Механизм действия: Ингибитор протеинтирозинкиназы. Код ATC пока не определен.

Иматиниб эффективно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и in vivo. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также молодых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе. В исследованиях по трансформации колоний, проведенных на пробах периферической крови и костного мозга, было показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные у больных хроническим миелолейкозом.

 В исследованиях, проведенных in vivo на животных моделях с использованием Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток, было показано, что препарат обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.

Кроме того, иматиниб является сильнодействующим ингибитором рецепторов тирозин-киназы для фактора роста тромбоцитов (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами.

Показания: Хронический миелолейкоз (миелоидный лейкоз) в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном-альфа.

Противопоказания: Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.

Меры предосторожности: Для уменьшения риска возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта препарат нужно принимать во время еды, запивая значительным количеством воды.

 Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека пациентам с нарушением функции печени, т.к. возможно усиление выраженности его действия. Клинические исследования по применению Гливека у пациентов с нарушением функции печени пока не проводились, поэтому сформулировать конкретные рекомендации по режиму дозирования на данный момент не представляется возможным.

Показан регулярный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). В случае отклонений этих лабораторных показателей от нормы рекомендуется уменьшить дозу Гливека или временно отменить его.

В связи с тем, что при применении Гливека в 1–2% случаев отмечалась выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, периферические отеки, отек легких, асцит), пациентов рекомендуется регулярно взвешивать. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости назначить соответствующую поддерживающую терапию и уход.

 Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. Тем не менее, поскольку специальные исследования у больных с нарушением функции почек не проводились, в настоящее время не представляется возможным дать конкретные рекомендации по режиму дозирования Гливека у больных с нарушением функции почек.

 Применение в периоды беременности и лактации. В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Исследования, проведенных у животных, выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен. Гливек не следует назначать в период беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, однако в этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии Гливеком следует применять эффективные методы контрацепции. В настоящее время неизвестно, выделяется ли иматиниб с грудным молоком у кормящих женщин. В исследованиях, проведенных у животных, было показано, что неизмененный препарат и/или его метаболиты в значительных количествах выделяются с молоком. Женщинам, принимающим Гливек, следует отказаться от кормления грудью.

 Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. В настоящее время данные о возможном влиянии Гливека на способность водить автомобиль и управлять механизмами отсутствуют.

Дозы и режимы: Гливек могут назначать только врачи, имеющие опыт лечения больных хроническим миелолейкозом.

 При хроническом миелолейкозе рекомендуемая доза Гливека зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать один раз в сутки во время еды, запивая полным стаканом воды.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется эффект.

При условии отсутствия тяжелых нежелательных явлений и тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием, возможно увеличение дозы Гливека в следующих случаях:

• прогрессирование заболевания (в любой момент);
• отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3-х месяцев лечения;
• утрата достигнутого ранее гематологического ответа.

У больных с хронической фазой заболевания доза Гливека может быть увеличена до 600 мг/сут. У больных в фазе акселерации или при бластном кризе доза может быть увеличена до 800 мг/сут (в 2 приема по 400 мг).

В процессе терапии Гливеком иногда требуется коррекция дозы в зависимости от динамики уровней нейтрофилов и тромбоцитов в крови.

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

При хронической фазе миелолейкоза (начальная доза Гливека 400 мг) в случае снижения числа нейтрофилов менее 1,0?10⁹/л и/или числа тромбоцитов менее 50?10⁹/л рекомендуется:

1. отменить Гливек до тех пор, пока число нейтрофилов не станет ?1,5?10⁹/л и тромбоцитов ? 75?10⁹/л;
2. возобновить лечение Гливеком в дозе 400 мг;
3. в случае повторного снижения числа нейтрофилов менее 1,0?10⁹/л и/или числа тромбоцитов менее 50?10⁹/л повторить п. 1, а затем возобновить лечение дозой 300 мг.

В фазу акселерации и бластного криза (начальная доза 600 мг) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5?10⁹/л и/или числа тромбоцитов менее 10?10⁹/л рекомендуется:

1. проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (аспирация или биопсия костного мозга);
2. если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу Гливека до 400 мг;
3. если цитопения стойко сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг;
4. если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить Гливек до тех пор, пока число нейтрофилов не станет ?1?10⁹/л и тромбоцитов ? 20?10⁹/л; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 300 мг.

Эффективность и безопасность применения Гливека у детей и подростков до 18 лет пока не установлена.

Побочное действие: На развернутой стадии хронического миелолейкоза больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных действий из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.

 

У больных хроническим миелолейкозом при длительном ежедневном приеме внутрь Гливек в целом переносился хорошо. У большинства пациентов на определенном этапе лечения возникали побочные действия легкой или умеренной степени; в клинических исследованиях отмена препарата в связи с побочными действиями отмечалась лишь у 1% больных с хронической фазой заболевания, у 2% больных в фазе акселерации и у 5% больных с бластным кризом.

Наиболее частыми побочными действиями, связанными с приемом препарата, были легкая тошнота, рвота, диарея, боли и судороги мышц, с которыми удавалось легко справляться. Во всех исследованиях часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками, а у некоторых больных проходили после снижения дозы Гливека.

Сочетание побочных действий, таких как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрая прибавка массы тела с периферическими отеками или без них, может быть в целом квалифицировано как «задержка жидкости». Для устранения вышеуказанных побочных эффектов обычно на время прекращают терапию Гливеком, применяют диуретики. Тем не менее, в некоторых случаях эти явления могут достигать степени серьезных и даже угрожающих жизни; например, зафиксирован один смертельный случай у пациента с бластным кризом и комплексом таких клинических нарушений, как плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность.

Определение частоты: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до 1/10) редко (от 1/1000 до 1/100).

 

редко — сепсис, пневмония, герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних дыхательных путей.

 

очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, панцитопения.

 

часто — анорексия; редко — дегидратация, гиперурикемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение аппетита.

 

: редко — депрессия.

 

очень часто — головная боль; часто — головокружение, нарушение вкуса, парестезии, нарушения сна; редко — геморрагический инсульт, обморок, периферическая нейропатия, гипестезия, сонливость, мигрень.

 

часто — конъюнктивит, повышение слезоотделения; редко — раздражение глаз, двоение, кровоизлияние в конъюнктиву, сухость глаз, отечность век.

 

редко — сильное головокружение.

 

редко — сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия; гематомы, артериальная гипертензия, гипотензия, «приливы» к лицу, похолодание конечностей.

 

часто — плевральный выпот, носовые кровотечения; редко — затруднение дыхания, кашель.

 

очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия; часто — боли в животе, вздутие живота, метеоризм, запор, сухость во рту; редко — желудочно-кишечные кровоизлияния, мелена, асцит, язва желудка, гастрит, гастро-эзофагальный рефлюкс, изъязвление полости рта.

 

очень часто — желтуха, повышение печеночных ферментов, гипербилирубинемия.

 

очень часто — периорбитальные отеки, дерматит, экзема, сыпь; часто — отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; редко — петехии, повышенное потоотделение, уртикария, повреждение ногтей, реакции фотосенсибилизации, пурпура.

 

очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, припухание суставов; редко — ишиалгии.

 

редко — почечная недостаточность. редко — гинекомастия, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Репродуктивная система и молочные железы:

 

: очень часто — задержка жидкости, отеки; часто — увеличение массы тела, лихорадка, утомляемость, слабость, озноб; редко — сильное нед0омогание, геморрагии; повышение щелочной фосфатазы, креатинина, снижение массы тела.

 

Цитопении, нейтропения и тромбоцитопения, в частности, постоянно наблюдались во всех исследованиях с большей частотой при назначении высоких доз (>750 мг) препарата (исследование I фазы). Развитие цитопений также четко зависело от фазы заболевания; частота нейтропений 3–4 степени (абсолютное число нейтрофилов <1,0?10⁹/л) и тромбоцитопений (число тромбоцитов <50?10⁹/л) была в 2–3 раза выше при бластном кризе и в фазе акселерации (58–62% и 42–58% для нейтропении и тромбопении, соответственно) по сравнению с хронической фазой ХМЛ (33% для нейтропении и 17% для тромбопении). При хронической фазе ХМЛ нейтропения 4 степени (число нейтрофилов <0,5x10⁹/л) и тромбоцитопения (число тромбоцитов <10x10⁹/л) наблюдались у 8% и <1% больных, соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно варьировала от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель, соответственно. 0С этими явлениями обычно удавалось справляться путем снижения дозы или прерывания лечения Гливеком; в редких случаях приходилось отменять лечение.

Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина встречалось нечасто (<3% пациентов) и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели). В связи с изменением лабораторных показателей функции печени лечение приходилось отменять менее чем 0,5% больных. Тем не менее, один больной в фазе акселерации умер от острой печеночной недостаточности, причем в этом случае формально нельзя было исключить лекарственное взаимодействие с высокой дозой парацетамола.

Взаимодействия: Увеличение концентрации иматиниба в плазме возможно при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450. У здоровых добровольцев было отмечено увеличение C_max на 26% и AUC на 40% при разовом одновременном применении Гливека и кетоконазола, являющегося ингибитором CYP3A4. Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например, дексаметазона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме. При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение C_max и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации, а также препаратов, содержащих парацетамол. В исследованиях in vitro было показано, что Гливек ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4. В связи с этим надо учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с Гливеком. Хотя никаких специальных исследований не проводилось, тем не менее рекомендуется соблюдать осторожность.

Форма выпуска: Капсулы 50 мг: 10 шт. в блистере, 3 блистера в картонной коробке.
Капсулы 100 мг: 12 шт. в блистере, 2, 3, 4, 8, 10 или 15 блистеров в картонной коробке.

Производитель: Новартис Фарма АГ, Базель, Швейцария

Данная информация предназначена для специалистов! Пациентам необходима консультация врача!

Отклонения лабораторных показателей.

Общие нарушения

Почки и мочевыводящая система:

Костно-мышечная система и нарушения соединительной ткани:

Кожа и подкожная клетчатка:

Нарушения со стороны печени и желчевыводящей системы:

Желудочно-кишечные нарушения:

Нарушения со стороны легких, грудной клетки и средостения:

Сердечно-сосудистые нарушения:

Слуховые и вестибулярные нарушения:

Офтальмологические нарушения:

Неврологические нарушения:

Психические нарушения

Расстройства метаболизма и питания:

Кровь и лимфатическая система:

Инфекционные заболевания: