Острый лимфобластный лейкоз у детей - Вместе против рака

    Острый лимфобластный лейкоз у детей

    Авторы: М.А. Масчан, Н.В. Мякова,
    ФГУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии МЗ РФ, ФГУ Российская детская клиническая больница МЗ РФ, Москва

    Достижения последних десятилетий в области терапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей являются одной из наиболее ярких страниц современной медицины. Принципиальная возможность излечения подавляющего большинства пациентов и их возвращение к полноценной жизни стали, безусловно, главным результатом серии клинических исследований, выполненных на протяжении четырех десятилетий в США и Европе. Методология проведения исследований, разработанная на модели ОЛЛ, остается ориентиром для разработки программ медикаментозной терапии в клинической онкологии. В настоящем обзоре сделана попытка суммировать современные принципы диагностики и терапии ОЛЛ у детей.

    Эпидемиология
    ОЛЛ – самое распространенное злокачественное заболевание у детей. В структуре педиатрической онкологической патологии доля ОЛЛ составляет до 25% всех опухолей и до 75% всех гемобластозов. Заболеваемость ОЛЛ претерпевает существенные географические вариации, составляя в среднем 30–40 случаев на 1 млн населения в год. Характерной особенностью является так называемый младенческий пик – увеличение заболеваемости ОЛЛ до 75 на млн в год в возрасте от 2 до 5 лет. Более низкая заболеваемость ОЛЛ отмечается в странах Африки и Средней Азии, относительно более высокая – в Китае, Японии, США, Европе. Чаще заболевают мальчики (соотношение 1,6:1 для В-линейного и 4:1 для Т-линейного ОЛЛ). Риск развития ОЛЛ у детей ассоциирован с рядом факторов, наиболее значимыми из которых являются [1, 2]:

    • мужской пол;
    • возраст от 2 до 5 лет;
    • высокий социально-экономический статус родителей;
    • внутриутробная экспозиция к рентгеновскому облучению (диагностическому);
    • лучевая терапия;
    • синдром Дауна;
    • нейрофиброматоз I типа;
    • синдром Блума;
    • синдром Швахмана – Даймонда;
    • синдром Ниймеген;
    • атаксия-телеангиэктазия;
    • большая масса тела при рождении;
    • естественное вскармливание.

    Существование множества факторов, находящихся в слабой ассоциации с риском развития ОЛЛ, свидетельствует в пользу модели ОЛЛ как результата сложного взаимодействия полиморфных генетических систем и элементов окружающей среды.

    Клиническая характеристика ОЛЛ у детей
    Клиническая презентация ОЛЛ у детей весьма вариабельна и обусловлена опухолевой инфильтрацией и нарушением функции пораженных органов [3]. Интоксикационный синдром проявляется астенией, лихорадкой, недомоганием, потерей массы тела и утратой психомоторных навыков у детей раннего возраста.

    Дисфункция костного мозга проявляется анемическим синдромом: бледностью, тахикардией, снижением толерантности к физической нагрузке. Геморрагический синдром может быть обусловлен как тромбоцитопенией, так и коагулопатией, особенно при гиперлейкоцитарных вариантах ОЛЛ, и проявляется пурпурой, носовыми и желудочно-кишечными кровотечениями. Лихорадка может быть обусловлена собственно лейкозом или течением бактериальной, вирусной либо грибковой инфекции, особенно у детей с абсолютной нейтропенией. Гиперпластический синдром включает увеличение периферических лимфоузлов в виде пальпируемых плотных безболезненных конгломератов. Инфильтрация печени и селезенки приводит к гепатоспленомегалии и может проявляться болями в животе, увеличением объема живота, тошнотой, анорексией. Лейкемическая инфильтрация надкостницы и суставной капсулы, инфаркты кости и опухолевое увеличение объема костного мозга приводят к развитию болей в костях [4]. При этом на рентгенограммах обнаруживаются характерные изменения, особенно в трубчатых костях, возле крупных суставов. Первым проявлением заболевания могут быть патологические переломы трубчатых костей или позвоночника. Артралгии и отек суставов могут быть ошибочно приняты за симптомы ревматоидного артрита или других заболеваний, а поражение костей – за остеомиелит.

    Инициальное увеличение яичек у мальчиков отмечается в 5–30% случаев ОЛЛ; это безболезненные, плотные, одно- или двусторонние инфильтраты. Истинная частота поражения яичников у девочек неизвестна, но, по данным некоторых исследований, она составляет от 17 до 35%. Особенно часто это бывает при гиперлейкоцитозе и Т-клеточном варианте ОЛЛ [5]. Известны случаи значительного увеличения почек в результате лейкемической инфильтрации, при этом клинические симптомы поражения почек могут отсутствовать. Редкими осложнениями являются инфильтрация миокарда и выпотной перикардит при обструкции путей лимфооттока между эндокардом и эпикардом.

    Таблица 1. Прогностические факторы при ОЛЛ у детей

    Фактор Благоприятное значение Неблагоприятное значение
    Возраст на момент диагноза >1 года и <10 лет >1 года и >10 лет
    Пол Женский Мужской
    Инициальный лейкоцитоз < 50х109 > 50х109
    Иммунофенотип Common ОЛЛ Pro-B, Т-линейный ОЛЛ
    Поражение ЦНС Нет (ЦНС 1) Да (ЦНС 3), травматичная спинномозговая пункция
    Генетические аномалии Гипердиплоидность (>50 хромосом, ДНК индекс > 1,16), t(12, 21) Гипердиплоидность (<46 хромосом), t(9,22), t(4,11)
    Ранний ответ на тератерапию:
    периферическая кровь;
    костный мозг
    < 1х109/л бластных клеток на 7-й день монотерапии преднизолоном
    <5% бластов в костном мозге (М1) на 7-й и 15-й день терапии индукции
    >1х109/л бластных клеток на 7-й день монотерапии преднизолоном
    >25% (М3) на 7-й и/или 15-й денб индукции или 2-25% (М2) бластов на 15-й день
    Полная ремиссия
    Отсутствие ремиссии
    <0,01% через 6–8 нед терапии >0,01% через 6–8 нед терапии
    Примечание: *Числовое значение варьируется в зависимости от метода определения МОБ, программы лечения и сроков оценки

    Расстройства дыхания могут быть связаны с увеличением лимфоузлов средостения (характерным для Т-линейного ОЛЛ), приводящим к развитию «синдрома верхнего средостения» – сдавлению верхних дыхательных путей [6]. Иногда встречаются лейкемическая инфильтрация легочной ткани и/или кровоизлияния в нее. Поражение глаз при ОЛЛ проявляется выпадением полей зрения, связанным с кровоизлиянием в сетчатку, инфильтрацией сосудов. Слепота может развиться при поражении зрительного нерва. Лейкемическое поражение кожи встречается у детей до 1 года в виде синюшных плотных безболезненных инфильтративных элементов (лейкемид).

    Поражение ЦНС проявляется симптомами внутричерепной гипертензии: рвотой, головными болями, а также парезами черепных нервов.

    Диагностика
    Диагноз ОЛЛ устанавливается при обнаружении более 25% лимфобластов в костном мозге. Цитохимическое исследование выявляет популяцию PAS-позитивных клеток, негативных в реакции на миелопероксидазу. Центральная роль в диагностике ОЛЛ принадлежит проточной цитометрии [7]. В минимальную панель антител включают по крайней мере один линейно-специфичный маркер для верификации линейной принадлежности лейкоза (CD3 для Т-ОЛЛ, CD79a/b или CD22 для В-ОЛЛ, MPO для острого миелоидного лейкоза, СD61/41 для острого мегакариоцитарного лейкоза, CD235 для эритролейкемии) и набор линейно-ассоциированных маркеров, позволяющих более точно охарактеризовать стадию дифференцировки [8–10]. Состав панели определяется задачами конкретного исследования и может варьировать от минимального, необходимого в рутинной диагностике, до расширенного, позволяющего идентифицировать мишень для исследования минимальной остаточной болезни (МОБ).

    Современная диагностика ОЛЛ должна включать цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование, а также определение ДНК-индекса – цитометрического показателя, отражающего количественные хромосомные аномалии в опухолевых клетках. Развернутое цитогенетическое исследование ОЛЛ – крайне трудоемкий процесс, доступный далеко не каждой клинике. На практике более оправданной представляется целенаправленная идентификация клинически значимых генетических аберраций, таких как t(9;22) и t(4;11), при помощи стандартной либо мультиплексной полимеразной цепной реакции [11–15]. На этапе диагностики обязательно выполнение спинномозговой пункции с целью выявления клинически скрытого поражения мозговых оболочек. Критерии поражения ЦНС варьируют в различных протоколах и более подробно рассмотрены ниже.

    Биология ОЛЛ у детей
    Лейкемический фенотип как совокупность специфических биологических свойств опухолевого клона является продуктом комплексного генетического дефекта. Согласно одной из принятых моделей лейкемогенеза, злокачественная трансформация рассматривается как ступенчатый процесс последовательного накопления генетических аномалий в опухолевом клоне. Кооперация различных типов генетических дефектов в опухолевых клетках приводит к блоку нормальной дифференцировки, нарушению сопряжения процессов пролиферации и апоптоза, обретению аномальной способности к миграции и тканевой инвазии. К основным типам генетических аномалий при ОЛЛ относятся количественные аномалии, т.е. нарушения плоидности, и структурные аномалии, к которым относятся транслокации, инверсии, делеции, дупликации и точковые мутации [16, 17]. Хромосомные транслокации являются, как правило, первичными генетическими событиями, формирующимися на ранних этапах лейкемогенеза и определяющими уникальную клинико-морфологическую характеристику субварианта ОЛЛ, в то время как точковые мутации, делеции чаще оказываются вторичными аномалиями, приобретенными в результате клональной эволюции.

    Лейкозы, несущие одинаковый первичный генетический дефект, формируют самостоятельную биологическую подгруппу с характерным иммунофенотипом, клиническими особенностями и ответом на терапию. Глобальный анализ при экспрессии генов в образцах с различными первичными генетическими аномалиями подтверждает, по крайней мере, для некоторых подгрупп, четкую биологическую обособленность [18–20]. Данные о наиболее распространенных хромосомных аномалиях, клиническая и прогностическая характеристика соответствующих генетических субвариантов ОЛЛ суммированы в табл. 1.

    Сбалансированные транслокации приводят к обмену генетическим материалом между хромосомами. С точки зрения механизма трансформации результатом такого обмена могут стать два принципиально различных события: образование химерного гена, продуктом экспрессии которого является химерный белок, обладающий онкогенным потенциалом. Наиболее характерными примерами таких транслокаций являются t(12;21) c образованием химерного гена TEL-AML и t(9;22) c образованием химерного гена BCR-ABL. Второй тип транслокаций приводит к перемещению структурно интактного гена, продукт которого участвует в регуляции пролиферации и апоптоза, под контроль сильного регуляторного элемента (промотера / энхансера), активного в данной ткани. Результатом такого перемещения являются аномально высокая экспрессия онкогенного белка и, как следствие, аберрантная регуляция фундаментальных процессов жизнедеятельности клетки. Примером таких транслокаций являются хромосомные перестройки t(8;14)(q24.1;q32) при В-клеточном ОЛЛ, переносящие MYC-онкоген под контроль регуляторных элементов в локусе IGH, и t(1;14)(p32;q11.2) при Т-линейном ОЛЛ, переносящие ген TAL1 под контроль регуляторных элементов в локусе TCR A/D. Формирование хромосомных перестроек – результат ошибок в работе сложных ферментативных систем, контролирующих метаболизм ДНК. Анализ нуклеотидных последовательностей в точках разрыва и ряд экспериментальных работ указывают на вероятную роль в образовании транслокаций при ОЛЛ механизмов, участвующих в V(D)J-рекомбинации в процессе лимфопоэза, а также на возможную роль таких ферментов, как топоизомераза II и апоптотические эндонуклеазы.

    Чрезвычайный интерес представляют работы последнего десятилетия, указывающие на пренатальное происхождение большинства случаев ОЛЛ у детей [21–26]. Косвенные указания на внутриутробное происхождение ОЛЛ у детей были получены в исследованиях близнецов: при лейкозах у детей раннего возраста, ассоциированных с t(4;11), конкордантность превышает 50% и возраст манифестации заболевания практически совпадает, в то время как при ОЛЛ с t(12;21) конкордантность составляет около 10%, а возраст манифестации может различаться на несколько лет. За исключением близнецов, развитие семейных случаев ОЛЛ у сиблингов пациентов с ОЛЛ является исключительной редкостью [23, 27]. Эти наблюдения позволили предположить, что конкордантное развитие ОЛЛ у близнецов является следствием общего первичного генетического события, происшедшего внутриутробно и не связанного с наследственной предрасположенностью. Доказательства пренатального формирования первичной генетической аномалии были получены при исследовании образцов крови, взятых у пациентов с ОЛЛ при рождении, задолго до развития клинических проявлений болезни [24, 26]. Химерный танскрипт TEL-AML и MLL-AF4 были обнаружены в значительной части таких образцов, при этом латентный период, т.е. срок до клинической манифестации, составлял до 9,5 года в парах с TEL-AML и до 4 лет в парах с MLL-AF4. Различный латентный период обусловлен, очевидно, специфическими особенностями механизмов трансформации, природой и скоростью накопления вторичных генетических аномалий. Так, для ОЛЛ с t(12;21) было показано, что наиболее часто встречающейся вторичной аномалией является делеция короткого плеча хромосомы 12. Анализ образцов крови пациентов с транскриптом TEL-AML показал, что del 12p отсутствовала в образцах при рождении, что доказывает ее вторичную природу [28]. Прямым следствием данных работ стала современная модель развития ОЛЛ у детей, согласно которой первичное генетическое событие, такое как формирование химерного гена TEL-AML, происходит внутриутробно вследствие экспозиции к лейкемогенным факторам, или, более вероятно, в результате спонтанных ошибок в процессе репликации и репарации ДНК. Популяция клеток, несущих химерный ген, является прелейкемическим клоном, экспансия которого в постнатальном периоде и обретение вторичных генетических дефектов ведут к проявлению полноценного злокачественного фенотипа и клиническому оформлению болезни. Неполная конкордантность развития ОЛЛ с t(12;21) у близнецов указывает на то, что эффективность клональной эволюции относительно невысока, образование прелейкемического клона далеко не всегда завершается развитием острого лейкоза и является существенно более частым событием. Доказательства этого положения были получены при исследовании образцов пуповинной крови. В этих работах было показано, что частота выявления химерного гена TEL-AML в пуповинной крови составила 1 на 100, что примерно в 100 раз выше частоты развития TEL-AML-позитивного ОЛЛ (~ 1 на 12000) [23].

    Принципы терапии
    Основным итогом первых успешных протоколов лечения ОЛЛ у детей стала принципиальная демонстрация излечимости большинства пациентов [29, 30]. Анализ исходных клинических и лабораторных показателей в соотношении с отдаленными результатами терапии позволил сформулировать представление о биологической гетерогенности заболевания и возможности выделения на основании исходных характеристик так называемых групп риска – групп пациентов, характеризующихся достоверно различной вероятностью сохранения ремиссии заболевания при проведении идентичной терапии. Следствием этого представления стала концепция риск-адаптированной терапии, согласно которой интенсивность и, следовательно, токсичность терапии должны соответствовать группе риска, т.е. пациенты с прогностически благоприятными исходными характеристиками должны получать минимально токсичную терапию и не подвергаться риску развития тяжелых осложнений, в то время как пациенты с неблагоприятными формами заболевания получают высокоинтенсивную терапию, что увеличивает шансы на излечение.

    Все исследовательские протоколы последних двух десятилетий основаны на идее риск-адаптированной терапии. Прогностическая стратификация, т.е. разделение пациентов на группы риска, построена на ограниченном наборе значимых исходных параметров, обозначаемых как факторы риска. Подходы к стратификации существенно эволюционировали за три десятилетия от использования простых клинических и лабораторных показателей, таких как возраст, инициальный лейкоцитоз, иммунофенотип бластных клеток и ранний ответ на терапию, до оценки таких сложных параметров, таких как специфические генотипические характеристики лейкемических клеток и кинетика исчезновения остаточной опухолевой популяции [31–36]. В табл. 2 представлены основные параметры, использующиеся при прогностической стратификации.

    Таблица 2. Клиническая, иммунофенотипическая и прогностическая характеристика генетических субвариантов ОЛЛ у детей

    Генетическая аномалия Частота встречаемости, % Молекулярный продукт Иммунофенотип Клиническая характеристика 5-y pEFS, %
    Гипердиплоидный кариотип (>50 хромосом) 25–30 - CD45-/+CD34±CD10+
    CD24+CD33-/+CD13±
    Возраст 1-10 лет, низкое число лейкоцитов, благоприятный прогноз, эффективность терапии антиметаболитами, высокая чувствительность к метотрексату 85-90
    t(12;21) (p13;q22) 20–25 TEL-AML CD34±CD19+CD10+
    CD24+CD13±CD33±CD9-
    Возраст 1-10 лет, благоприятный прогноз, особенно при интенсивном использовании L-аспарагиназы, эффективность терапии антиметаболитами 80-90
    t(9;21) (q34;p13.3) 3–5 BCR-ABL CD34±CD10+CD24+
    CD13±CD33±CD9+
    Старший возраст, гиперлейкоцитоз, плохой прогноз, возможность использования направленной терапии (иматиниб) 30-40
    t(1;19) (q23;p13.3) 5–6 E2A-PBX CD34-CD19+CD10+CD24+ cylgm+slgm±CD15+ Высокий лейкоцитоз, инициальный нейролейкоз, благоприятный прогноз при интенсивной многокомпонентной терапии 80-90
    t(4;11) (q21;q23) 2 (80% у детей раннего возраста) MLL-AF4 CD34+CD19+CD10+
    CD24-CD15+CD65+
    Дети до 1 года, гиперлейкоцитоз, инициальный нейролейкоз, плохой прогноз 30-40
    t(8;14) (q24;q32) 1-2 (90% при зрелых В-ОЛЛ) Транспозиция MYC в локус IGH CD34-CD19+CD10±CD24+ cylgm+slgm Зрелый В-ОЛЛ, L3 морфология, объемный рамедулярный компонент, блогоприятный прогноз при высокоинтенсивной терапии с включением высоких доз метотрексата, цитарабина и циклофосфамида аналогично лимфоме Беркитта 75-85
    Аномалии 1р32 6 (50% Т-ОЛЛ) Аномалии TAL1 cyCD3+ или sCD3+CDla+ Мужской пол, гиперлейкоцитоз, массивный объем в средостении, плохой прогноз 60-70

    Следует подчеркнуть, что влияние конкретного параметра на прогноз в значительной степени определяется интенсивностью и составом терапии. С течением времени ряд факторов риска, таких как мужской пол, африканская раса, инициальный нейролейкоз, потеряли самостоятельное негативное значение, что обусловлено применением более интенсивной терапии. Благоприятное значение некоторых биологических характеристик реализуется в наибольшей степени при определенных условиях. Так, оптимальные результаты терапии в группе с t(12;21) достигнуты в программах, построенных на интенсивном использовании L-аспарагиназы. Таким образом, отнесение пациента в группу высокого риска говорит не о принципиальной возможности излечения, но, в большей степени, об интенсивности терапевтического воздействия, необходимой для достижения этой цели. В большинстве современных протоколов можно выделить три основных этапа терапии: индукция ремиссии, интенсивная постремиссионная терапия и поддерживающая терапия, суммарная длительность которых составляет от 24 до 36 мес. Попытки уменьшить продолжительность лечения приводят к ухудшению результатов, с другой стороны, продолжение терапии более 3 лет не увеличивает эффективности лечения [37]. Терапевические элементы, направленные на контроль нейролейкемии, пронизывают все этапы лечения и являются одной из важнейших составляющих успеха. Принципиальные результаты ряда исследовательских протоколов представлены в табл. 3 [38–45].

    Таблица 3. Результаты клинических иследований ОЛЛ у детей

    Исследование 5-летняя
    бессобытийная выживаемость, %
    Основные выводы
    AIEOP-91 (1991–1995) 70,8 Интратекальная терапия эффективна в качестве ЦНС-профилактики у пациентов промежуточного риска; высокодозная терапия «блоками» не улучшает прогноз в группе высокого риска
    AIEOP-95 (1995–1999) - Двойная интенсивная реиндукция (II протокол) улучшает прогноз в группе высокого риска
    BFM-86 (1986–1990) 72 Интенсивная реиндукция (II протокол) улучшает результаты терапии во всех группах, включая группу низкого риска; высокие дозы метотрексата (5 г/м2) улучшают результаты терапии Т-ОЛЛ
    BFM-90 (1990–1995) 78,0 Краниальное облучение в дозе 12 Гр эффективно в качестве ЦНС-профилактики во всех группах, включая группу высокого риска
    BFM-95 (1995–1999) 79,0 Травматичная спинномозговая пункция является неблагоприятным прогностическим фактором
    CCG-1800 (1989–1995) 75,0 Отсроченная интенсификация терапии нивелирует прогностическое значение плохого раннего ответа на терапию; двойная отсроченная интенсификация улучшает результаты терапии в группе промежуточного риска
    CCG-1922 (1993–1995) 81 Дексаметазон уменьшает частоту ЦНС-рецидивов и улучшает EFS; внутривенное введение меркаптопурина не улучшает исход терапии и неблагоприятно влияет на результаты терапии рецидивов
    COALL-92 (1992–1997) 76,9 Применение тиогуанина в поддерживающей терапии ассоциировано с увеличением миелотоксичности и не улучшает результаты терапии
    DCLSG ALL-6 (1984–1988) 72 Дексаметазон, тройная интратекальная терапия и промежуточные дозы метотрексата (2 г/м2) позволяют отказаться от краниального облучения в группе низкого и промежуточного риска
    DCLSG ALL-8 (1991–1996) 73,0 Отказ от краниального облучения не ухудшает результаты терапии; внутривенное введение высоких доз 6-меркаптопурина не улучшает результаты терапии
    DFCI 91-01 (1991–1995) 83,0 Интенсивное использование аспарагиназы и дексаметазона улучшает результаты терапии; ПЭГ-аспарагиназа и аспараниназа E.coli равноэффективны
    POG (1986–1994) 70,9 Внутривенное введение метотрексата во время интенсификации имеет преимущество в сравнении с пероральным введением; терапия «блоками» не улучшает прогноз у пациентов высокого риска; интенсивная консолидация с использованием аспарагиназы улучшает прогноз при Т-ОЛЛ
    SJCRH 13 (1991–1998) 81,0 Ранняя интенсификация интратекальной терапии в соответствии с ЦНС-статусом улучшает результаты лечения
    SJCRH 15 (2000) 92 (4-летняя) Интенсивная риск-адаптированная терапия позволяет излечивать > 90% детей с ОЛЛ; нивелировано неблагоприятное прогностическое значение высокого лейкоцитоза, Т-клеточного иммунофенотипа
    МБ-91 (1991–1998) Терапис со сниженной интенсивностью, основання на применении дексаметазона и аспарагиназы, позволяет достичь результатов, сопоставимых с таковыми более интенсивной терапии (BFM-90), в стране с ограниченными ресурсами

    Индукция ремиссии – первый этап терапии. Целью индукции является уничтожение основной массы опухолевых клеток, восстановление функции костного мозга и других органов. Базовыми препаратами во всех протоколах являются винкристин и кортикостероиды, третьим препаратом – L-аспарагиназа либо препараты антрациклинового ряда, в ряде протоколов в индукцию включают четыре препарата. Индукция тремя препаратами позволяет достичь полной клинико-гематологической ремиссии у 97–98% пациентов. У 1–2% пациентов заболевание оказывается резистентным к терапии, около 1% умирает от ранних осложнений, чаще всего – бактериальных и грибковых инфекций. Несмотря на сходство в построении индукционной терапии, остается ряд спорных вопросов, по-разному решаемых в различных протоколах. Исторически основным кортикостероидом в терапии ОЛЛ являлся преднизолон, однако в ряде протоколов в качестве базового кортикостероида применяется дексаметазон. Основанием этого выбора стала высокая эффективность последнего в отношении профилактики менингеального поражения. Побочные эффекты кортикостероидов, такие как стероидный диабет, асептический некроз кости, психотические реакции, несколько более выражены у дексаметазона, чем у преднизолона. Основанием для рационального выбора кортикостероида в будущем должно стать прямое сравнение эффективности и токсичности препаратов в биологически эквивалентных дозах.

    Дозы и сроки введения L-аспарагиназы и антрациклинов, а также выбор конкретного препарата варьируют в разных протоколах. В целом, интенсивная индукция с включением четырех препаратов является стандартом для пациентов группы высокого риска. Для пациентов группы промежуточного/низкого риска индукция тремя препаратами представляется необходимой и достаточной. В ряде наиболее успешных протоколов сразу после 4–6 нед индукции следует фаза так называемой ранней интенсификации (вторая фаза протокола I в протоколе группы BFM), включающая дополнительные препараты: циклофосфамид, цитарабин и 6-меркаптопурин. Важной задачей индукционной терапии является оценка чувствительности опухолевой популяции in vivo. Сокращение опухолевой массы в ответ на терапию, определяемое стандартными цитологическими методами или более чувствительными методами оценки МОБ, является интегральным показателем, отражающим чувствительность лейкемической популяции, индивидуальные особенности метаболизма химиопрепаратов, соблюдение предписанной программы лечения и, косвенно, токсичность терапии.

    В ряде исследований было продемонстрировано прогностическое значение раннего ответа на терапию [46–50]. В протоколах группы BFM ранний ответ на терапию оценивался на 8-е сутки монотерапии преднизолоном на основании редукции бластоза в периферической крови. Пациенты с количеством бластов менее 1000 на 1 мкл составили группу хорошего ответа (PGR, prednisone good response), при бластозе более 1000 на 1 мкл – группу плохого ответа (PPR, prednisone poor response). В ряде протоколов ранний ответ оценивается по количеству бластов в костном мозге на 7-й и 15-й день индукции. Пациенты с количеством бластов в костном мозге менее 5%, 5–25% и более 25% формируют группы М1, М2 и М3 соответственно. Вне зависимости от критериев оценки хороший ранний ответ (PGR или M1 статус на 15-й день) позволяет выделить группу с 5-летней pEFS более 80%, в то время как плохой ранний ответ (PPR или М3 статус на 15-й день) определяет группу с 5-летней pEFS менее 40%. Статус ремиссии через 4–6 нед терапии также является важнейшим фактором прогноза. Вероятность долгосрочной бессобытийной выживаемости пациентов, не достигших ремиссии на этом сроке, не превышает 30%. Группа пациентов, достигших ремиссии, более гетерогенна. В этой группе дальнейшая оценка ответа на терапию и прогностическая стратификация стала возможна при помощи методов мультипараметрической проточной цитометрии и молекулярно-биологического анализа.

    В соответствии с результатом индукционной терапии уточняется прогностическая стратификация, пациенты с плохим ранним ответом на терапию переводятся в группу высокого риска, пациенты, не достигшие ремиссии к контрольному сроку, становятся кандидатами на выполнение аллогенной трансплантации вне зависимости от исходных прогностических факторов. По достижении клинико-гематологической ремиссии наступает этап постремиссионной терапии, который в разных протоколах обозначается как интенсификация или реиндукция. Эффективность повторения интенсивной терапии, сходной по набору препаратов, дозам и режиму введения с терапией индукции, через 3 мес от начала лечения была впервые убедительно продемонстрирована в протоколе BFM 76 и подтверждена многократно в исследованиях CCG и других кооперативных групп. Один или два блока «отсроченной интенсификации» улучшают результаты терапии у пациентов высокого и промежуточного риска, включая пациентов с плохим ранним ответом [51–56].

    В ряде работ были получены данные о роли конкретных препаратов и режимов введения для определенных биологических подгрупп: интенсивное применение L-аспарагиназы улучшает прогноз пациентов с Т-линейным ОЛЛ и пациентов с t(12;21). Важную роль в терапии Т-ОЛЛ играет использование высоких доз метотрексата (5 г/м2), что обусловлено улучшенным накоплением активных форм препарата, полиглутаматов метотрексата, в бластных клетках.

    За интенсивной фазой терапии следует этап поддерживающей терапии. Механизм противолейкемического действия низкодозной поддерживающей терапии остается невыясненным. Согласно одной из современных гипотез, эффект низкодозной «метрономной» терапии реализуется опосредованно через антиангиогенное действие и угнетение стромальных элементов. Основными препаратами на этом этапе являются пуриновые антиметаболиты и метотрексат. В большинстве протоколов применяется 6-меркаптопурин в дозе 50–75 мг/м2/сут, препарат назначается перорально во второй половине суток. Доза препарата подбирается индивидуально, ориентиром для модификации дозы служит уровень лейкоцитов, отражающий системную экспозицию к препарату. Стандартной рекомендацией является поддержание абсолютного числа лейкоцитов в диапазоне 2–3х109/л. Следует избегать чрезмерно интенсивной терапии, приводящей к миелосупрессии и, как следствие, к перерывам в терапии [57]. Исследование тиогуанина (6-ТГ) в качестве альтернативы 6-меркаптопурину показало, что при равной или несколько большей терапевтической эффективности применение 6-ТГ ассоциировано с избыточным числом осложнений, таких как тромбоцитопения и веноокклюзивная болезнь печени. Метотрексат вводится, как правило, еженедельно, путь введения и доза варьируют в различных протоколах. Основная роль метотрексата заключается в облегчении метаболической активации меркаптопурина в клетках. Важную роль в адекватном проведении поддерживающей терапии играет генетический полиморфизм тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) – фермента, участвующего в инактивации пуриновых аналогов [58]. Носители вариантных аллелей ТПМТ нуждаются в существенной редукции доз препаратов для избежания избыточной миелосупрессии и перерывов в терапии. Залогом успеха поддерживающей терапии является ее непрерывность, что подтверждено рядом исследований, согласно которым выполнение поддерживающей терапии в объеме менее 80% от требуемого (при вынужденных перерывах из-за осложнений или неадекватной дозировки) является неблагоприятным прогностическим фактором для развития рецидива [57, 59–62]. Во многих протоколах продленная поддерживающая терапия антиметаболитами прерывается короткими пульсами дексаметазона в комбинации с винкристином; эффективность этого терапевтического элемента была показана в протоколах CCG для пациентов низкого риска.

    Длительность поддерживающей терапии составляет, как правило, от 18 до 30 мес, в зависимости от длительности предшествующего этапа лечения.

    Нейролейкоз
    Способность опухолевых клеток к инфильтрации мозговых оболочек является фундаментальной биологической характеристикой ОЛЛ. Частота инициального ЦНС-поражения при ОЛЛ у детей составляет 5%, достигая 25% в подгруппах высокого риска, таких как пациенты с Т-клеточным иммунофенотипом, пациенты с гиперлейкоцитозом, дети первого года жизни [63].

    Масштаб проблемы был в полной мере осознан в конце 1960-х годов, когда достижение полной клинико-гематологической ремиссии стало возможным у большинства пациентов. При продолжении наблюдения у значительного числа пациентов (до 80%, по данным некоторых исследований) регистрировался ЦНС-рецидив. Это наблюдение дало начало развитию представлений об оккультной нейролейкемии, т.е. об изначальном существовании клинически скрытого поражения мозговых оболочек у всех пациентов с ОЛЛ. Постулировалось, что недостаточная эффективность системной терапии обусловлена ограниченной проницаемостью гематоэнцефалического барьера для химиопрепаратов. Прямым следствием этих представлений стал тезис о необходимости проведения специфической терапии, направленной на контроль нейролейкоза, всем пациентам независимо от инициального ЦНС-статуса. Справедливость этого положения проверена временем, однако вопрос об оптимальных подходах к профилактике и терапии нейролейкоза остается предметом интенсивных дискуссий.

    Исторически первым удачным опытом контроля поражения ЦНС было применение краниального облучения в дозе 24 Гр [63, 64]. Высокая эффективность этой меры была оплачена букетом тяжелых отдаленных побочных эффектов, таких как отставание в росте, психическом развитии, эндокринные дисфункции и вторичные опухоли головного мозга. Вторым важнейшим компонентом ЦНС-направленной терапии стало введение химиопрепаратов в спинномозговой канал (интратекальная терапия). Базовым препаратом для интратекальной терапии остается метотрексат, в качестве дополнительных препаратов используют цитарабин и кортикостероиды в рамках так называемой тройной интратекальной терапии [65]. Третьим методом улучшения контроля нейролейкемии является интенсификация системной терапии для пациентов высокого риска с включением терапевтических элементов, обладающих высокой активностью в отношении менингеального поражения, таких как высокие дозы метотрексата и цитарабина, продленная терапия L-аспарагиназой, применение дексаметазона в качестве основного кортикостероида [66, 67].

    Очевидная необходимость дезэскалации терапии была последовательно реализована в исследовательских протоколах 1980–90-х годов. Основой для уменьшения токсичности лечения стало приложение принципов риск-адаптированной терапии, т.е. выделение групп пациентов с различной вероятностью развития нейрорецидива и модификация терапии в соответствии с группой риска. В большинстве современных протоколов пациенты подразделяются на 3 группы в соответствии с результатами первичного цитологического исследования спинномозговой жидкости. Пациенты с цитозом менее 5 в 1 мкл и отсутствием морфологически идентифицируемых бластов в цитопрепарате обозначаются как ЦНС-1, с цитозом менее 5 в 1 мкл и наличием морфологически идентифицируемых бластов в цитопрепарате – как ЦНС-2, с цитозом более 5 в 1 мкл и наличием морфологически идентифицируемых бластов в цитопрепарате – как ЦНС-3. Особую группу составляют пациенты с травматичной первичной спинномозговой пункцией. В ряде работ было убедительно показано, что травматичное выполнение диагностической спинномозговой пункции оказывает значимое неблагоприятное влияние на частоту нейрорецидивов и бессобытийную выживаемость [68]. Этот эффект обусловлен не только бластной контаминацией ликворного пространства, но, в большей степени, сложностью проведения дальнейшей интратекальной терапии из-за формирования спаек и ограничения распространения химиопрепаратов в спинномозговой жидкости.

    Оптимизация ЦНС-направленной терапии достигается комбинацией базовых элементов и их дифференцированным приложением в соответствии с группой риска и идеологией конкретного исследования. Так, группа BFM, принципиально сохранив краниальное облучение для большинства пациентов, продемонстрировала возможность снижения дозы краниального облучения до 18 Гр, а затем до 12 Гр без ущерба эффективности профилактики нейролейкоза. Альтернативный подход исповедуют исследователи таких групп, как SJCRH и DLSG, показавшие, что интенсификация интратекальной терапии с включением трех препаратов позволяет в рамках интенсивной системной терапии полностью отказаться от краниального облучения, сохранив при этом чрезвычайно низкую частоту нейрорецидивов и высокую общую и бессобытийную выживаемость [69–72].

    Минимальная остаточная болезнь
    Под МОБ понимают популяцию опухолевых клеток, персистирующую в организме после достижения клинико-гематологической ремиссии. По определению, объем остаточной массы лейкемических клеток лежит за пределом чувствительности световой микроскопии. Существует несколько принципиально различных методов выявления МОБ. Каждый из этих методов обладает определенными преимуществами и недостатками, и выбор метода диктуется клинической ситуацией и задачей исследования [73–77]. Мишенью при исследовании МОБ является клоноспецифичная характеристика лейкемических клеток, позволяющая достоверно выявить и количественно охарактеризовать небольшую опухолевую популяцию на фоне избытка нормальных форменных элементов крови или костного мозга. Материалом для исследования служит, как правило, костный мозг. Важным исключением являются Т-ОЛЛ, при котором существует абсолютная корреляция между уровнем МОБ в костном мозге и периферической крови. При выборе метода определения МОБ необходимо учитывать такие характеристики, как чувствительность, универсальность, т.е. применимость к значительной части образцов, а также трудоемкость и стоимость исследования. Наиболее распространенными методами являются проточная цитометрия, молекулярно-биологическая детекция продукта реарранжировки генов иммуноглобулинов/ Т-клеточных рецепторов либо продукта специфических хромосомных перестроек. Подробное описание методов выявления МОБ выходит за рамки настоящего обзора, мы ограничимся лишь краткой характеристикой и суммируем принципиальные результаты их клинического применения.

    Проточная цитометрия использует в качестве мишени аберрантный лейкемический иммунофенотип, представляющий собой характерный профиль экспрессии поверхностных антигенов, не встречающийся в нормальном костном мозге. Чувствительность метода достигает 1:104, адекватную мишень для контроля МОБ удается выявить у 80% пациентов. К преимуществам данного метода можно отнести относительную доступность и возможность дистанционного анализа данных в референс-лаборатории [78]. Выявление продуктов реарранжировки генов иммуноглобулинов и Т-клеточного рецептора в качестве мишени использует уникальную последовательность нуклеотидов, образующуюся в результате перестройки в указанных локусах. Преимуществом данного метода является высокая чувствительность, достигающая 1:105, и возможность применения у подавляющего большинства (до 98%) пациентов. К недостаткам относят трудоемкость, обусловленную необходимостью детального молекулярно-биологического анализа первичного образца и определения уникальной мишени для каждого пациента.

    Общей проблемой при использовании аберрантного иммунофенотипа и продукта реарранжировки генов Т- и В-клеточных рецепторов в качестве маркера МОБ является нестабильность мишени, которая может привести к ложноотрицательным результатам и делает необходимым одновременное исследование нескольких маркеров. Молекулярно-биологическое выявление химерных генов – наиболее чувствительный метод, предел чувствительности которого может достигать 1:106, в качестве мишени используется химерный транскрипт, являющийся продуктом экспрессии химерных генов, таких как BCR-ABL, TEL-AML и др. [79]. Химерный транскрипт является абсолютно стабильной мишенью; единственным серьезным недостатком метода является отсутствие адекватного маркера у 65% пациентов с ОЛЛ. Альтернативным маркером могут служить гены, характеризующиеся аномально высокой экспрессией в лейкемических клетках, такие как WT1 и PRAME. Парадоксально, но высокая чувствительность может усложнить клиническое применение метода, так как обнаружение экстремально малых количеств МОБ не всегда коррелирует с развитием рецидива заболевания. В частности, в некоторых работах показана возможность персистенции транскрипта TEL-AML на сроках до 8 лет от начала заболевания.

    Результаты завершенных клинических исследований различных методов контроля МОБ в целом совпадают, что позволяет очертить область реального применения данной технологии [80–83]. Наибольшее значение имеет оценка МОБ по завершении первого этапа терапии. В серии крупных исследований было убедительно показано, что статус МОБ по завершении 4–6 нед интенсивной терапии является наиболее значимым прогностическим фактором, позволяющим выявить группу с низкой вероятностью рецидива (<5%) и группу с вероятностью рецидива, превышающей 75%. Как и ранний ответ на терапию, исследование МОБ является интегральным отражением биологических особенностей опухоли, ее чувствительности к проводимой терапии, а также индивидуальных вариаций метаболизма химиопрепаратов. В большинстве современных протоколов окончательное определение группы риска проводится в соответствии со статусом МОБ на исходе первого этапа терапии. Дополнительный контроль МОБ на более отдаленных сроках позволяет выявить группу пациентов, которым необходима максимальная интенсификация терапии, вплоть до выполнения пересадки кроветворных стволовых клеток в первой ремиссии.

    Более спорным клиническим приложением МОБ является мониторинг пациентов в полной ремиссии на этапе поддерживающей терапии и после ее завершения. Эффективность такого мониторинга определяется чувствительностью метода. Как было указано выше, обнаружение незначительного уровня МОБ при помощи сверхчувствительных методов далеко не всегда ассоциировано с развитием рецидива. При использовании менее чувствительных качественных и количественных методов персистенция либо прогрессивное нарастание уровня МОБ достоверно предсказывает развитие рецидива. Теоретически раннее выявление рецидива заболевания предоставляет врачу больше возможностей для эффективного терапевтического воздействия и позволяет предотвратить жизнеугрожающие осложнения развернутого рецидива, однако убедительных практических доказательств этого положения пока не получено. Принимая во внимание нежелательность лишних инвазивных манипуляций, мониторинг МОБ у пациентов в ремиссии следует ограничить рамками исследовательских протоколов. Можно предположить, что этот подход найдет свое применение в группе пациентов с высокой вероятностью раннего рецидива, для которых упреждающая диагностика даст выигрыш во времени, необходимый для организации неродственной трансплантации костного мозга.

    Важную роль играет исследование МОБ у пациентов, подлежащих трансплантации костного мозга. В ряде работ было убедительно показано, что выявление уровня МОБ > 0,1% перед трансплантацией ассоциировано с колоссальным риском рецидива заболевания (>80%). Согласно мнению некоторых исследователей, пациенты, у которых стандартная предтрансплантационная терапия не позволяет достичь адекватного сокращения опухолевой массы, являются фактически инкурабельными и им должна быть предоставлена возможность включения в исследования новых препаратов I фазы. У пациентов после трансплантации мониторинг МОБ позволяет в части случаев своевременно модифицировать иммуносупрессивную терапию и выполнить инфузию донорских лимфоцитов с целью предотвращения развернутого рецидива заболевания.

    Важным практическим приложением технологий мониторинга МОБ является клиническое исследование новых противоопухолевых препаратов. Принимая во внимание хорошие результаты стандартной терапии, внедрение в терапию новых препаратов представляет существенные организационные и этические трудности. Демонстрация эффективности нового препарата в группе пациентов с первичным ОЛЛ на основании стандартных критериев оценки, таких как общая и бессобытийная выживаемость, потребует нереалистично большой выборки и длительных сроков наблюдения. Использование МОБ в качестве суррогатного маркера эффективности терапии представляется перспективным и, возможно, позволит в более короткие сроки оценить потенциал новых медикаментов в лечении ОЛЛ у детей.

    Ph-позитивный ОЛЛ
    Особую сложность представляет терапия прогностически неблагоприятных вариантов ОЛЛ у детей, таких как Ph-позитивный лейкоз и ОЛЛ у детей раннего возраста. На долю Ph-позитивного ОЛЛ у детей приходится не более 4% всех случаев заболевания. Эта группа больных является наиболее неблагоприятной в отношении всех основных критериев эффективности терапии, включая частоту достижения ремиссии, общую и бессобытийную выживаемость. Так, частота выхода в ремиссию составляет 82%, общая выживаемость – около 40%, бессобытийная выживаемость – около 30%. В большинстве современных протоколов диагноз Ph-позитивного ОЛЛ автоматически определяет пациента в группу высокого риска и является показанием к аллогенной трансплантации стволовых клеток в первой ремиссии, включая трансплантацию от неродственного донора [84–86].

    В отличие от взрослых пациентов, дети с Ph-позитивным ОЛЛ представляют собой гетерогенную группу в отношении чувствительности к химиотерапии [87, 88]. Анализ большой группы пациентов, получавших терапию в рамках различных национальных протоколов, показал, что у пациентов с Ph-позитивным ОЛЛ, не несущих неблагоприятных прогностически характеристик, бессобытийная выживаемость составляет около 50%. Исследование МОБ подтвердило существование небольшой группы пациентов, достигших молекулярной ремиссии к моменту окончания интенсивной фазы терапии. Существуют веские основания полагать, что в группе МОБ-негативных пациентов тактика постремиссионной терапии может быть пересмотрена, особенно для пациентов, не имеющих родственного совместимого донора. Принимая во внимание высокий риск трансплантационной летальности при пересадках от альтернативного донора, трансплантацию следует отложить на случай развития рецидива заболевания. Для остальных пациентов аллогенная трансплантация остается оптимальным способом сохранения ремиссии [89].

    Особого внимания заслуживает вопрос о роли иматиниба мезилата (гливека) в терапии Ph-позитивного ОЛЛ. Первые опыты показали, что препарат обладает высокой активностью при Ph-позитивном ОЛЛ, однако при монотерапии гливеком клональная эволюция закономерно приводит к развитию вторичной резистентности и рецидива. Это клиническое наблюдение, а также данные о синергизме иматиниба с рядом традиционных химиопрепаратов in vitro сделали очевидной необходимость включения гливека в программы комбинированной терапии Ph-позитивного ОЛЛ. Первые работы, выполненные у взрослых пациентов, продемонстрировали высокую эффективность комбинированной терапии, вероятность достижения гематологической ремиссии 100%, высокую частоту достижения молекулярной ремиссии к моменту выполнения трансплантации, общую и безрецидивную выживаемость более 60% при сроке наблюдения 2 года [90, 91]. Эти данные свидетельствуют о целесообразности включения гливека в комбинированную терапию Ph-позитивного ОЛЛ, однако вопрос об оптимальном месте препарата требует более масштабного изучения.

    Центральной неразрешенной проблемой остается возможность отказа от трансплантации в группе пациентов, достигших МОБ-негативности на фоне комбинированной терапии.

    ОЛЛ у детей раннего возраста
    Пациенты в возрасте до 12 мес составляют 3–5% от всех детей с ОЛЛ. Ряд специфических клинических и биологических характеристик, а также неудовлетворительные результаты стандартной терапии делают данную группу пациентов объектом особого внимания исследователей [92].

    Центральной биологической характеристикой ОЛЛ у детей младшего возраста является высокая частота перестроек с вовлечением гена MLL, расположенного в регионе 11q23. Реарранжировки гена MLL встречаются у 70–80% пациентов, среди них до 70% несут химерный ген MLL-AF4 – продукт транслокации (4;11). Иммунофенотипически бластная популяция в большинстве случаев соответствует ранним пре-В-лимфоцитам, лишь у 5% пациентов выявляется Т-клеточный иммунофенотип. Для пациентов с перестройкой 11q23 характерны коэкспрессия миелоидных маркеров CD15 и CD65 и отсутствие экспрессии CD10.

    Характерными клиническими чертами являются инициальный гиперлейкоцитоз и поражение ЦНС: более чем у 60% пациентов уровень лейкоцитов на момент постановки диагноза превышает 50х109/л, а нейролейкоз, по данным разных авторов, выявляется у 10–25% пациентов. Исторически пациенты младшего возраста составляли прогностически наиболее неблагоприятную группу [93–95]. Результаты терапии в рамках основных терапевтических протоколов 1980–90-х годов нельзя признать удовлетворительными. Пятилетняя бессобытийная выживаемость, по данным разных групп, составляет от 17 до 54%. Наиболее успешные программы основаны на интенсивной химиотерапии с включением высоких доз метотрексата и цитарабина, а также на применении дексаметазона в качестве базового кортикостероида. Частота достижения клинико-гематологической ремиссии в группе пациентов первого года жизни составляет 89–94%, что лишь немного ниже аналогичного показателя для больных ОЛЛ в целом, однако высокая частота ранних рецидивов и их резистентность к терапии второй линии резко ухудшают отдаленные результаты лечения. Причинами неэффективности стандартной химиотерапии являются особенности биологии заболевания, проявляющиеся первичной устойчивостью к ряду химиопрепаратов, а также особенности метаболизма лекарственных веществ у детей раннего возраста, которые могут приводить как к недостаточной экспозиции к химиопрепаратам, так и к избыточной их токсичности [95]. Единого универсального подхода к дозированию химиопрепаратаов у детей первого года жизни нет, и формулирование рациональных рекомендаций требует детальных фармакокинетических исследований.

    Неблагоприятными прогностическими факторами для пациентов младшего возраста являются плохой ранний ответ на терапию, возраст менее 3 мес и перестройка 11q23. Значение MLL-статуса подчеркивается результатами недавних исследований, показавших, что при интенсификации терапии 5-летняя бессобытийная выживаемость в группе без перестройки гена MLL достигает 94%, в то время как при аналогичной терапии бессобытийная выживаемость в группе с реарранжировкой MLL составила 40% [96, 97].

    Высокая частота инициального поражения ЦНС делает актуальным вопрос о методах терапии и профилактики нейролейкоза. Традиционно основой ЦНС-терапии у пациентов раннего возраста было краниальное облучение, однако анализ отдаленных результатов лечения показал, что, несмотря на эффективный контроль нейролейкоза, существенного влияния на частоту ранних рецидивов, а также на общую и бессобытийную выживаемость лучевая терапия не оказывает. Тяжелые последствия краниального облучения особенно выражены у детей до 1 года. Такие осложнения, как задержка роста, патология эндокринной системы, отставание в психомоторном развитии, а также риск формирования вторичных опухолей головного мозга стали основанием для полного отказа от краниального облучения в современных протоколах. Контроль нейролейкемии достигается применением интратекальной терапии и интенсификацией системной терапии с включением высоких доз антиметаболитов.

    Одним из наиболее дискутируемых вопросов остаются показания к выполнению аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) [98–100]. Безусловно, ТГСК как метод радикальной интенсификации терапии представляется логичным выбором для пациентов высокого риска, однако убедительных доказательств эффективности ТГСК в данной группе пациентов до настоящего момента не получено, равно как не существует и веских доказательств обратного. Так, анализ небольших групп пациентов, получавших терапию в рамках стандартных протоколов, не выявил преимуществ трансплантации в сравнении с интенсивной химиотерапией. С другой стороны, ретроспективный анализ результатов трансплантаций, выполненных в крупных специализированных центрах, показал высокую противолейкемическую эффективность: 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 76% для пациентов, которым трансплантация выполнена в первой полной ремиссии, независимо от реаранжировки гена MLL.

    Вероятно, часть острых вопросов, касающихся оптимальной тактики ведения пациентов раннего возраста с ОЛЛ, будет разрешена на основании результатов двух крупных мультицентровых исследований: международного Interfant и североамериканского протокола в рамках COG. В настоящее время показанием для трансплантации в первой ремиссии от родственного совместимого донора является, на наш взгляд, выявление перестройки гена MLL. Показаниями для выполнения трансплантации от альтернативного донора являются плохой ранний ответ на терапию и/или сохранение высокого уровня МОБ по завершении индукции/консолидации.

    Сопроводительная терапия
    В лечении ОЛЛ применяются противоопухолевые препараты с низким терапевтическим индексом, лечебный эффект которых неотделим от токсического воздействия. Краеугольным камнем успеха в лечении ОЛЛ у детей остается сопроводительная терапия – комплекс мер, направленных на минимизацию нежелательных последствий химиотерапии и предотвращение жизнеугрожающих осложнений основного заболевания [101]. Основными показателями качества сопроводительной терапии являются ранняя (индукционная) летальность и смерть в ремиссии. В современных западных протоколах эти показатели составляют суммарно около 3–4%, в то время как в развивающихся странах доля пациентов, умерших от осложнений в процессе лечения, составляет до 15%, что оказывает огромное влияние на результаты терапии в целом.

    В области профилактики ранних метаболических осложнений стандартом являются адекватная внутривенная гидратация, защелачивание мочи, коррекция электролитных нарушений, назначение аллопуринола для профилактики уратной нефропатии. Для пациентов с высоким риском развития синдрома лизиса опухоли обязателен доступ к методам экстакорпоральной поддержки. Важным достижением последних лет стало внедрение в клиническую практику рекомбинантной урат-оксидазы (Rasburicase) – препарата, эффективно предотвращающего развитие уратной нефропатии и острой почечной недостаточности у абсолютного большинства пациентов [102, 103]. Основная причина летальности в группе пациентов, достигших ремиссии, – инфекционные осложнения, поэтому профилактика и лечение инфекций являются, безусловно, важнейшими элементами сопроводительной терапии. Базовые принципы антимикробной терапии детей с ОЛЛ включают универсальную профилактику пневмоцистной пневмонии триметоприм/сульфаметоксазолом на протяжении всего периода лечения; эмпирическую антимикробную терапию в соответствии с этапом лечения, уровнем и характером медикаментозной иммуносупрессии. Важнейшим условием успешной терапии нейтропенических инфекций является создание четких, обязательных к исполнению стандартов эмпирической терапии и круглосуточный доступ пациентов к оказанию стационарной помощи, включая отделения интенсивной терапии [104]. Современные противогрибковые препараты, такие как вориконазол, каспофунгин и липидные формы амфотерицина В, позволяют эффективно контролировать грибковую инфекцию, не прерывая противоопухолевую терапию и сводя на нет негативное влияние инвазивных микозов на исход лечения. Возможно, наибольшее значение для профилактики инфекций имеет обучение пациентов и их родителей элементарным принципам гигиены, таким как мытье рук и тщательный уход за п