Доклад (Заседание Московского Онкологического Общества; тема Метастазы опухолей без выявленного первичного очага)
Авторы: Савелов Н.А., Петровичев Н.Н. (Отдел патологической анатомии РОНЦ им. Н.Н.Блохина)
Частота случаев, когда заболевание манифестировалось метастазами, а локализация первичной опухоли на момент морфологического (патологоанатомического) исследования неизвестна, составляет 3-15% от всех онкологических заболеваний. При этом локализация первичного очага определяется при жизни в среднем у 30-40% пациентов, на аутопсии – у 60-70%. Причины того, что даже на аутопсии не удаётся выявить первичный очаг, не установлены. Одним из возможных объяснений считается спонтанная регрессия первичной опухоли, в том числе – при диссеминации. Эта биологическая особенность хорошо документирована при злокачественной меланоме. Возможно, она связана с тем, что иммунная система подавляет рост первичной опухоли, но по непонятным причинам не способна воздействовать на метастазы.
Метастазы без выявленного первичного очага характеризуются случайной, нетипичной локализацией (т.е.поражением не регионарных лимфоузлов), а также быстрым прогрессированием процесса. Средняя продолжительность жизни пациентов с 3 и более очагами поражения (на их долю приходится приблизительно 40% анализируемых случаев) составляет 3 месяца.Очевидно, что диагностика должна быть по возможности краткой, и не должна продолжаться до обязательного выявления первичного очага. Патологоанатомическая диагностика при метастазах невыявленных опухолей предусматривает определение их морфологического типа и уточнение вероятного источника метастазирования. Первая задача решается при рутинном гистологическом исследовании биопсийного материала, вторая – применением специальных методов исследования: гистохимического, иммуногистохимического (ИГХ) или электронномикроскопического.
При рутинной морфологической диагностике метастатические опухоли, согласно рекомендациям ESMO (2004) целесообразно разделять на пять крупных категорий: аденокарцинома, плоскоклеточный рак, нейроэндокринный рак, недифференцированный рак, недифференцированная опухоль. Эти морфологические категории, наряду с данными о распространённости процесса, во многих случаях, позволяют определить адекватный план обследования (и лечения). Так, например, выявление метастазов плоскоклеточного рака в шейных лимфатических узлах обосновывает назначение эндоскопического обследования органов верхних дыхательных и пищеварительных путей без применения дополнительных методов патологоанатомического исследования.Иммуногистохимическое исследование, в зависимости от морфологического типа новообразования, позволяет уточнить гистогенез опухоли и/или высказаться о вероятной локализации первичного очага.
Метастазы аденокарциномы без выявленного первичного очага
В этой группе целесообразно рассматривать только высоко- и умеренно дифференцированные аденокарциномы так как за метастаз низкодифференцированной аденокарциномы с?лидного или скиррозного строения часто возможно ошибочно принять опухоль иного гистогенеза.В случае метастазов аденокарциномы задача иммуногистохимического исследования состоит в выявлении вероятного источника метастазирования, и алгоритм исследования напрямую зависит от пола пациента и преобладающего типа строения опухоли:
Аденокарцинома железистого строения у мужчин. Наиболее часто первичный очаг при метастазах аденокарцином железистого строения локализуется в лёгких или органах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), на которые суммарно приходится 50-70% выявленных очагов. Поэтому мы рекомендуем применять короткую первичную панель антител, включающую у мужчин цитокератины (ЦК7 и ЦК20), TTF1, Cdx2, а так же рецептор андрогенов при наличии метастатического поражения костей. Использование этой панели позволяет заподозрить локализацию первичной опухоли в лёгком при коэкспрессии ЦК7 и TTF1, а локализацию в органах ЖКТ при коэкспрессии ЦК20 и Cdx2. В ряде случаев целесообразно исследование экспрессии ряда дополнительных маркёров. Например, при подозрении на метастазы рака предстательной железы (ЦK7-/ЦK20-/рецептор андрогенов +): простат-специфический антиген. При подозрении на метастазы рака ЩЖ (ЦK7+/TTF1+): тиреоглобулин или тиреопероксидазу. При подозрении на метастазы рака лёгкого (ЦK7+/TTF1+): сурфактантный протеин-В, раковый эмбриональный антиген (РЭА). При подозрении на метастазы рака желудка, поджелудочной железы, желчевыводящих путей – ЦK7+, ЦK20-/+, Cdx2-/+: виллин.
Аденокарцинома папиллярного строения у мужчин. Наиболее частой локализацией первичного очага при метастазах аденокарциномы папиллярного строения у мужчин являются лёгкие. С аденокарциномами папиллярного строения морфологически может быть схожа мезотелиома. Поэтому, в подобных случаях, целесообразно использовать следующую первичную панель: ЦК7 и 20, TTF1, кальретинин, Ep-CAM (эпителиальная молекула клеточной адгезии). Для аденокарциномы лёгкого характерна коэкспрессия ЦК 7, TTF1 и Ер-САМ, для мезотелиомы – ЦК7 и кальретинина.
Аденокарцинома железистого или папиллярного строения у женщин. При метастазах рака без ВПО у женщин необходимо помнить о возможной локализации первичного очага в органах женской репродуктивной системы: при метастазах аденокарциномы железистого строения – в молочной железе, папиллярного строения – в яичниках. Учитывая это, в первом случае мы используем первичную панель, состоящую из антител к ЦК7 и ЦК20, TTF1, Сdx2, рецепторов эстрогенов и прогестерона, GCDFP15. Во втором случае – ЦК7 и ЦК20, TTF1, WT1, рецепторов эстрогенов и прогестерона. Коэкспрессия ЦК7 и рецепторов эстрогенов и прогестерона и/или GCDFP15 характерна для рака молочной железы, коэкспрессия ЦК7, WT1 и рецепторов эстрогенов – для серозной папиллярной аденокарциномы яичников. При подозрении на метастаз эндометриоидной аденокарциномы (ЦК7+, рецепторы эстрогенов+ – иммунофенотип схож с иммунофенотипом рака молочной железы) целесообразно исследовать экспрессию виментина и РЭА. При этом эндометриоидная аденокарцинома чаще виментин+, РЭА-, а рак молочной железы чаще виментин-, РЭА+. Кроме этого, при изолированном поражении лимфатических узлов подмышечной области у женщин, в метастазах аденокарциномы целесообразно определять экспрессию c-erbB-2 и Ki-67.
Метастазы плоскоклеточного и нейроэндокринного рака без выявленного первичного очага
При метастазах плоскоклеточного рака иммуногистохимическое исследование нецелесообразно так как возможности метода не позволяют уточнить вероятный источник метастазирования. Это относится и к метастазам низкодифференцированного нейроэндокринного рака. Однако, при метастазах высокодифференцированного нейроэндокринного рака (синоним – атипичный карциноид) коэкспрессия ЦК7 и TTF1 может свидетельствовать о локализации первичного очага в лёгком, а коэкспрессия ЦК20 и Cdx2 – в органах ЖКТ.Метастазы недифференцированного рака без выявленного первичного очага
У пациентов с метастазами без чётких морфологических признаков железистой (аденогенной), нейроэндокринной или плоскоклеточной дифференцировки главной задачей дополнительных методов исследования является уточнение гистогенеза опухоли (точнее установление направления дифференцировки опухолевых клеток). Для этого применяется следующая панель антител: р63, ЦК5,14 или ЦК5/6, ЦК18, СD56 (N-CAM) или синаптофизин. При этом: ЦК18+ – аденокарцинома; ЦК5/14+ и р63+ – плоскоклеточный рак; ЦК5/14+, ЦК18+, р63+ – переходноклеточный рак, плоскоклеточный рак, тимома; ЦК18+, CD56+ или синаптофизин – нейроэндокринный рак. При выявлении экспрессии ЦК5/14, ЦК18 и р63 дифференцировать переходноклеточный рак от плоскоклеточного в ряде случаев возможно исследуя коэкспрессию ЦК7 и ЦК20, которая наблюдается, по нашим данным, приблизительно в 60% метастазов переходноклеточного рака. При установлении аденогенной природы опухоли целесообразна попытка выявления вероятной локализации первичного очага с применением панели антител в целом аналогичной применяемой при аденокарциномах железистого строения.
В ЗАКЛЮЧЕНИЕ необходимо отметить, что попытка выявления вероятного источника метастазирования не является самоцелью патологоанатомического исследования. Корректное определение направления дифференцировки опухолевых клеток и ряда биологических параметров опухоли сами по себе являются показаниями для назначения определённых схем терапии. Так, обнаружение метастазов аденокарциномы в лимфатических узла подмышечной области может являться показанием к проведению терапии, аналогичной терапии рака молочной железы соответствующей стадии (ESMO-2004).Обнаружение экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в такой аденокарциноме может стать показанием к назначению антигормональной терапии вне зависимости от наличия определяемого узла в молочной железе.
ЛИТЕРАТУРА
• Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. /С.В.Петров, Н.Т.Райхлин – ред. – К., 2004. Жидкость ЛЖ-6А
• Blaszyk H, Hartmann A, Bj?rnsson J. Cancer of unknown primary: clinicopathologic correlations. APMIS 2003,111: 1089–94.
• ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of cancers of unknown primary site. Annals of Oncology 2005, 16 (Supplement 1): i75–6.