Острый лимфобластный лейкоз у детей

У детей лейкозы занимают ведущее место в структуре онкологических заболеваний и составляют 30—35% всех злокачественных новообразований, из которых на острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) приходится 80%, на острый миелобластный лейкоз — 15—17%. Доля хронического миелолейкоза незначительна, всего 3—5%. Частота острого лейкоза у детей до 15 лет составляет 4,1±0,4 случая на 100 000 детского населения с соотношением мальчиков и девочек 1:3.

Острые лейкозы — это гетерогенная группа клоновых опухолевых заболеваний системы крови, возникающих в результате мутации и последующих структурных изменений в геноме гемопоэтических клеток-предшественников. Заболевания характеризуются вытеснением нормальных элементов морфологически незрелыми злокачественными кроветворными клетками и инфильтрацией ими различных тканей и органов. Согласно клоновой теории рост лейкозной популяции происходит из одной клетки, а скорость роста опухолевого клона зависит от доли активно про-лиферирующих клеток, их генерационного времени, числа клеток с ограниченной продолжительностью жизни, скорости потери клеток. Когда лейкемическая популяция достигает определенной массы, происходит торможение дифференцировки нормальных стволовых клеток и резко снижается их нормальная продукция. Клинические симптомы острого лейкоза у детей обусловлены степенью инфильтрации костного мозга бластными клетками и экстрамедуллярным распространением процесса.

В течении острого лейкоза выделяют следующие периоды: предлейкозный, острый, ремиссии, рецидив и терминальный. Разумеется, наличие последних 3 периодов у пациента зависит от эффекта проведенной терапии: в случае излечения больного отсутствуют рецидив и терминальный период, в случае первичной резистентности — периоды ремиссии и рецидива.

Предлейкозный период представляет лишь академический интерес, так как в связи с отсутствием симптомов он практически не диагностируется. Острый период у большинства детей имеет бурное начало и характеризуется полиморфизмом клинических симптомов, которые обусловлены процессами гиперплазии опухолевой ткани (бластная трансформация костного мозга, увеличение лимфатических узлов, паренхиматозных органов и др.) и подавлением нормального кроветворения (анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения).

Ранними признаками являются симптомы общей интоксикации, анорексия без значительной потери массы тела, боли в костях и суставах. Наиболее характерным симптомом острого периода у детей является увеличение печени, селезенки и лимфатических узлов (наиболее часто шейных, подмышечных и паховых). Одновременное увеличение лимфатических узлов в подчелюстной, околоушной и окологлазничной областях характеризует симптомокомплекс Микулича. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки у большинства больных отличаются бледностью. Характерным признаком является геморрагический синдром, выражающийся полиморфными кровоизлияниями (от петехий до кровоизлияний крупных размеров) на коже и кровотечений со слизистых оболочек (носовые, желудочно-кишечные, почечные). Описанные признаки являются следствием развития анемии и тромбоцитопении, обусловленных подавлением нормального кроветворения за счет бластной инфильтрации костного мозга.

К редким проявлениям острого лейкоза, связанным с лейкемической инфильтрацией слизистых оболочек, тканей и сосудов, наличием кровоизлияний и присоединением инфекций, относятся изменения на коже и в подкожной клетчатке в виде лейкемидов, некротические поражения кожи, слизистой оболочки ротовой полости и кишечника. При остром лимфобластном и значительно реже при остром миелобластном лейкозе у детей в процесс вовлекаются центральная нервная система (ЦНС), половые органы, глаза и легкие. Перечисленные клинические симптомы более характерны для рецидивов заболевания. Появление их в начальном периоде острого лейкоза — плохой прогностический признак.

Диагностика острого лейкоза основывается на данных цитологического исследования клеток периферической крови и костного мозга. Основными признаками являются значительное увеличение количества бластных клеток в костномозговом пунктате и появление их в анализах периферической крови. Для подтверждения диагноза острого лейкоза необходимо проведение комплексного обследования, главным образом морфологическим методом. В анализах периферической крови обычно наблюдается снижение уровня гемоглобина, количества эритроцитов и тромбоцитов. Количество лейкоцитов может колебаться в широких пределах. В зависимости от лейкоцитоза различают случаи с нормальным, сниженным (1,0 -109/л и менее) и повышенным (20,0 -109/л и более, вплоть до 1,0 -1012/л) количеством лейкоцитов. Повышенное количество лейкоцитов (более 10,0 -109/л) определяется приблизительно у 1/2 больных, а более 50,0 -109/л — у 1/5 пациентов. Абсолютным показателем заболевания является появление бластных клеток в периферической крови, доля которых в общем количестве лейкоцитов может варьировать (от 1—2 до 90% и более). Однако в ряде случаев бластные клетки в периферической крови могут отсутствовать.

В костномозговом пунктате количество бластных клеток может колебаться в широких пределах (вплоть до полного вытеснения нормальных кроветворных клеток — 100% бластоз). Кроме того, отмечается нарушение нормальных клеточных соотношений. Диагноз острого лейкоза может быть установлен при количестве бластов в костном мозге >25%. Однако возможны варианты с небольшим содержанием патологических клеток (20—30%). Если в этих случаях диагноз вызывает сомнения, необходимы трепанобиопсия и гистологическое исследование костного мозга. Более тонкая идентификация бластов проводится на основании иммунофенотипирования и цитогенетического исследования.

Пункция лимфатических узлов при их увеличении, а также пункция опухолевых образований, если они имеются, являются обязательными для получения цитологического подтверждения диагноза и наличия экстрамедуллярных проявлений.

При рентгенологическом исследовании костной системы часто выявляется остеопороз в трубчатых костях и позвоночнике. Кроме того, при рентгенологическом исследовании грудной клетки может быть обнаружено расширение средостения за счет увеличенных внутригрудных лимфатических узлов, когда дифференциальный диагноз следует проводить с неходжкинской лимфомой.

Спинномозговая пункция позволяет диагностировать поражение нервной системы даже при отсутствии клинической симптоматики. При увеличении количества ядерных элементов в ликворе следует думать о нейролейкозе, чаще всего при этом увеличивается и уровень белка. Однако возможны случаи, когда клинически определяются неврологические симптомы, а в ликворе увеличения цитоза нет. В таких ситуациях следует обращать внимание на увеличение количества белка. С помощью новых методов стало возможным обнаружение даже минимального числа лимфобластов в спинномозговой жидкости.

С целью диагностики поражения нервной системы проводятся также дополнительные методы исследования: рентгеновская компьютерная томография, электроэнцефалография и эхоэнцефалография.

В 1976 г. франко-американо-британская (FAB) группа сотрудничества предприняла попытку уточнить морфологическую классификацию острого лейкоза и предложила критерии для выделения типов опухолевых клеток на основании цитоморфологических и цитохимических исследований. По морфологическим критериям бластных клеток, при ОЛЛ имеется 3 типа клеток — L1, L2, L3. Около 85% детей с ОЛЛ имеют тип L1, 14% — L2 и 1% — L3. Лимфобласты типа L3 имеют поверхностные иммуноглобулины и другие маркеры В-клеток. Учитывая, что у многих больных встречается смешанная популяция лимфобластов, выделяются типы L1/L2 и L2/L1.

Лейкозные лимфобласты дают отрицательную реакцию на пероксидазу и хлорацетатэстеразу, не содержат липидов. Для лимфобластов характерно гранулярное распределение материала в ШИК-реакции в виде пурпурных гранул по периферии цитоплазмы. Иммунологическими методами выявляется гетерогенность ОЛЛ в пределах морфологически однородных популяций лейкозных клеток. Внедрение гибридомной технологии и получение панели диагностических моноклональных антител к дифференцировочным антигенам гемопоэтических клеток позволили типировать бластные клетки больных ОЛЛ по многим маркерным характеристикам в совокупности с цитохимическими и морфологическими характеристиками.

В настоящее время с точки зрения биологических основ возникновения ОЛЛ принято выделение Т-клеточного и не Т-клеточного (В-линейного) иммунологических подвариантов ОЛЛ с дальнейшим углублением иммунологической классификации в пределах каждого из этих типов. Приблизительно 80—85% ОЛЛ у детей принадлежат к В-линии, остальные — к Т-линии. Различные морфологические варианты ОЛЛ характеризуются специфическими хромосомными аномалиями. Современные цитогенетические технологии позволили установить хромосомные нарушения приблизительно в 90% случаев ОЛЛ. Гипердиплоидность (более 50 хромосом) чаще наблюдается при пре-пре-В-клеточном варианте ОЛЛ и является наиболее благоприятной в прогностическом отношении. Сравнительный анализ особенностей клинико-гематологических, иммунологических и цитогенетических данных при ОЛЛ выявил гетерогенность этого заболевания, что послужило основанием для дифференцированного подхода к лечению ОЛЛ с помощью изучения прогностического значения различных параметров, таких, как клинические, гематологические, цитологические и др.

При идентификации факторов прогноза ОЛЛ у детей стало очевидно, что при этом заболевании могут быть выделены прогностические или стадийные группы с помощью характеристик, значительно и независимо влияющих на прогноз. В этом имелась необходимость для создания отдельных терапевтических протоколов лечения. Больные с хорошим прогнозом, имеющие очень высокие шансы на излечение, должны получать стандартную терапию со сведением до минимума риска вторичных эффектов. В более интенсивном лечении нуждаются больные с плохим прогнозом, которые при проведении стандартной терапии имеют малоудовлетворительные отдаленные результаты.

Лечение ОЛЛ

Прогресс в увеличении выживаемости детей с ОЛЛ произошел при переходе от монотерапии в 1940 г. к полихимиотерапии и поддерживающему лечению в 1950—1960 гг., а также в результате внедрения в программы лечения профилактики поражения ЦНС в 1960 г.

В последние годы многие терапевтические подходы в онкологии основывались на ОЛЛ у детей как уникальной модели генерализованной опухоли. В результате были отработаны и внедрены в клиническую практику наиболее эффективные химиопрепараты и их комбинации, разработаны стратегия и тактика лечения различных лейкозов. Результаты терапии ОЛЛ у детей можно назвать эталоном онкологической эффективности. Ни при каких злокачественных опухолях кроветворной системы человека не получено столь впечатляющих долгосрочных результатов (Felix C., 2000). Принципиальным в лечении ОЛЛ у детей являются использование нескольких не обладающих перекрестной резистентностью препаратов, применение их в разное время и в разной последовательности. Длительными исследованиями было показано, что продолжительность индуцированной ремиссии при ОЛЛ определяется строгим соблюдением принципов этапного лечения заболевания: адекватной индукционной терапии, интенсификации-консолидации ремиссии, направленной на элиминацию резидуальных бластных клеток, химио- и химиолучевой профилактики нейролейкоза, противорецидивного (поддерживающего) лечения, предполагающего наличие в организме остаточных очагов лейкозной инфильтрации. Для больных с высоким риском существенным компонентом лечения являются периодические курсы интенсификации и реиндукции.

Значительно улучшились результаты лечения детей с ОЛЛ при применении так называемой тотальной терапии, заключающейся в использовании комбинации химиопрепаратов для достижения ремиссии, осуществлении мер, направленных на профилактику нейролейкоза (химиолучевая терапия), и длительном противорецидивном (поддерживающем) лечении в периоде ремиссии (R. Aur, 1979). Благодаря тотальной терапии американскими авторами была впервые объявлена перспектива достижения 50% выживаемости детей с ОЛЛ более 5 лет. Несмотря на то, что в настоящее время достигнуты гораздо более впечатляющие результаты лечения больных ОЛЛ, на тот момент эти показатели представлялись революционными.

Анализ результатов лечения ОЛЛ у детей в России и за рубежом свидетельствует о повсеместной унификации схем индукционной терапии.

В индукции ремиссии базисными препаратами являются преднизолон, винкристин, антрациклиновые антибиотики и L-аспарагиназа. Достижение ремиссии в результате индукционного курса характеризуется отсутствием клинических признаков заболевания, нормоклеточностью пунктата костного мозга с количеством бластов менее 5% при отсутствии их в периферической крови и количестве гранулоцитов более 0,5 -109/л и тромбоцитов более 100,0 -Ю'/л. Имеет значение также отсутствие признаков лейкозного поражения ЦНС или других экстрамедуллярных проявлений.

Концепция профилактики поражения ЦНС при ОЛЛ у детей основывается на наличии там «убежища» для лейкозных клеток, не определяемых в момент диагностики заболевания и недоступных для цитостатиков при проведении системной химиотерапии. Для профилактики нейролейкоза традиционно используются эндолюмбальное введение метотрексата и гамматерапия на область головного мозга (в дозе 12—18 Гр). В настоящее время имеются попытки снижения доз лучевой терапии (вплоть до полной ее отмены) у больных со стандартным и даже средним риском. Это связано с появлением отдаленных последствий этого вида лечения. В некоторых программах терапии применяется эндолюмбальное введение 3 препаратов: метотрексата, цитозинарабинозида и гидрокортизона. Значение интенсификации-консолидации заключается в дальнейшей редукции популяции лейкозных клеток, достигнутой в период индукции ремиссии. Для этого применяются либо препараты, с помощью которых была достигнута ремиссия, либо комбинация химиопрепаратов, не использованная в период индукции и способная довести до минимума развитие перекрестной резистентности, в частности высокие дозы метотрексата (1000—5000 мг/м2).

Цель поддерживающего лечения — максимальная редукция лейкемического клона. Наличие резидуальной (остаточной) лейкемии документируется в некоторых случаях биопсийным материалом. Имеется несколько гипотез объяснения существования лейкемических клеток в периоде ремиссии: развитие биохимической лекарственной резистентности, наличие физиологических или фармакологических «убежищ» (ЦНС, яички и др.), поддержание популяции лейкозных клеток, находящихся в фазе Go и соответственно менее чувствительных к химиотерапии, и др. Наиболее часто для поддержания ремиссии используются 6-меркаптопурин и метотрексат. Длительность поддерживающей терапии до конца не определена (2—3 года). Из-за риска возникновения рецидива (особенно тестикулярного) у мальчиков большинство авторов проводят лечение у них не менее 3—3,5 года. Интерес представляют данные по эффективности применения поддерживающего лечения в течение 2 лет по программе BFM (Берлин — Франкфурт — Мюнстер).

В большинстве современных протоколов лечения ОЛЛ у детей (BFM, DFCI, POG, CCSG, UKALL, Dutch ALL-VI и др.), применяемых в США, Германии, Великобритании и Голландии, используется интенсивная полихимиотерапия с обязательным включением профилактики нейролейкоза. Применение программного лечения позволило увеличить долгосрочную выживаемость до 70—80%. Высокую эффективность показали программы, разработанные немецкими авторами, ОЛЛ-BFM (BFM-83, BFM-87, BFM-90, BFM-95), которые получили широкое распространение в Европе и России. Лечение рецидивов ОЛЛ проводится по интенсивным программам химиотерапии с применением повышенных доз препаратов. В последние годы все больше внедряется трансплантация костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток.

Таким образом, за 60 лет ОЛЛ у детей превратился из абсолютно фатального в излечимое заболевание с отдаленной выживаемостью в 75—85%. Важным является своевременное применение интенсивных программ химиотерапии, которые должны осуществляться в специализированных стационарах, имеющих хорошо обученный медицинский персонал. Кроме того, необходимыми условиями проведения адекватного лечения являются оснащение клиник современным оборудованием и бесперебойное снабжение лекарственными средствами — как необходимыми химиопрепаратами, так и препаратами для сопроводительного лечения (антибиотики, компоненты крови и др.).

Автор: С.А. Маякова НИИ детской онкологии и гематологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

«Вместе против рака. Врачам всех специальностей» № 1 2006 г.




Яндекс.Метрика