Вектибикс в комбинации с химиотерапией в качестве первой и второй линий терапии значительно удлиняет период без прогрессирования у больных метастатическим раком толстой кишки

Вектибикс в сочетании с режимом FOLFOX4 в качестве первой линии терапии значительно улучшает показатели выживаемости без прогрессирования у больных метастатическим раком толстой кишки

Пациенты, включенные в исследование PRIME (рандомизированное исследование панитумумаба в комбинации с химиотерапией при первой линии терапии метастатического колоректального рака) рандомизировались для терапии Вектибиксом в дозе 6.0 мг/кг и химиотерапией по схеме FOLFOX4 1 раз в 2 недели либо только для терапии по схеме FOLFOX4 1 раз в 2 недели2. Первичная конечная точка – выживаемость без прогрессирования с учетом статуса гена KRAS, вторичные конечные точки – общая выживаемость, частота объективного эффекта, время до прогрессирования, продолжительность объективного эффекта, результаты по данным опроса пациентов и безопасность. Исследование показало, что больные мКРР с неизмененным геном KRAS (т.н. «дикого» типа) в группе Вектибикса имели существенные преимущества перед больными из группы монотерапии FOLFOX4 по следующим показателям: выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) (9.6 против 8.0 месяцев, HR 0.80, 95% CI 0,66-0,97; р = 0.02), общая выживаемость (OS) (23,9 против 19,7 месяцев, HR 0,83, 95% CI 0,67-1,02; p = 0,07) а также по частоте объективного противоопухолевого эффекта (55% и 48% соответственно).

Это первое проспективное исследование 3 фазы, в ходе которого удалось доказать важность мутации KRAS как прогностического биомаркера при использовании Вектибикса в первой линии; результаты исследования свидетельствуют о том, что статус гена KRAS можно использовать как биомаркер при отборе пациентов для терапии ингибиторами EGFR (EGFR – рецептор эпидермального фактора роста).

Так, по данным исследования, у пациентов с мутациями гена KRAS, показатели PFS были ниже в группе Вектибикс + FOLFOX4 (медиана PFS составила 7.3 месяца), в сравнении с группой больных, получавших только FOLFOX4, где данный показатель составил 8.8 месяцев (HR 1.29, р = 0.02). При анализе общей выживаемости у больных с мутациями гена KRAS в группе Вектибикс + FOLFOX4 отмечена тенденция к снижению показателей общей выживаемости в сравнении с пациентами в группе монотерапии FOLFOX4 (медианы OS 15,5 и 19,3 соответственно, HR = 1.24, p = 0.07).

Частота развития нежелательных явлений была сопоставима в сравниваемых группах, за исключением случаев предсказуемой токсичности, характерной для терапии антителами к рецепторам эпидермального фактора роста (EGFR). У двоих пациентов (менее 1%) были зарегистрированы реакции 3 степени на инфузии Вектибикса.

Статус гена KRAS в опухолевой ткани был определен у 93% пациентов из 1183, включенных в исследование, что больше, чем во всех проведенных ранее аналогичных проспективных исследованиях. У 40% больных обнаружена мутация гена KRAS.

Вектибикс в сочетании с режимом FOLFIRI в качестве второй линии терапии значительно удлиняет выживаемость без прогрессирования у больных метастатическим раком толстой кишки

Также на ASCO GI 2010 и WСGIC доложены результаты исследования «181», в котором изучались эффективность и безопасность Вектибикса (панитумумаба) в комбинации с режимом FOLFIRI в качестве терапии второй линии терапии метастатического колоректального рака3,4. Результаты исследования свидетельствуют о том, что при добавлении Вектибикса к химиотерапии по схеме FOLFIRI больные с геном KRAS «дикого» типа имели значительное преимущество по времени до прогрессирования заболевания (PFS, первичная конечная точка) перед больными, получавшими только химиотерапию FOLFIRI (5.9 месяцев и 3.9 месяцев соответственно, HR 0.73, р = 0.004) и частоте объективного эффекта (35% и 10% соответственно). Улучшение показателей общей выживаемости не достигло статистической достоверности (14.5 месяцев против 12.5 месяцев, HR 0.85, р=0.115).

В целом, частота развития нежелательных явлений была сопоставима в сравниваемых группах, за исключением случаев предсказуемой токсичности, характерной для терапии антителами к рецепторам эпидермального фактора роста (EGFR) (сыпь, диарея, гипомагниемия). Одно нежелательное явление 5 степени (диарея) наблюдалось у пациента с «диким» типом KRAS в группе Вектибикс + FOLFIRI и 2 нежелательных явления 5 степени (эмболия легочной артерии) отмечались в группе монотерапии FOLFIRI у пациентов с мутантным типом KRAS.

У больных с мутациями гена KRAS не отмечено отличий между лечебными группами по показателям: выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость и частота объективного эффекта.

Статус гена KRAS в опухолевой ткани был определен у 91% больных из 1186 включенных в исследование.

О гене KRAS

Данные исследований, проводившихся в течение последних 25 лет, свидетельствуют о том, что ген KRAS играет важную роль в регуляции роста клеток. При мКРР сигнал от рецептора EGFR к ядру опухолевой клетки передается по цепи внутриклеточных белков.

Достигнув ядра, сигнал сообщает опухолевой клетке о необходимости репродукции и метастазирования, в результате чего происходит прогрессирование злокачественного заболевания. Терапия антителами к EGFR основана на блокировании активации EGFR, в результате чего ингибируются явления, которые приводят к злокачественной сигнализации. Существует гипотеза, что у пациентов с мутацией гена KRAS в клетках опухоли, белок KRAS, участвующий в передаче сигнала от рецептора EGFR, все время находится в активном состоянии, вне зависимости от того, активна ли система EGFR или заторможена терапией. Мутации KRAS обнаруживаются в 40-50% случаев мКРР.

О колоректальном раке

Во всем мире колоректальный рак (рак ободочной и прямой кишки) – четвертый по распространенности у мужчин и третий – у женщин. В 2007 г. в мире возникло приблизительно 1.2 миллиона новых случаев колоректального рака. Ежегодно это заболевание становится причиной смерти более 630 000 пациентов во всем мире, т.е. рак толстой кишки занимает второе место среди причин смерти от рака в Западных странах. Наибольшая заболеваемость регистрируется в Японии, Северной Америке, некоторых странах Европы, Новой Зеландии и Австралии. Колоректальный рак мало распространен в Африке и Юго-Восточной Азии. Заболевание значительно чаще поражает мужчин.

О Вектибиксе

Вектибикс – первое полностью человеческое моноклональное антитело к EGFR, одобренное Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) США для лечения метастатического колоректального рака. Вектибикс зарегистрирован в РФ для монотерапии метастатического колоректального рака с экспрессией рецепторов ЭФР и немутантным (диким) типом KRAS, при прогрессии заболевания на фоне или после предшествующего курса химиотерапии фторпиримидин-, оксалиплатин- и иринотекан-содержащими режимами.

Важные данные о безопасности продукта

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении Вектибикса в режиме монотерапии были дерматологические реакции, наблюдавшиеся приблизительно в 93% случаев. Эти реакции обусловлены фармакологическими свойствами препарата Вектибикс и обычно имеют легкую или среднюю степень тяжести; только в 12% случаев дерматологические реакции носят тяжелый характер (степень тяжести 3 и выше, по классификации NCI-CTC). При развитии дерматологической реакции 3 и выше степени тяжести (по классификации NCI-CTC/CTCAE) или расцениваемой пациентом как «непереносимая дерматологическая реакция» следует временно приостановить применение Вектибикса до уменьшения выраженности данной реакции (<= 2 степени тяжести). После уменьшения выраженности наблюдавшейся дерматологической реакции до <= 2 степени введение Вектибикса возобновляют в дозе, равной 50% от исходной. При отсутствии повторного развития реакции дозу Вектибикса необходимо постепенно увеличивать на 25% до достижения рекомендованной дозы. В случае, если выраженность реакции не уменьшается (до <= 2 степени тяжести) после пропуска 1 или 2 доз Вектибикса, или в случае рецидива или возникновения непереносимой реакции при дозе препарата, равной 50% от исходной, прием препарата Вектибикс необходимо полностью отменить.

Клинические проявления включают, но не ограничиваются следующими: сыпь, эритема, шелушение кожи, кожный зуд, сухость и трещины кожи, акнеиформный дерматит, кожные язвы, заболевания ногтей (онихоклазия, онихолизис), гипертрихоз, алопеция, чесотка, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, ангионевротический отёк. Как следствие тяжелых дерматологических реакций отмечалось развитие инфекционных осложнений, таких как сепсис, в редких случаях с летальным исходом, целлюлит и местные абсцессы, требующие хирургического вмешательства и дренирования.

В ходе клинических исследований и в пост-маркетинговый период отмечались следующие побочные реакции, возникающие в течение 24 часов после инфузии: боль в животе, анафилактические реакции, ангионевротический отек, боль в спине, бронхоспазм, остановка сердца, боль в грудной клетке, озноб, цианоз, одышка, приливы крови, гипертензия, гипотензия, пирексия, тахикардия, рвота.

Реакции на инфузию (развивающиеся в течение 24 ч с момента первого введения препарата) наблюдались у 3% пациентов, получавших Вектибикс в клинических исследованиях. Частота тяжелых реакций (степени 3 и 4) составила < 1%.
В пост-маркетинговых исследованиях сообщалось о серьезных инфузионных реакциях, включая сообщения о редких летальных исходах.

О компании Amgen

Компания Amgen занимается разработкой, производством и внедрением новых лекарственных препаратов. С 1980 года компания Amgen – пионер в области биотехнологий. Это одна из ведущих компаний, которая занимается внедрением достижений науки в практику, и обеспечивает разработку, производство и доступность новых эффективных и безопасных лекарственных средств. Лекарственные препараты компании Amgen изменили медицинскую практику – благодаря им миллионы людей во всем мире борются со злокачественными опухолями, патологией почек, ревматоидным артритом и другими серьезными заболеваниями. Компания Amgen продолжает активный научный поиск и разработку потенциально новаторских лекарственных препаратов, тем самым значительно улучшая жизнь пациентов. Чтобы узнать больше о новейших научных достижениях и о лекарственных препаратах компании, посетите сайт www.amgen.com.

Список литературы:

1. Инструкция по применению препарата Вектибикс (панитумумаб). Регистрационный номер: ЛСР-007740/09. Amgen.
2. Siena S, Cassidy J, Tabernero J. et al. Randomized phase 3 study of panitumumab with FOLFOX4 compared to FOLFOX4 alone as first-line treatment (tx) for metastatic colorectal cancer (mCRC): the PRIME trial. Presented at: Gastrointestinal Cancers Symposium; January 22-24; Orlando; Florida.
3. Peeters M, Price T, Hotko Y, et al. Randomized phase 3 study of panitumumab (pmab) with FOLFIRI compared to FOLFIRI alone as second-line treatment (tx) for metastatic colorectal cancer (mCRC): patients reported outcomes (PRO). Presented at: Gastrointestinal Cancers Symposium; January 22-24; Orlando; Florida.
4. Peeters M, Price T, Hotko Y, et al. Randomized phase 3 study of panitumumab (pmab) with FOLFIRI compared to FOLFIRI alone as second-line treatment (tx) for metastatic colorectal cancer (mCRC): Secondary endpoint results. Presented at: 12th World Congress on Gastrointestinal Cancer; June 30 - July 3, 2010; Barcelona, Spain.

Контактная информация:
ООО «Амджен»
Россия, 123317, г. Москва, Пресненская набережная, д.10, блок С, 4-й этаж
Тел.: +7 (495) 641-18-68
Факс: +7 (495) 641-18-72