Тошнота и рвота при химиотерапии - пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅ

    Тошнота и рвота при химиотерапии

    Практика показывает, что большинство пациентов, узнающих о необходимости проведения им химиотерапии, чаще всего опасаются развития мучительной тошноты и рвоты. Как ни странно, и многие врачи – не онкологи убеждены в том, что проведение цитостатического лечения невозможно без развития этих побочных явлений. Стоит признать, что такое мнение имеет под собой некоторые «исторические» корни. В 1983 году при проведении опроса онкологических больных именно тошнота и рвота были отмечены пациентами, как первый и второй по значимости побочный эффект химиотерапии. Несмотря на то, что эти осложнения не представляют непосредственной угрозы для жизни, они субъективно крайне тяжело переносятся больными. Кроме снижения качества жизни, тошнота и рвота могут приводить и к вполне объективным проблемам: невозможности приема таблетированных препаратов, обезвоживанию, желудочным кровотечениям и т.д. В ряде случаев тошнота и рвота могут даже служить причиной отказа больного от продолжения лечения. Именно это и послужило поводом для проведения большого количества исследований, посвященных противорвотной терапии, разработке и внедрению новых эффективных противорвотных препаратов и режимов их применения. Благодаря научному поиску, к 2002 году оптимизация противорвотной терапии позволила исключить тошноту и рвоту из десятки проблем, наиболее значимых с точки зрения пациента, получающего цитостатическую терапию. Необходимо отметить, что такого прогресса удалось достичь благодаря соблюдению выработанных стандартов противорвотной терапии.

    Нам хотелось бы познакомить пациентов и врачей общей практики с этими стандартами и по возможности рассеять ряд существующих мифов, зачастую мешающих проведению адекватной химиотерапии. В зависимости от сроков и механизмов развития выделяют три основных типа тошноты и рвоты, которые могут развиться у онкологических больных в период проведения химиотерапии – острая, отсроченная и предшествующая.

    Острая тошнота и рвота развиваются в первые 24 часа после введения цитостатиков. Этот тип рвоты отличается высокой интенсивностью, однако хорошо контролируется современной противорвотной терапией, о чем будет сказано далее.

    Вторым типом является отсроченная тошнота и рвота. Она возникает спустя 24 часа и более после введения цитостатиков, может продолжаться несколько дней, в то же время является менее интенсивной по сравнению с острой. Считается, что острая и отсроченная тошнота и рвота обусловлены воздействием биологически активных продуктов распада тканей на специфические «рвотные» рецепторы периферической и центральной нервной системы.

    Особняком стоит проблема так называемой предшествующей тошноты и рвоты. Этот тип рвоты ситуационно обусловлен (симптомы могут появляться как в клинике, так и за ее пределами, при разговоре о химиотерапии или при ощущении пациентом специфических запахов, вкуса) и развивается по механизму «условного» рефлекса и чаще наблюдается у больных, ранее получивших неадекватную профилактику острой и отсроченной рвоты.

    Наибольшие успехи достигнуты в профилактике и лечении острой тошноты и рвоты, что обусловлено выявлением основной биологически активной субстанции, ответственной за ее развитие – серотонина. Открытие препаратов, специфически блокирующих рецепторы серотонина, произвело настоящую революцию в противорвотной терапии. Ярким примером эффективности антагонистов серотониновых рецепторов является их применение при проведении химиотерапии с использованием самого эметогенного (т.е. вызывающего рвоту) препарата - Цисплатина. До внедрения антагонистов серотонина более 99% больных, получавших такую химиотерапию, испытывали тошноту и рвоту, зачастую многократную и многодневную. В настоящее время около 80% больных, получающих аналогичную терапию, вообще не страдают от тошноты и рвоты (полный контроль), а у остальных эти побочные эффекты выражены гораздо менее значимо.

    На фармацевтическом рынке России в настоящее время представлены следующие противорвотные препараты I-ого поколения, относящиеся к группе антагонистов серотониновых рецепторов: Китрил, Навобан, Зофран. Несмотря на то, что эти препараты несколько различаются по химической структуре, степени связывания с серотониновыми рецепторами и периоду полувыведения из организма (Зофран 4 часа, Навобан 7,3 часа, Китрил 8,9 часа), они равноэффективны при использовании в адекватных дозах. В связи с тем, что эффект препарата развивается при насыщении (блокировании) всех специфических рецепторов, более низкие дозы не эффективны, а повышение доз свыше рекомендуемых не приводит к увеличению эффекта, а лишь делает терапию более дорогостоящей.

    Рекомендованными дозами этих препаратов являются: Зофран – 8 мг в/в или 24 мг внутрь; Навобан – 5 мг в/в или 5 мг внутрь; Китрил – 1 мг в/в или 2 мг внутрь (MАSCC 2002 г.). Вышеуказанные препараты из группы антагонистов серотониновых рецепторов практически лишены значимых побочных эффектов. И хотя их введение может сопровождаться головной болью, запорами, диспепсическими явлениями, эти побочные явления обычно выражены незначительно.

    Наряду с Зофраном, Навобаном и Китрилом, представляемых на рынок компанией-разработчиком, существует большое количество их аналогов, имеющих в своей основе то же действующее вещество, но производимых другими фирмами. Действующее вещество препарата Зофран – Ондансетрон содержат препараты Эмесет, Латран, Эметрон и т.д., Навобана – Трописертон, препарат Тропиндол. Аналогов Китрила (Гранисетрон) в настоящее время на российском рынке нет.Согласно данным международных клинических исследований, перечисленные препараты должны в обязательном порядке использоваться при проведении высоко- и среднеэметогенной химиотерапии. Эметогенность (дословно - тошнотворность) терапии определяется цитостатиками, входящими в схему лечения. Ниже представлено распределение наиболее часто используемых химиопрепаратов по степени их эметогенности.Степень эметогенности химиопрепаратов

    Степень эметогенности 1 Препараты и эметогенная доза
    Высокая (>90%*) Цисплатин (>50 мг/м2), BiCNU (>250 мг/м2), Циклофосфамид (>1500 мг/м2), Дакарбазин (>500 мг/м2), Ломустин (>60 мг/м2), Дактиномцицин (>1.5 мг/м2)

    Средняя

    (30% - 90%*)

    Карбоплатин, BiCNU (<250 мг/м2), Цисплатин (<50 мг/м2), Циклофосфамид (< 1500 мг/м2), Циклофосфамид (таблетки), Цитозар (>1000 мг/м2), Метотрексат (>1000 мг/м2), Доксорубицин (>20 мг/м2), Иринотекан, Мелфалан, Митоксантрон (>12 мг/м2), Прокарбазин (таблетки), Эпирубицин, Идарубицин, Ифосфамид, Гексален

    Низкая

    (10% - 30%*)

    Дактиномицин (<1.5 мг/м2), Доксорубицин (<20 мг/м2), Метотрексат (100 - 1000 мг/м2), Митоксантрон (<12 мг/м2), Этопозид (капсулы), Аспарагиназа, Цитозар (>1000 мг/м2), Доцетаксел, Фторурацил, Гемзар, Митомицин, Паклитаксел, Тиофосфамид, Топотекан

    Минимальная

    (<10%*)

    Блеомицин, Бусульфан, Флударабин, Гидроксимочевина, Интерферон, Мелфалан (таблетки), Метотрексат (<100 мг/м2), Винбластин, Винкристин, Навельбин, Кселода, Этопозид (в/в), Тенипозид (в/в), Мабтера, Герцептин

    1 частота развития тошноты и рвоты без использования антиэметиков.

    Кроме серотонина за развитие тошноты и рвоты ответственны и некоторые другие биологически активные субстанции, что, например, подтверждается более низкой эффективностью антагонистов серотониновых рецепторов для профилактики отсроченной рвоты. Применение в комплексе с антагонистами серотониновых рецепторов препаратов, воздействующих на альтернативные пути активации рвотного центра, позволяет увеличить число больных, не испытывающих тошноту и рвоту после проведения химиотерапии. Наиболее важным из «дополнительных» противорвотных препаратов является Дексаметазон. Исследования показали, что добавление этого дешевого, но высоко эффективного препарата к антагонистам серотониновых рецепторов, позволяет дополнительно уменьшить на 20-30 % возможность появления острой тошноты и рвоты. В период после проведения химиотерапии этот препарат наиболее эффективно предотвращает развитие отсроченной тошноты и рвоты. Для профилактики отсроченной тошноты и рвоты Дексаметазон является препаратом выбора. Кроме того, он обладает самостоятельной противорвотной активностью и может использоваться в монотерапии для профилактики острой рвоты после введения низкоэметогенных цитостатиков. Важно помнить, что Дексаметазон должен использоваться всегда в случаях проведения химиотерапии, требующей назначения антагонистов серотониновых рецепторов.

    Другой противорвотный препарат - Церукал (Метоклопрамид), широко использовавшийся ранее в высоких дозах для профилактики острой тошноты и рвоты после высоко- среднеэметогенной химиотерапии, в настоящее время с этой целью практически не применяется, т.к. при сопоставимой эффективности с антагонистами серотониновых рецепторов имеет значительное количество выраженных побочных эффектов. Согласно международным рекомендациям, использование Церукала, допустимо лишь в стандартных дозах для профилактики острой тошноты и рвоты после низкоэметогенной химиотерапии и для профилактики отсроченной рвоты в комбинации с Дексаметазоном.

    На основании анализа результатов многочисленных исследований, Международной ассоциацией по поддерживающему лечению в онкологии (MASCC) были выработаны следующие принципы проведения противорвотной терапии:

    1. Адекватная противорвотная терапия должна начинаться уже с первым курсом химиотерапии. Недопустимо оставление более эффективных препаратов «на потом», т.к. при этом увеличивается риск развития тошноты и рвоты при последующих курсах химиотерапии даже в случае применения самых эффективных противорвотных средств.
    2. В первый же день лечения при проведении высоко- и среднеэметогенной химиотерапии в обязательном порядке должна использоваться комбинация эффективных доз антагонистов серотониновых рецепторов и Дексаметазона.
    3. При высоко- и среднеэметогенной химиотерапии в обязательном порядке должна использоваться профилактика отсроченной тошноты и рвоты путем назначения комбинации Дексаметазона с Церукалом в стандартных дозах или с антагонистами серотониновых рецепторов. Профилактика должна проводиться в течение всего времени, пока у пациентов сохраняется риск развития этих осложнений (3 суток после окончания химиотерапии).
    4. Для профилактики тошноты и рвоты после низкоэметогенной химиотерапии достаточно применения Дексаметазона или Церукала в стандартной дозе.
    5. Не существует убедительных данных о преимуществе назначения противорвотных препаратов несколько раз в сутки перед однократным введением (непосредственно перед введением химиопрепаратов).
    6. Не существует убедительных данных о преимуществе внутривенного введения противорвотных препаратов перед их приемом внутрь (в виде таблеток или капсул).

    Соблюдение вышеуказанных правил позволяет максимально сократить риск развития острой и отсроченной тошноты и рвоты, что в свою очередь сокращает и риск развития рвоты предшествующей.

    Если, несмотря на проведение антиэметогенной терапии, пациент все же испытывает тошноту и рвоту, наиболее частой причиной этого является несоблюдение рекомендаций (неадекватная доза антагонистов серотониновых рецепторов, отсутствие Дексаметазона в схеме противорвотной терапии и т.д.). Обычно такая ситуация достаточно легко разрешима и требует лишь приведения противорвотной терапии к общепринятым стандартам. Если пациент уже получает адекватную терапию, но необходимый эффект не достигается, возможно использование следующих подходов: введение дополнительной дозы антагонистов серотониновых рецепторов, использование другого препарата из этой группы при последующих циклах химиотерапии (например, использование Китрила после неудачи терапии Зофраном или Навобаном и т.д.), применение успокоительных средств.

    Надежду на более эффективную противорвотную терапию у этой группы пациентов дают результаты недавно завершившихся клинических испытаний Палоносетрона - препарата II-ого поколения из группы антагонистов серотониновых рецепторов.

    Однако не стоит забывать и о других возможных причинах появления тошноты и рвоты во время проведения химиотерапии, напрямую не связанных с ней. Это могут быть эрозивные и язвенные процессы в желудочно-кишечном тракте, неадекватная коррекция артериальной гипертензии, различные нарушения водно-электролитного баланса и т.д.

    В связи с тем, что информация, приведенная в нашей статье, зачастую является достоянием лишь онкологов, среди пациентов и врачей других специальностей продолжает бытовать ряд заблуждений (мифов) о тошноте и рвоте, пугающих больных и препятствующих нормальному проведению противоопухолевой терапии.

    Рассмотрим эти мифы подробней.

    Миф 1. Химиотерапия обязательно сопровождается тяжелой многодневной тошнотой и рвотой.

    Даже при проведении высоко- и среднеэметогенной химиотерапии (без адекватной противорвотной терапии, вызывающей тошноту и рвоту в 60-100% случаев), соблюдение современных стандартов противорвотной терапии позволяет избежать развития или снижает интенсивность и длительность тошноты и рвоты у подавляющего большинства пациентов. В настоящий момент в клиниках, соблюдающих стандарты противорвотной терапии, тошнота и рвота исключены из десятка наиболее значимых с точки зрения пациентов побочных эффектов химиотерапии.

    Миф 2. Развитие тошноты и рвоты свидетельствует об эффективности проводимого противоопухолевого лечения («тошнит – значит эффективно»).

    Тошнота и рвота являются побочными (нежелательными) эффектами проводимой химиотерапии и ни коим образом не связаны с основным (противоопухолевым) эффектом лечения. Современные эффективные противорвотные препараты не снижают противоопухолевого эффекта, т.е. защищают больного от нежелательных эффектов химиотерапии, «не вмешиваясь» в ее воздействие на опухоль. Поэтому отсутствие тошноты и рвоты должно быть поводом для радости, а не огорчения.

    Миф 3. Чем больше доза противорвотных препаратов, тем они эффективнее.

    Повышение дозы противорвотного препарата сверх рекомендованной не приводит к увеличению эффективности, а лишь делает ее более дорогостоящей.

    Миф 4. Внутривенное введение противорвотных препаратов гораздо более эффективно, чем принятие их внутрь.

    Существующие в настоящее время данные говорят о том, что эффективность противорвотных препаратов в рекомендованных дозах не различается в зависимости от пути их введения.

    Миф 5. Пожилые люди чаще подвержены развитию тошноты и рвоты.

    Пожилой возраст, как минимум, не является фактором повышенного риска развития тошноты и рвоты, а по данным ряда исследований пациенты пожилого возраста реже испытывают тошноту и рвоту по сравнению с молодыми больными.

    Таким образом, имеющийся в настоящий момент в руках врачей-онкологов арсенал эффективных противорвотных препаратов, позволяет успешно справляться с тошнотой и рвотой после проведения химиотерапии.

    Надеемся, что наша статья поможет пациентам, которым рекомендована химиотерапия, не становиться жертвами предубеждений и смелее соглашаться на проведение предложенного противоопухолевого лечения.

    -- к.м.н. Жукова Л.Г. (по материалам журнала «Вместе против рака»)