Лечение всех стадий РЯ состоит из хирургического
лечения с последующей ХТ.

Хирургический метод

Хирургический метод с последующей ХТ применяется у больных РЯ IIA, B, C, III и IV стадиями. При этом у больных с IV стадией прогноз менее благоприятен. Роль хирургии в их лечении неясна. В большинстве случаев основная масса опухоли располагается в брюшной полости, и в лечении этих больных, как и у пациентов с РЯ III стадии, используется хирургический метод. Применение интраперитонеальных (ИП) режимов ХТ у больных с IV стадией заболевания выглядит малооправданным как практически (внедрение ИП-катетера в начале лечения), так и теоретически (целью применения ИП-режимов ХТ является деструкция микроскопической опухоли в брюшной полости).

Хирургический метод используется не только для лечения, но и для адекватного стадирования. Хирургическое лечение включает экстирпацию матки и ее придатков с удалением большого сальника, а также удалением по возможности всех опухолевых масс. Выполнение циторедуктивной операции коррелирует с прогнозом заболевания и зависит от объема остаточной опухоли после выполнения хирургического вмешательства [1]. Обзор литературы выявил, что медиана выживаемости (МВ) больных, которым была выполнена оптимальная циторедукция, составила 39 мес, в то время как в группе больных с субоптимальным объемом циторедукции МВ равнялась 17 мес [1]. Хотя наблюдаемая ассоциация может и не носить причинно-следственный характер, в ходе ретроспективных исследований, включая метаанализ пациентов, получавших платиносодержащую ХТ, было показано, что циторедукция является независимым прогностическим фактором выживаемости [3, 4].

В течение последних трех десятилетий GOG провела различные клинические исследования для пациентов, которым были выполнены оптимальная циторедуктивная операция (объем остаточной опухоли ?1 см) и субоптимальная циторедуктивная операция (объем остаточной опухоли > 1 см). Объем резидуальной опухоли после первичного хирургического вмешательства является определяющим фактором исхода заболевания в большинстве серий [1—4] и используется при планировании клинических исследований, особенно проводимых GOG.

На основании вышеперечисленных данных стандартные методы лечения делят на методы лечения больных РЯ III стадии, которым была выполнена оптимальная циторедукция (ОЦ) и методы лечения больных РЯ III стадии, которым была выполнена субоптимальная циторедукция (СОЦ), и больных с IV стадией заболевания.

В редких случаях, в основном с учетом риска хирургического вмешательства, предпочтительнее проведение нескольких курсов ХТ до выполнения циторедуктивной
операции. Гинекологическая группа Европейской организации по исследованию и лечению рака [European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) Gynecological Cancer Group] совместно с Национальным институтом рака Канады инициировали проведение рандомизированного клинического исследования (EORTC-55971) для изучения сравнительной эффективности первичной и отсроченной (после проведения неоадъювантной ХТ) циторедуктивной операции у некоторых или всех больных РЯ IIIC или IV стадии.

Методы лечения больных РЯ III стадии
после выполнения оптимальной циторедукции

ИП-химиотерапия

Фармакологическое обоснование использования ИП-способа введения противоопухолевых препаратов было сформулировано в конце 1970 — начале 1980-х годов. Во время изучения ИП-применения нескольких препаратов, в основном у больных с минимальной резидуальной опухолью, выявленной при обследовании больного после проведения системной ХТ, наибольшее внимание привлекло ИП-использование цисплатина в монорежиме или сочетание его с другими химиопрепаратами. Благоприятные результаты ИП-применения цисплатина наблюдали у больных с ранее установленной эффективностью системной платиносодержащей ХТ и с малым объемом опухоли (объем опухоли < 1 см) [5]. В 1990-х годах был инициирован ряд рандомизированных исследований для выявления преимуществ использования ИП-режима над внутривенным способом введения химиопрепаратов. В этих исследованиях для ИП-применения использовался в основном цисплатин.

ИП-применение цисплатина в качестве инициального метода лечения больных РЯ III стадии, подвергшихся оптимальной циторедукции, поддерживается результатами ряда рандомизированных клинических исследований (GOG-104, GOG-14 и GOG-172) [6—8].

В этих исследованиях сравнивалась эффективность ИП-введения препаратов (в первых трех исследованиях ИП вводили цисплатин, в последнем — паклитаксел) и внутривенной стандартной ХТ. В трех клинических исследованиях выявлено улучшение БРВ и ОВ в группе с ИП-применением химиопрепаратов. Следует отметить, что в наиболее позднем исследовании GOG-172, в группе больных с ИП-применением химиопрепаратов МВ составила 66 мес, в то время как в группе с системной внутривенной ХТ цисплатином и паклитакселом МВ равнялась 50 мес (p=0,03) [8]. Токсические эффекты чаще наблюдали в группе с ИП введением химиопрепаратов, что в основном объясняется большей дозой цисплатина на курс ХТ (100 мг/м2) и возникновением сенсорной нейропатии в результате применения паклитаксела, как в ИП-режиме, так и внутривенно. В группе с применением ИП-лечения провести полный курс (6 циклов) ХТ удалось лишь у 42% больных вследствие токсических эффектов и проблем, ассоциированных с внутриперитонеальным катетером, в то время как в группе с внутривенным введением препаратов завершить все 6 циклов ХТ удалось у 83% больных [9]. Несмотря на вышеперечисленные проблемы, ИП-терапия у больных, которым была выполнена оптимальная циторедукция, получает широкое признание. GOG проводит оценку влияния ряда модификаций использованного в исследовании GOG-172 режима ИП-терапии на улучшение переносимости лечения (например, редукция на 25% суммарной дозы цисплатина, вводимой во время 3-часовой инфузии; переход от менее практичной 24-часовой внутривенной инфузии к 3-часовой инфузии паклитаксела). Метаанализ всех рандомизированных исследований сравнительной эффективности ИП- и внутривенной ХТ выявил более благоприятные результаты в группе с применением ИП-терапии, при этом ОР для безрецидивной и общей выживаемости составил 0,79 в пользу внутриперитонеальной химиотерапии [10]. В другом метаанализе, проведенном под руководством Канадской организации по борьбе с онкологическими заболеваниями (Cancer Care Ontario), включившем данные семи рандомизированных клинических исследований, относительный риск прогрессирования заболевания в течение 5 лет составил 0,91 (95% ДИ 0,85—0,98), относительный риск смерти — 0,88 (95% ДИ 0,81—0,95) [9].

Методы лечения больных РЯ
III и IV стадий после выполнения СОЦ

Циторедуктивная хирургия

Значение отсроченной циторедуктивной хирургии в лечении больных РЯ было предметом изучения в двух крупных исследованиях III фазы. В первом исследовании, проведенном группой EORTC, наблюдали улучшение показателей выживаемости у больных, оперированных в объеме СОЦ после проведения 4 курсов ХТ циклофосфамидом и цисплатином (позднее проводили дополнительные циклы ХТ), по сравнению с больными, получившими только 6 циклов ХТ без хирургического вмешательства [11]. В исследовании GOG-162 ставились аналогичные цели, однако больные получали ХТ с использованием другого режима (паклитаксел + цисплатин), который уже стал стандартным на то время [12]. В этом исследовании не удалось выявить преимуществ применения отсроченного хирургического вмешательства. Причинами дивергенции результатов могли послужить высокая эффективность ХТ, завуалировавшей эффект отсроченной циторедукции, широкое использование американскими онкогинекологами хирургического метода при первичном выявлении заболевания или другие неизвестные факторы. Хотя у большинства пациентов с IV стадией заболевания также применяют циторедуктивные вмешательства при первичном выявлении заболевания, роль такого подхода в улучшении выживаемости остается неопределенной.

Системная ХТ

Первая линия терапии РЯ включает внутривенное применение цисплатина или его аналога второго поколения карбоплатина, в монорежиме или в комбинации с другими препаратами. Частота клинического эффекта применения этих препаратов в большинстве случаев превышает 60%, медиана времени до развития рецидива —больше 1 года. В клинических исследованиях, проведенных в течение последующих двух десятилетий, были изучены вопросы оптимальной интенсивности дозы [13—15] цисплатина и карбоплатина, режимов их введения [16,17]. Были получены примерно идентичные результаты эффективности применения любого из этих платиносодержащих препаратов, обычно в комбинации с циклофосфамидом [18]. После внедрения в клиническую практику паклитаксела два клинических исследования продемонстрировали преимущества комбинации цисплатина с паклитакселом над ранее используемой стандартной схемой «цисплатин + циклофосфамид». Однако в двух исследованиях по сравнению эффективности применения паклитакселсодержащих комбинаций и цисплатина или карбоплатина в монотерапии не удалось выявить различий по основным сравниваемым параметрам (частота эффекта, время до прогрессирования, выживаемость) (табл. 1).

Таблица 1. Данные различных исследований по применениб комбинации паклитаксел/платина в сравнении с контрольными группами

Тем не менее в силу ряда причин у больных РЯ, комбинированная ХТ цисплатином или карбоплатином в сочетании с паклитакселом используется в качестве индукционной.

1. Как показали результаты исследования GOG-132, последовательное применение цисплатина и паклитаксела было идентично по эффективности использованию этих
препаратов в комбинации, так как многие пациенты были переведены на комбинированную ХТ до прогрессирования заболевания; более того, токсичность в группе с применением цисплатина в дозе 100 мг/м2 была более высокой.
2. Данные исследования MRC-ICON3, проведенного под руководством группы Medical Research Council (MRC), несмотря на меньшее число переходов от лечения с использованием монорежима на комбинированное лечение, могут быть интерпретированы так же, как и в исследовании GOG-132, в отношении влияния последовательного использования химиопрепаратов на выживаемость.
3. Данные исследования MRC-ICON4 свидетельствуют об улучшении показателей выживаемости пациентов при применении комбинированной химиотерапии по сравнению с использованием монотерапии карбоплатином до прогрессирования (табл. 2).

Таблица 2. Данные рандомизированных исследований по применению препаратов платины и платиносодержащих схем второй линии ХТ

4. В прошлых исследованиях эффективность применения цисплатина в монорежиме не оказалась выше эффективности комбинации цисплатина с алкилирующим препаратом; следовательно, маловероятно, что циклофосфамид снижает эффективность ХТ препаратами платины.

С тех пор, как в клиническую практику в качестве стандартной схемы лекарственной терапии была внедрена комбинация препаратов платины и таксанов, рядом исследований показано:

• равноценность схем Зкарбоплатин + паклитакселИ и Зцисплатин + паклитакселИ [19Р21];
• равноценность схем Зкарбоплатин + паклитакселИ и Зкарбоплатин + доцетакселИ [22];
• отсутствие преимуществ и повышение токсичности при добавлении эпирубицина к стандартной схеме «карбоплатин + паклитаксел» [23].

В исследовании, начатом группой GOG (GOG-0182-ICON5) с международным участием, проведено сравнение эффективности стандартной схемы «карбоплатин + паклитаксел» с двумя карбоплатинсодержащими последовательными схемами (одна — с топотеканом и другая — с гемцитабином) с последующим проведением ХТ по схеме «карбоплатин + паклитаксел» и с двумя трехкомпонентными схемами ХТ, включающими либо липосомальный доксорубицин, либо гемцитабин, с последующим проведением двухкомпонентной ХТ. Не было выявлено различий между группами лечения [24].

Консолидирующая и/или поддерживающая терапия

Для изучения возможности улучшения результатов лечения больных, перенесших СОЦ (в отличие от пациентов, перенесших ОЦ и ИП-терапию), предприняты клинические исследования по оценке эффективности консолидирующей и/или поддерживающей терапии. На сегодняшний день ни один из подходов к лечению больных после получения ими индукционной терапии (ИП-введение цисплатина — 4 цикла [25] или радиоиммуноконъюгата —1 цикл [26] при отсутствии признаков заболевания при повторном обследовании или внутривенное введение топотекана — 4 цикла [27]), не улучшил показателей выживаемости. Однако исследование SWOG/GOG, сравнивавшее эффективность 3 и 12 ежемесячных введений паклитаксела после достижения полной ремиссии (по клиническим данным) в результате индукционной ХТ препаратами платины с добавлением паклитаксела, было приостановлено ввиду значимых различий в показателях БРВ [28]. В настоящее время группа GOG проводит клинические исследования по оценке эффективности поддерживающей терапии таксанами по сравнению с отсутствием лечения после завершения индукционной терапии.

В клинических исследованиях ИП-введение радиоиммуноконъюгатов, вакцин и таргетных препаратов изучаются в основном в качестве консолидирующей терапии.

Информация о клинических исследованиях, проводимых в настоящее время, доступна на сайте Национального института рака.

Литература

1. Hoskins W.J. Surgical staging and cytoreductive surgery of epithelial ovarian cancer. Cancer 1993;71(4 Suppl):1534—40.
2. Hoskins W.J., Bundy B.N., Thigpen J.T. et al. The influence of cytoreductive surgery on recurrence-free interval and survival in small-volume stage III epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1992;47(2):159—66.
3. Hoskins W.J., McGuire W.P., Brady M.F. et al. The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive surgery in patients with suboptimal residual epithelial ovarian carcinoma. Am J Obstet Gynecol 1994;170(4):974-9; discussion 979—80.
4. Bristow R.E., Tomacruz R.S., Armstrong D.K. et al. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis. J Clin Oncol
2002;20(5):1248—59.
5. Howell S.B., Zimm S., Markman M. et al. Long-term survival of advanced refractory ovarian carcinoma patients with small-volume disease treated with intraperitoneal chemotherapy. J Clin Oncol 1987;5(10):1607—12.
6. Alberts D.S., Liu P.Y., Hannigan E.V. et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. N Engl J Med 1996;335(26):1950—5.
7. Markman M., Bundy B.N., Alberts D.S. et al. Phase III trial of standard-dose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: an intergroup study of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern Oncology Group, and Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2001;19(4):1001—7.
8. Armstrong D.K., Bundy B., Wenzel L. et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006;354(1):34—43.
9. Elit L., Oliver T.K., Covens A. et al. Intraperitoneal chemotherapy in the first-line treatment of women with stage III epithelial ovarian cancer: a systematic review with metaanalyses. Cancer 2007;109(4):692—702.
10. Jaaback K., Johnson N. Intraperitoneal chemotherapy for the initial management of primary epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev (1): CD005340, 2006.
11. Van der Burg M.E., van Lent M., Buyse M. et al. The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med 1995;332(10):629—34.
12. Goodman H.M., Harlow B.L., Sheets E.E. et al. The role of cytoreductive surgery in the management of stage IV epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 1992;46(3):367—71.
13. Markman M., Reichman B., Hakes T. et al. Impact on survival of surgically defined favorable responses to salvage intraperitoneal chemotherapy in small-volume residual ovarian cancer. J Clin Oncol 1992;10(9):1479—84.
14. Markman M. Intraperitoneal chemotherapy. Semin Oncol 1991;18(3):248—54.
15. Levin L., Simon R., Hryniuk W. Importance of multiagent chemotherapy regimens in ovarian carcinoma: dose intensity analysis. J Natl Cancer Inst 1993;85(21):1732—42.
16. McGuire W.P., Hoskins W.J., Brady M.F. et al. Assessment of dose-intensive therapy in suboptimally debulked ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol
1995;13(7):1589—99.
17. Bolis G., Favalli G., Danese S. et al. Weekly cisplatin given for 2 months versus cisplatin plus cyclophosphamide given for 5 months after cytoreductive surgery for advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 1997;15(5):1938—44.
18. Alberts D.S., Green S., Hannigan E.V. et al. Improved therapeutic index of carboplatin plus cyclophosphamide versus cisplatin plus cyclophosphamide: final report by the Southwest Oncology Group of a phase III randomized trial in stages III and IV ovarian cancer. J Clin Oncol 1992;10(5):706—17.
19. Du Bois A., LЯck H.J., Meier W. et al. A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95(17):1320—9.
20. Neijt J.P., Engelholm S.A., Tuxen M.K. et al. Exploratory phase III study of paclitaxel and cisplatin versus paclitaxel and carboplatin in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2000;18(17):3084—92.
21. Ozols R.F., Bundy B.N., Greer B.E. et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2003;21(17):3194—200.
22. Vasey P.A., Jayson G.C., Gordon A. et al. Phase III randomized trial of docetaxel-carboplatin versus paclitaxel-carboplatin as first-line chemotherapy for ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2004;96(22):1682—91.
23. Kristensen G.B., Vergote I., Stuart G. et al. First-line treatment of ovarian cancer FIGO stages IIb-IV with paclitaxel/epiru-bicin/carboplatin versus paclitaxel/carboplatin. Int J Gynecol Cancer 2003;13(Suppl 2):172—7.
24. Bookman M.A. GOGO182-ICON5: 5-arm phase III randomized trial of paclitaxel and carboplatin vs combinations with gemcitabine, PEG-lipososomal doxorubicin, or topotecan in patients with advanced-stage epithelial ovarian or primary peritoneal carcinoma. [Abstract] J Clin Oncol 2006;24(Suppl 18):A-5002, 256.
25. Piccart M.J., Bertelsen K., James K. et al. Randomized intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophos-phamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results. J Natl Cancer Inst 2000;92(9):699—708.
26. Verheijen R.H., Massuger L.F., Benigno B.B. et al. Phase III trial of intraperitoneal therapy with yttrium-90-labeled HMFG1 murine monoclonal antibody in patients with epithelial ovarian cancer after a surgically defined complete remission. J Clin Oncol 2006;24(4):571—8.
27. Pfisterer J., Weber B., Reuss A. et al. Randomized phase III trial of topotecan following carboplatin and paclitaxel in first-line treatment of advanced ovarian cancer: a gynecologic cancer inter-group trial of the AGO-OVAR and GINECO. J Natl Cancer Inst 2006;98(15):1036—45.
28. Markman M., Liu P.Y., Wilczynski S. et al. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group trial. J Clin Oncol 2003;21(13):2460—5.