Доклад (Заседание Московского Онкологического Общества; тема Метастазы опухолей без выявленного первичного очага)Авторы: Комов Д.В., Комаров И.Г., Кочоян Т.М. (отделение диагностики опухолей РОНЦ им. Н.Н.Блохина)

Метастазы злокачественных новообразований без выявленного первичного очага выявляются у 0,5-15% больных. Среди таких пациентов мужчины встречаются несколько чаще, чем женщины; средний возраст составляет 51-52 года; локализация поражений, распространенность опухолевого процесса, морфологическая структура метастатических опухолей чрезвычайно разнообразны. При метастазах без первичного очага не предложено классификаций, аналогичных общепризнанной системе TNM. Возможно лишь утверждать, что поскольку заболевание уже при обращении за медицинской помощью проявляется метастазами за пределами пораженного органа, распространенность опухоли в анализируемых случаях характеризуется первичной генерализацией процесса.

В зависимости от локализации и распространенности поражений выделяют следующие варианты метастазов без выявленного первичного очага:

1. Изолированные (единичные или множественные) поражения лимфоузлов в пределах одного коллектора – шейного, подмышечного, пахового, медиастинального, забрюшинного.
2. Изолированные (единичные или множественные) поражения органов и тканей – костей, легких, печени, мягких тканей, головного мозга и др.
3. Поражения нескольких коллекторов лимфоузлов, сочетанное поражение лимфоузлов, органов и тканей.

Клинические проявления заболевания неспецифичны, зависят от локализации метастатических поражений и распространенности опухолевого процесса. Первым симптомом чаще всего является увеличение периферических лимфоузлов. Общие проявления – слабость, потливость, похудание, гипертермия – более характерны для поражения легких, печени, других органов. Пациентов часто беспокоит болевой синдром (особенно при локализации в костях), потеря веса. По результатам осмотра выявляются опухолевые образования, увеличение печени, патологические переломы, респираторные нарушения, неврологические расстройства.

Для определения оптимального диагностического поиска первичного очага и оценки распространенности процесса необходимы сведения о путях лимфо-гематогенного метастазирования, о частоте и закономерностях поражения органов и тканей. Разумеется, выявлению первичной злокачественной опухоли способствует морфологическое исследование пунктатов / биопсий метастазов. Алгоритм диагностического поиска при метастазах без выявленной первичной опухоли предусматривает следующие взаимосвязанные действия: оценку общего состояния и распространенности опухолевого процесса, получение материала для морфологического исследования, поиск первичного очага. Предварительная оценка состояния больного и распространенности процесса проводится по данным осмотра и обследования больного, изучения сопроводительной документации. (Следует особо отметить, что общее состояние является важным фактором в выборе диагностической тактики.) На основании результатов предварительного обследования неизбежно определяются пациенты, подлежащие, к сожалению, только симптоматическому лечению. Остальным больным показано проведение обследования в полном объеме, поскольку установление действительной распространенности процесса (с учетом возможности выявления первичной опухоли) не исключает назначения специального, в том числе «агрессивного», но эффективного лечения. Диагностическая программа в таких случаях обосновывает выполнение рентгенографии грудной клетки, ультразвукового исследования лимфоузлов (шейно-надключичных, подмышечных, паховых), органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза; радиоизотопного исследования костей, КТ (МРТ) головного мозга.

Морфологическое исследование является наиболее значимым и должно выполняться как можно раньше. Результат морфологического исследования позволяет диагностировать лимфопролиферативное заболевание, подтвердить метастаз эпителиальной опухоли, меланомы; злокачественного новообразования без уточнения гистогенеза. Пациенты с метастазами рака, меланомы, злокачественной опухоли без уточнения гистогенетической принадлежности и других редких злокачественных новообразований подлежат дальнейшему обследованию. Установление морфологической структуры метастаза позволяет предположительно определить локализацию первичной опухоли, что значительно облегчает поиск первичного очага.

Цитологическое исследование пунктатов метастазов как более простое и быстрое обычно предваряет биопсию. Получение материала для морфологического исследования не представляет трудности при поражении периферических лимфоузлов. При изолированном метастазировании в подмышечные лимфатические узлы наряду с гистологическим исследованием целесообразно изучение рецепторного статуса опухолевой ткани, так как при этой локализации первичный очаг в 60-80% случаев выявляется в молочной железе. Если опухоль положительна по рецепторам эстрогенов и/или прогестерона, специальное лечение может быть дополнено гормонотерапией.

В случае поражения медиастинальных или забрюшинных лимфоузлов выполняется чрескожная пункция под контролем УЗИ или КТ. При невозможности морфологического диагноза по биоптатам лимфоузлов показана биопсия в условиях торако- или лапароскопии. Аналогична диагностическая тактика при метастатическом поражении плевры, брюшины, органов грудной, брюшной полости, забрюшинного пространства. При костных метастазах диагностические процедуры предусматривают последовательное выполнение пункции, трепанобиопсии, открытой биопсии пораженной кости.

После оценки состояния больного, распространенности процесса, определения морфологической структуры метастазов, на заключительном этапе обследования, проводится поиск первичной опухоли. При этом результаты морфологического исследования метастазов, включая иммуногистохимическую диагностику, часто дают основания лишь предположить локализацию первичной опухоли, однако далеко не всегда позволяют ее обнаружить. Поиск первичного очага часто предусматривает выполнение дополнительных исследований. Так, при подтверждении диагноза злокачественной опухоли, для дифференциальной диагностики лимфопролиферативного заболевания и герминогенных опухолей дополнительно выполняется иммунофенотипирование, определяются опухолевые маркеры .

При поражении шейно-надключичных лимфоузлов проводят эпифарингоскопию, бронхоскопию, сцинтиграфию щитовидной железы, эзофагогастроскопию, маммографию. Если метастазы локализуются в подмышечных лимфоузлах, необходимо тщательное обследование молочных желез (маммография), кожных покровов рук и плечевого пояса для выявления пигментных новообразований, органов грудной клетки (бронхоскопия, КТ, эзофаго(гастро)скопия). При поражении паховых лимфоузлов особое внимание следует обратить на состояние кожных покровов ног, промежности, таза, поясницы, органов малого таза и брюшной полости (КТ, колоноскопия, цистоскопия, гистероскопия, эзофагогастроскопия). При метастатическом поражении легких поиск первичного очага, учитывая возможность гематогенного метастазирования, должен предусматривать исследование большинства органов и тканей; в том числе выполнение маммографии, эпифаринго- и бронхоскопии, радиоизотопного исследования щитовидной железы, эзофагогастро- и колоноскопии, КТ брюшной полости и малого таза. Такое же обследование следует проводить при метастазах в печень и головной мозг.

Если первым проявлением заболевания являются метастазы в кости, необходимо сцинтиграфическое исследование скелета с последующей рентгенографией пораженных участков.При поиске первичного очага в первую очередь следует обратить внимание на обследование молочных желез, предстательной железы, почек. Также должны быть выполнены бронхоскопия, эзофагогастроскопия, КТ малого таза, брюшной полости и забрюшинного пространства. Как известно, при выявлении метастазов в яичниках чаще всего диагностируется рак желудка, молочной железы или толстой кишки.При выявлении первичного очага назначается лечение, в соответствии с установленным диагнозом. Если первичная опухоль не выявлена, лечение заключается в сочетании химиотерапии с лучевым воздействием, а в случаях, когда это целесообразно, консервативные методы дополняются удалением метастазов. В последующем, пациенты с метастазами без выявленного первичного очага подлежат динамическому наблюдению, в процессе которого возможно выявление первичной опухоли и коррекция терапии.

Учитывая тот факт, что при метастазах из невыявленного очага распространенность поражений соответствует диссеминированному процессу, выявление первичной опухоли, за редким исключением, не позволяет надеяться на существенное улучшение результатов специального лечения.Поэтому диагностические мероприятия, направленные на выявление первичного очага в этой группе больных не должны превращаться в самоцель. План обследования должен включать лишь те исследования, которые позволяют выявить первичный очаг на основании локализации метастазов и их предполагаемой гистогенетической принадлежности.

Поскольку первичный очаг остается неизвестным, проведенное лечение, даже успешное, лишь условно называется «радикальным». Лечебная тактика у таких больных определяется индивидуально, с учетом общего состояния, локализации, распространенности и морфологии метастазов, предполагаемой локализации первичного очага. Доказано, что средняя продолжительность жизни после специального лечения достоверно выше, чем выживаемость при симптоматической терапии.При изолированных поражениях периферических лимфоузлов показана лимфаденэктомия и/или лучевая терапия на область метастазов с последующей химиотерапией. Выбор химиопрепаратов производится с учетом гистологического типа опухоли и предполагаемой локализации первичного очага.

Лечение при изолированных метастазах в органах и тканях редко предусматривает удаление этих опухолевых поражений, так как операция значительного объема (резекция или удаление пораженного органа) имеет ограниченные показания при невыявленном первичном очаге. Как правило, локальное воздействие на метастазы (дистанционная гамматерапия) сочетается с химиотерапией, дополняемой гормональной терапией при гормонозависимых опухолях.При множественных поражениях лимфоузлов, органов и тканей специальное лечение, как правило, заключается в проведении химиотерапии, дополняемой паллиативной дистанционной гамматерапией, сочетаемой, при показаниях, с гормонотерапией (в отдельных случаях возможно выполнение паллиативных (циторедуктивных) хирургических вмешательств).

Прогноз при метастазах злокачественных опухолей без выявленного первичного очага может быть благоприятным. Наибольшие показатели 5-летней выживаемости отмечены при изолированных метастазах в лимфоузлах, у больных, получивших специальное лечение: при поражении подмышечных групп лимфоузлов – 64,2%, паховых – 63,2%, шейных – 47,7% соответственно. При изолированных метастазах продолжительность жизни больше, чем при множественных. Сочетанные поражения лимфоузлов и/или органов сопряжены с наименьшей выживаемостью. Наибольшая продолжительность жизни отмечена при метастазах плоскоклеточного рака и внегонадных герминогенных опухолей; наименьшая – при метастазах аденокарциномы и светлоклеточного рака.

ЛИТЕРАТУРА
• Комаров И.Г., Комов Д.В. Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. М.: Триада-Х. -2002, -136 с.
• Комаров И.Г., Комов Д.В. Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. – Энциклопедия клинической онкологии (ред. – акад. М.И.Давыдов), М., РЛС-2004. С. 692.
• Rubin B., Skarin А., Pisick Е., Rizk М., Salgia R.. Use of cytokeratins 7 and 20 in determining the origin of metastatic carcinoma of unknown primary, with special emphasis on lung cancer. Eur J Cancer Prev 2001 Feb;10(1):77-82.
• Lortholary А., Abadie-Lacourtoisie S., Guerin О., Mege М., Rauglaudre G., Gamelin Е. Cancers of unknown origin: 311 cases. Bull Cancer 2001 Jun; 88(6):619-27.
• Milovic М., Popov I., Jelic S. Tumor markers in metastatic disease from cancer of unknown primary origin. Med Sci Monit 2002 Feb;8(2):МТ25-30
• Zuur С., van Velthuysen М., Schornagel J., Hilgers F., Balm A. Eur J Diagnosis and treatment of isolated neck metastases of adenocarcinomas. Surg Oncol 2002 Mar;28(2):147-52
• Medina-Franco Н, Urist М. Occult breast carcinoma presenting with axillary lymph поде metastases. Rev Invest Clin 2002 Мау-Jun;54(3):204-8