе могут быть предприняты у больных с только локальными рецидивами, которым ранее была выполнена радикальная простатэктомия [1—4]. У отдельных пациентов возможно даже выполнение простатэктомии по поводу местного рецидива после лучевой терапии по радикальной программе [5]. Однако всего лишь у 10% больных, получивших первичное лучевое лечение, РПЖ рецидивирует только местно. У этих больных длительный контроль заболевания возможен при использовании гормональной терапии; медиана опухольспецифической выживаемости может достигать 6 лет с момента выявления местного рецидива заболевания [6]. Криохирургическая аблация рецидива, развившегося после лучевой терапии, часто ассоциируется с повышенным уровнем ПСА и высокой частотой осложнений. Данный метод все еще изучается в клинических исследованиях [7]. У большинства больных, получивших первичное локорегионарное лечение (хирургическое вмешательство или лучевая терапия), рецидив заболевания носит генерализованный характер. У таких больных используется гормональная терапия. Паллиативная лучевая терапия по поводу болевого синдрома в костях в существенной мере облегчает состояние больных. Учитывая неблагоприятный прогноз РПЖ, рецидивирующего или прогрессирующего на фоне гормональной терапии, в выработке правильного подхода к лечению этой категории больных большое значение имеют клинические испытания. К таковым относятся клинические испытания I и II фазы, посвященные оценке эффективности новых химиотерапевтических и биологических препаратов.

Даже у пациентов с метастатическими, гормонально-резистентными формами РПЖ имеет место значительная гетерогенность прогноза заболевания. У таких больных с симптоматическими проявлениями поражения костей с неблагоприятным прогнозом ассоциируется несколько факторов: неудовлетворительное общее состояние, повышенный уровень щелочной фосфатазы, отклонения от нормы уровня креатинина и небольшая по длительности эффективность проведенного гормонального лечения [8]. Абсолютный уровень ПСА в начале проведения лечения у больных с рецидивами или гормонально-резистентными опухолями не имеет прогностического значения [9]. Ряд пациентов, у которых заболевание прогрессировало на фоне комбинированной андрогенной блокады, реагируют на применение различных гормональных препаратов второй линии. Назначение аминоглютетемида, гидрокортизона, прогестерона, кетоконазола или комбинации вышеназванных препаратов может привести к снижению уровня ПСА у 14—60% больных. Однако длительность биохимической эффективности применения вышеназванных гормональных препаратов не превышает 4 мес [10]. Показатели выживаемости идентичны независимо от того, начинали ли прием кетоконазола с гидрокортизоном одновременно с отменой антиандрогенных препаратов (например, флутамида, бикалутамида, нилутамида) или же снижение уровня ПСА отмечалось уже после отмены антиандрогенных препаратов [11]. Данные о влиянии изменения уровня ПСА на фоне проведения химиотерапии на выживаемость больных противоречивы [9, 12].

У пациентов, получающих лечение с применением агонистов лютеинизирующего гормона или эстрогена в качестве первой линии терапии, целью является поддержание уровня тестостерона, идентичного таковому в плазме крови у кастрированных больных. В исследовании, проведенном Eastern Cooperative Oncology Group, было показано улучшение выживаемости при проведении больным антиандрогенной терапии в качестве первой линии лечения; однако в другом исследовании, проведенном Southwest Oncology Group, не было получено таких данных [13, 14].

Болевой синдром в связи с поражением костей значительно ухудшает состояние больных РПЖ. Изучено большое количество стратегий паллиативного лечения, включая применение обезболивающих средств, лучевой терапии, кортикостероидов, радионуклидов с повышенным сродством к костной ткани, галлия нитрата и бисфосфонатов [15—18]. Роль дистанционной лучевой терапии в облегчении костных болей хорошо известна. Использование радиоизотопов, например 89SrCl2, является эффективным в паллиативном лечении некоторых больных с остеобластическими метастазами. При назначении этого препарата в монотерапии 80% больных отмечают уменьшение интенсивности болевого синдрома, что сравнимо по эффективности с лучевой терапией [20]. При использовании в сочетании с дистанционной лучевой терапией 89SrCl2 в большей степени замедляет прогрессирование заболевания, чем только лучевое лечение, и позволяет уменьшить необходимость назначения анальгетиков [21].

В многоцентровом рандомизированном клиническом испытании однократное внутривенное введение 89SrCl2 (150 МБк; 4 мКи) позволило достичь такой же субъективной эффективности, что и использование паллиативной лучевой терапии у больных РПЖ с болевым синдромом в костях вследствие их метастатического поражения, несмотря на проводимое гормональное лечение (34,7 против 33,3% соответственно). Общая выживаемость оказалась лучше в группе с применением лучевой терапии, чем при применении 89SrCl2 (р=0,046; медиана выживаемости 11 против 7,2 мес). Однако не было выявлено статистически достоверных различий в показателях безрецидивной выживаемости [22].

Применение низких доз преднизона может облегчить состояние некоторых больных [23]. В рандомизированном исследовании по сравнению эффективности преднизона (5 мг 4 раза в день) и флютамида (250 мг 3 раза в день) у больных с прогрессированием заболевания на фоне антиандрогенной терапии (кастрация или использование аналогов ЛГРГ) было установлено, что выживаемость, частота субъективного эффекта, снижение уровня ПСА и время до прогрессирования заболевания были одинаковы [24]. Однако в группе с применением преднизона статистически достоверно чаще развивались тошнота, рвота, диарея и болевой синдром. В настоящее время в клинических исследованиях оценивается роль химиотерапии в лечении этой категории больных [25—32].

В одном из рандомизированных клинических исследований было выявлено улучшение контроля болевого синдрома у гормонально резистентных больных при применении сочетания митоксантрона и преднизона по сравнению с применением только преднизона [29]. Различия в общей выживаемости и качестве жизни в сравниваемых группах не выявлены.

В рандомизированном клиническом исследовании с участием больных с гормонально-рефрактерными формами РПЖ было показано улучшение общей выживаемости при применении доцетаксела каждые 3 нед по сравнению с использованием митоксантрона [33, 34]. В рандомизированном клиническом исследовании, включавшем больных с гормональнорефрактерными формами РПЖ, сравнивали эффективность применения доцетаксела в дозах 75 мг/м2 каждые 3 нед и 30 мг/м2 еженедельно в течение 5 нед каждые 6 нед и митоксантрона в дозе 12 мг/м2 каждые 3 нед) [33]. Всем пациентам назначали преднизолон в дозе 5 мг 2 раза в день. Пациенты в группах с применением доцетаксела получали премедикацию дексаметазоном перед каждым введением доцетаксела (по 8 мг за 12, 3 и 1 ч до введения доцетаксела, применяемого каждые 3 нед; 8 мг за 1 ч до введения доцетаксела, применяемого по схеме с еженедельным введением). При медиане наблюдения 21 мес общая выживаемость оказалась статистически достоверно лучше в группе с применением доцетаксела каждые 3 нед, чем в группе с применением митоксантрона (50 против 40%). 5-летняя общая выживаемость в группе с применением доцетаксела еженедельно в течение 5 из 6 нед составила 43%, что не оказалось статистически достоверно лучше, чем в группе с применением митоксантрона. Качество жизни также оказалось лучше в группах с применением доцетаксела (р=0,009) [33].

В другом рандомизированном исследовании больные с гормонально-рефрактерными формами РПЖ были разделены на группу с применением эстрамустина (280 мг 3 раза в день в 1-й и 5-й дни цикла химиотерапии, а также аспирин в дозе 325 мг ежедневно и варфарин для профилактики сосудистых осложнений; продолжительность цикла 3 нед) и доцетаксела (60 мг/м2 внутривенно на 2-й день цикла химиотерапии, премедикация дексаметазоном в дозе 20 мг 3 раза накануне введения доцетаксела) и группу с применением митоксантрона (12 мг/м2 внутривенно каждые 3 нед) и преднизона (5 мг ежедневно) [34]. При медиане наблюдения 32 мес медиана общей выживаемости составила 17,5 мес в группе с применением эстрамустина и 15,6 мес в группе с применением митоксантрона (р=0,02).

Другие схемы химиотерапии, которые, по данным клинических исследований, могут привести к улучшению общего состояния больных и снижению уровня ПСА [30, 31]:

• паклитаксел;
• эстрамустин/этопозид;
• эстрамустин/винбластин;
• эстрамустин/паклитаксел.

В одном из исследований доказано наличие бо’льшей эффективности химиотерапии в лечении больных, опухоли которых обладают признаками нейроэндокринной дифференцировки [32].

Литература

1. Lange P.H., Reddy P.K., Medini E. et al. Radiation therapy as adjuvant treatment after radical prostatectomy. NCI Monogr 1988;(7):141—9.
2. Ray G.R., Bagshaw M.A., Freiha F. External beam radiation salvage for residual or recurrent local tumor following radical prostatectomy. J Urol 1984;132(5):926—30.
3. Carter G.E., Lieskovsky G., Skinner D.G. et al. Results of local and/or systemic adjuvant therapy in the management of pathological stage C or D1 prostate cancer following radical prostatectomy. J Urol 1989;142(5):1266-70; discussion 1270—1.
4. Freeman J.A., Lieskovsky G., Cook D.W. et al. Radical retropubic prostatectomy and postoperative adjuvant radiation for pathological stage C (PcN0) prostate cancer from 1976 to 1989: intermediate findings. J Urol 1993;149(5):1029—34.
5. Moul J.W., Paulson D.F. The role of radical surgery in the management of radiation recurrent and large volume prostate cancer. Cancer 1991;68(6):1265—71.
6. Schellhammer P.F., Kuban D.A., el-Mahdi A.M. Treatment of clinical local failure after radiation therapy for prostate carcinoma. J Urol 1993;150(6):1851—5.
7. Bales G.T., Williams M.J., Sinner M. et al. Short-term outcomes after cryosurgical ablation of the prostate in men with recurrent prostate carcinoma following radiation therapy. Urology 1995;46(5):676—80.
8. FossМ S.D., Dearnaley D.P., Law M. et al. Prognostic factors in hormone-resistant progressing cancer of the prostate. Ann Oncol 1992;3(5):361—6.
9. Kelly W.K., Scher H.I., Mazumdar M. et al. Prostate-specific antigen as a measure of disease outcome in metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1993;11(4):607—15.
10. Small E.J., Vogelzang N.J. Second-line hormonal therapy for advanced prostate cancer: a shifting paradigm. J Clin Oncol 1997;15(1):382—8.
11. Small E.J., Halabi S., Dawson N.A. et al. Antiandrogen withdrawal alone or in combination with ketoconazole in androgen-independent prostate cancer patients: a phase III trial (CALGB 9583). J Clin Oncol 2004;22(6):1025—33.
12. Sridhara R., Eisenberger M.A., Sinibaldi V.J. et al. Evaluation of prostate-specific antigen as a surrogate marker for response of hormone-refractory prostate cancer to suramin therapy. J Clin Oncol 1995;13(12):2944—53.
13. Taylor C.D., Elson P., Trump D.L. Importance of continued testicular suppression in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1993;11(11):2167—72.
14. Hussain M., Wolf M., Marshall E. et al. Effects of continued androgen-deprivation therapy and other prognostic factors on response and survival in phase II chemotherapy trials for hormone-refractory prostate cancer: a Southwest Oncology Group report. J Clin Oncol 1994;12(9):1868—75.
15. Scher H.I., Chung L.W. Bone metastases: improving the therapeutic index. Semin Oncol 1994;21(5):630—56.
16. Dearnaley D.P., Sydes M.R., Mason M.D. et al. A doubleblind, placebo-controlled, randomized trial of oral sodium clodronate for metastatic prostate cancer (MRC PR05 Trial). J Natl Cancer Inst 2003;95(17):1300—11.
17. Ernst D.S., Tannock I.F., Winquist E.W. et al.
Randomized, double-blind, controlled trial of mitoxantrone/prednisone and clodronate versus mitoxantrone/ prednisone and placebo in patients with hormonerefractory prostate cancer and pain. J Clin Oncol 2003;21(17):3335—42.
18. Saad F., Gleason D.M., Murray R. et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004;96(11):879—82.
19. Robinson R.G. Strontium-89-precursor targeted therapy for pain relief of blastic metastatic disease. Cancer 1993;72(11 Suppl):3433—5.
20. Bolger J.J., Dearnaley D.P., Kirk D. et al. Strontium-89 (Metastron) versus external beam radiotherapy in patients with painful bone metastases secondary to prostatic cancer: preliminary report of a multicenter trial. UK Metastron Investigators Group. Semin Oncol 1993;20(3 Suppl 2):32—3.
21. Porter A.T., McEwan A.J., Powe J.E. et al. Results of a randomized phase-III trial to evaluate the efficacy of strontium89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;25(5):805—13.
22. Oosterhof G.O., Roberts J.T., de Reijke T.M. et al. Strontium(89) chloride versus palliative local field radiotherapy in patients with hormonal escaped prostate cancer: a phase III study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Genitourinary Group. Eur Urol 2003;44(5):519—26.
23. Tannock I., Gospodarowicz M., Meakin W. et al. Treatment of metastatic prostatic cancer with low-dose prednisone: evaluation of pain and quality of life as pragmatic indices of response. J Clin Oncol 1989;7(5):590—7.
24. FossМ S.D., Slee P.H., Brausi M. et al. Flutamide versus prednisone in patients with prostate cancer symptomatically progressing after androgen-ablative therapy: a phase III study of the European organization for research and treatment of cancer genitourinary group. J Clin Oncol 2001;19(1):62—71.
25. Debruyne F.J., Murray R., Fradet Y. et al. Liarozole-a novel treatment approach for advanced prostate cancer: results of a large randomized trial versus cyproterone acetate. Liarozole Study Group. Urology 1998;52(1):72—81.
26. Eisenberger M.A. Chemotherapy for prostate carcinoma. NCI Monogr 1988;(7):151—63.
27. Pienta K.J., Redman B., Hussain M. et al. Phase II evaluation of oral estramustine and oral etoposide in hormonerefractory adenocarcinoma of the prostate. J Clin Oncol 1994;12(10):2005—12.
28. Hudes G.R., Greenberg R., Krigel R.L. et al. Phase II study of estramustine and vinblastine, two microtubule inhibitors, in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1992;10(11):1754—61.
29. Tannock I.F., Osoba D., Stockler M.R. et al.
Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996;14(6):1756—64.
30. Petrylak D.P., Macarthur R.B., O'Connor J. et al. Phase I trial of docetaxel with estramustine in androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol 1999;17(3):958—67.
31. Millikan R.E. Chemotherapy of advanced prostatic carcinoma. Semin Oncol 1999;26(2):185—91.
32. Amato R.J., Logothetis C.J., Hallinan R. et al. Chemotherapy for small cell carcinoma of prostatic origin. J Urol 1992;147(3 Pt 2):935—7.
33. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1502—12.
34. Petrylak D.P., Tangen C.M., Hussain M.H. et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1513—20.