Рекомендации Европейского Общества Онкоурологов

По причинам, до сих пор остающимся неясными, продолжительная ГТ не приводит к полной элиминации опухолевых клеток у больных РПЖ, и по истечении определенного периода времени (обычно около 24 мес) опухолевые клетки теряют чувствительность к проводимой ГТ, что приводит к прогрессированию заболевания и развитию так называемого гормонорефрактерного РПЖ. Экспериментальные исследования показывают, что развитие андрогеннезависимого РПЖ может начаться сразу после назначения ГТ, совпадая с остановкой андрогениндуцированной дифференциации стволовых клеток [86]. Таким образом, теоретическое обоснование интермиттирующей (прерывистой) ГТ основано на возможном продлении андрогенной чувствительности клеток РПЖ посредством чередования фаз назначения ГТ и перерывов между ними, в период которых сохраняющийся пул андрогензависимых опухолевых клеток предотвращает неудержимую пролиферацию андрогенонезависимых клеток, тем самым способствуя пролонгированию фазы андрогенозависимого РПЖ. Кроме того, интермиттирующая ГТ обладает еще двумя преимуществами — улучшением качества жизни больных в период без назначения гормональных препаратов и снижением стоимости проводимой терапии.

Несколько исследований II фазы продемонстрировало состоятельность концепции интермиттирующей ГТ у больных метастатическим РПЖ и у пациентов с наличием биохимического рецидива. Эффективность терапии проявлялась снижением симптомов заболевания, так же как и при проведении ГТ в режиме МАБ. Тем не менее данные исследования еще продолжаются и отдаленные результаты по выживаемости и качеству жизни остаются неполными [87]. Предварительные результаты исследований III фазы не определили существенных различий показателей эффективности ГТ в режиме МАБ и интермиттирующей ГТ у больных распространенным и рецидивным РПЖ после РПЭ [88-90].

В исследование Юго-Западной онкологической группы (SWOG 9346) включены 1134 больных РПЖ стадией D2, которых рандомизировалина группу постоянной и интермиттирующей ГТ после 6-месячного индукционного курса со снижением уровня ПСА < 4 нг/мл.

По данным предварительного анализа, существенных различий показателей выживаемости между группами не отмечено [88]. Показатель снижения уровня ПСА <0,2 нг/мл, <4 нг/мл и > 4 нг/мл явился важным прогностическим фактором при оценке медианы выживаемости больных (13, 44 и 75 мес соответственно). В другом исследовании интермиттирующая ГТ проводилась 75 больным при достижении уровня ПСА <4 нг/мл после индукционной фазы на протяжении 9 мес или при снижении ПСА от исходного уровня > 90% [89]. При повышении уровня ПСА > 20 нг/мл в период отмены терапии ГТ вновь возобновляли и проводили на протяжении 9 мес, затем цикл повторяли. По результатам исследования 86% больных живы при медиане периода наблюдения 134 мес. Медиана выживаемости от момента начала терапии составила 95 мес. 5-летняя выживаемость составила 100 и 70% для больных местнораспространенным и метастатическим РПЖ.

Другое проспективное рандомизированное многоцентровое исследование включило 68 больных с медианой периода наблюдения 31 мес [90]. В группе больных, получавших интермиттирующую ГТ медиана продолжительности курса терапии составила 9,5 мес, а медиана времени без проведения ГТ — 59,5%. Медиана частоты прогрессирования заболевания за 3 года была достоверно ниже в группе интермиттирующей ГТ (7%), чем в группе постоянной ГТ (38,9%). Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что ГТ в интермиттирующем режиме по крайней мере равноценна постоянной ГТ при оценке времени до развития гормонорефрактерного РПЖ. В еще одном исследовании, проведенном в Германии, получены схожие результаты, однако оно имело недостаточную мощность для статистического анализа и меньший период наблюдения [91].

Наиболее свежие и убедительные данные представлены в 2007 г. в исследовании Американского общества клинических онкологов (ASCO) [92]. Данное проспективное исследование включило 478 больных РПЖ с М1 (40%) или N+ (60%). Через 6 мес после вводного курса в режиме МАБ рандомизированы 335 больных, достигших уровня ПСА < 4 нг/мл или при снижении ПСА > 90% от исходного значения. Средний уровень ПСА составил 158 нг/мл в группе интермиттирующей ГТ и 139 нг/мл в группе постоянной ГТ. В группе интермиттирующей ГТ лечение возобновляли при уровне ПСА > 10 нг/мл и прекращали при снижении ПСА < 4 нг/мл. После медианы периода наблюдения 50,5 мес достоверных различий показателей безрецидивной выживаемости в группах не отмечено (16,6 мес в группе интермиттирующей ГТ и 11,5 мес в группе постоянной ГТ, p=0,17). В группе интермиттирующей ГТ 88% больных не получали терапии более 50% от периода времени наблюдения, а концентрация тестостерона у данной группы больных достигала нормальных значений в среднем через 70 дней после прекращения лечения.

Недавно опубликовано еще одно исследование по оценке эффективности интермиттирующей ГТ, включившее 129 больных, в котором индукционная фаза составляла 6 мес ГТ в режиме МАБ с последующей оценкой динамики ПСА. После медианы периода наблюдения 44,8 мес не отмечено достоверных различий показателей общей, безрецидивной и опухолево-специфической выживаемости в группах интермиттирующей и непрерывной ГТ [93].

Качество жизни также существенно не различалось в группах, за исключением того факта, что частота приема анальгетиков и сохранения эректильной функции были бо’льшими в группе интермиттирующей ГТ.

Несмотря на тот факт, что интермиттирующая ГТ хорошо переносится больными и приводит к существенному улучшению качества жизни в период прекращения лечения, до настоящего времени не получено убедительных доказательств того, что данный вид терапии способствует удлинению периода времени до развития гормонорефрактерного РПЖ [94—96] вне зависимости от того, что концентрация тестостерона нормализуется при проведении интермиттирующей кастрации [97, 98]. Другие преимущества данного вида ГТ, такие как снижение частоты деминерализации костной ткани [99] и сохранение половой функции [96] также являются ожидаемыми, но недоказанными.

Следует принимать во внимание тот факт, что концепция интермиттирующей ГТ в настоящее время вызывает больше вопросов, нежели удается получить ответов, особенно при выборе кандидатов для проведения данного вида лечения [100, 101]. Кроме того, эмпирическими остаются и временны’е рамки возобновления и прекращения ГТ [100]. Тем не менее ряд ключевых моментов является доказанным [102].

  • В основе интермиттирующей ГТ лежит проведение прерывистой кастрации, поэтому в данных целях возможно применение только препаратов, вызывающих медикаментозную кастрацию.
  • Остается неясным, возможно ли использование аналогов ЛГРГ в монорежиме, поскольку проведенные исследования основывались на применении МАБ.
  • Продолжительность индукционного курса должна составлять 6—9 мес, иначе восстановление уровня тестостерона маловероятно.
  • Терапию следует прекратить только при наличии всех следующих критериев:
    • больной должен быть полностью проинформирован обо всех аспектах предполагаемого лечения;— отсутствие признаков клинического прогрессирования заболевания;
    • наличие ответа на терапию в виде снижения уровня ПСА, установленного эмпирически как < 4 нг/мл для больных метастатическим РПЖ и < 0,5 нг/мл для больных с наличием биохимического рецидива.
  • После индукционной фазы должно быть установлено строгое динамическое наблюдение за больным с интервалом 3—6 мес (больных распространенным РПЖ
    необходимо обследовать чаще) с обязательным контролем уровня ПСА при одинаковых временны’х интервалах и в одной и той же лаборатории.
  • Лечение должно быть возобновлено либо в случае клинического прогрессирования заболевания, либо при превышении эмпирически установленного предельно
    допустимого уровня ПСА (> 4 нг/мл у больных с отсутствием отдаленных метастазов или > 10—15 нг/мл у больных генерализованным РПЖ).
  • Такую же терапию необходимо проводить на протяжении по крайней мере 3—6 мес.
  • Последующие циклы терапии следует проводить по тем же правилам до появления первых признаков гормонорефрактерного РПЖ.

Таким образом, интермиттирующая ГТ может быть рекомендована при проведении гормонального лечения больным РПЖ в различных клинических ситуациях, а ее статус в настоящее время уже не считается исследовательским (уровень достоверности 2).

Литература

  1. 86. Bruchovsky N, Rennie PS, Coldman AJ, Goldenberg SL, To M, Lawson D. Effects of androgen withdrawal on the stem cell composition of the Shionogi carcinoma. Cancer Res 1990;50(8):2275—82. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2317815
  2. 87. Pether M, Goldenberg SL. Intermittent androgen suppression. BJU Int 2004;93(3):258—61. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14764118
  3. 88. Hussain M, Tangen CM, Higano C, Schelhammer PF, Faulkner J, Crawford ED, Wilding G, Akdas A, Small EJ, Donnelly B, MacVicar G, Raghavan D; Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162). Absolute prostate-specific antigen value after androgen deprivation is a strong independent predictor of survival in new metastatic prostate cancer: data from Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT- 0162). J Clin Oncol 2006;24(24):3984—90. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16921051
  4. 89. Lane TM, Ansell W, Farrugia D, Wilson P, Williams G, Chinegwundoh F, Philp T, Hines J, Oliver RT. Long-term outcomes in patients with prostate cancer managed with intermittent androgen suppression. Urol Int 2004;73(2):117—22. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15331894
  5. 90. de Leval J, Boca P, Yousef E, Nicolas H, Jeukenne M, Seidel L, Bouffioux C, Coppens L, Bonnet P, Andrianne R, Wlatregny D. Intermittent versus continuous total androgen blockade in the treatment of patients with advanced hormone-naive prostate cancer: results of a prospective randomized multicenter trial. Clin Prostate Cancer 2002;1(3):163—71.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15046691
  6. 91. Tunn UW, Canepa G, Hillger H, Fuchs W. Intermittent androgen deprivation in patients with PSArelapse after radical prostatectomy - final results of a European randomized prospective phase III clinical trial, AUO study AP 06/95, EC 507. American Urological Association 2007, abstr 600. http://www.auanet.org/content/press/press_releases/article.cfm?articleNo=18
  7. 92. Miller K, Steiner U, Lingnau A, Keilholz U, Witzsch U, Haider A, Wachter U, Rьssel C, Altwein J. Randomised prospective study of intermittent versus continuous androgen suppression in advanced prostate cancer. J Clin Oncol 2007;Part 1;25(18S):(abstr 5015). http://www.asco.org/ASCO/Abstracts+%26+Virtual+Meeting/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=47&abstractID=33936
  8. 93. Irani J, Celhay O, Hubert J, Bladou F, Ragni E, Trape G, Dore B; Association for Research in Urological Oncology. Continuous versus six months a year maximal androgen blockade in the management of prostate cancer: a randomised study. Eur Urol 2008 Aug;54(2):382—91. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18339475114
  9. 94. Sato N, Akakura K, Isaka S, Nakatsu H, Tanaka M, Ito H, Masai M; Chiba Prostate Study Group. Intermittent androgen suppression for locally advanced and metastatic prostate cancer: preliminary report of a prospective multicenter study. Urology 2004 Aug;64(2):341—5.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15302491
  10. 95. Spry NA, Kristjanson L, Hooton B, Hayden L, Neerhut G, Gurney H, Corica T, Korbel E, Weinstein S, McCaul K. Adverse effects to quality of life arising from treatment can recover with intermittent androgen suppression in men with prostate cancer. Eur J Cancer 2006;42(8):1083—92. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16632343
  11. 96. Calais da Silva FE, Calais da Silva FM, Goncalves F, Santos A, Kliment J, Whelan P, Oliver RT, Antoniou N, Pastidis S, Robertson C, Queimadelos M. Evaluation of quality-of-life side effects and duration of therapy in a phase III study of intermittent monotherapy versus continuous combined androgen deprivation. ASCO Annual Meeting Proceedings J Clin Oncol 2008;26(15S):(abstr 5064). http://meeting.ascopubs.org/
  12. 97. Mottet N, Lucas C, Sene E, Avances C, Maubach L, Wolff JM. Intermittent androgen castration: a biological reality during intermittent treatment in metastatic prostate cancer? Urol Int 2005;75(3): 204—8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16215305
  13. 98. Gulley JL, Figg WD, Steinberg SM, Carter J, Sartor O, Higano CS, Petrylak DP, Chatta G, Hussain MH, Dahut WL. A prospective analysis of the time to normalization of serum androgens following 6 months of androgen deprivation therapy in patients on a randomized phase III clinical trial using limited hormonal therapy. J Urol 2005;173(5):1567—71.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15821487
  14. 99. Higano C, Shields A, Wood N, Brown J, Tangen C. Bone mineral density in patients withprostate cancer without bone metastases treated with intermittent androgen suppression. Urology 2004; 64 6):1182—6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15596194
  15. 100. Shaw GL, Wilson P, Cuzick J, Prowse DM, Goldenberg SL, Spry NA, Oliver T. International study into the use of intermittent hormone therapy in the treatment of carcinoma of the prostate: a meta-analysis of 1446 patients. BJU Int 2007;99(5):1056—65. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17346277
  16. 101. Salonen AJ, Viitanen J, Lundstedt S, Ala-Opas M, Taari K, Tammela TL; FinnProstate Group. Finnish multicenter study comparing intermittent to continuous androgen deprivation for advanced prostate cancer: interim analysis of prognostic markers affecting initial response to androgen deprivation. J Urol 2008;180(3):915—9; discussion 919—20. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18635219
  17. 102. Boccon-Gibod L, Hammerer P, Madersbacher S, Mottet N, Prayer-Galetti T, Tunn U. Therole of intermittent androgen deprivation in prostate cancer. BJU Int 2007;100(4):738—43. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17662079
Просмотров: 0
↑ Наверх



Ваш город Москва?
Яндекс.Метрика