Nephroblastoma (NB), or Wilms tumor, is one of the most incident and best studied malignant tumor of childhood. SIOP data on evolution of NB therapy in children for a more than 30-year period are discussed. Modern clinical classification of NB by the TNM/p/TNM system is presented. Basic principles of therapy of local and disseminated forms of the disease and remote results of NB treatment are presented.

Эволюция лечения нефробластомы

История терапии нефробластомы (НБ) у детей является своеобразной иллюстрацией развития нау­ки о лечении солидных злокачественных опухолей и состоит из трех основных этапов.

Первый этап — хирургический — начинается с нефрэктомии, которая впервые была произведена, по-видимому, по поводу опухоли почки у ребенка в 1871 г. Klapproth. Первое достоверное сообщение об операции, выполненной по поводу опухоли почки, принадлежит Israel, который в 1894 г. удалил опухоль Вильмса у ребен­ка в возрасте 1 года. В 1912 г. Аbbе доложил о том, что этот пациент жив в течение почти 20 лет. С тех пор хи­рургическое лечение стало широко применяться, и за последующие 50 лет было описано более 5000 случаев нефрэктомии по поводу опухоли Вильмса [1]. Первые операции по поводу опухоли Вильмса сопровождались высокой послеоперационной леталь­ностью (до 15—40%). В связи с постепенным улучше­нием методов диагностики опухолей почек у детей и более широким использованием хирургического ле­чения число выживающих пациентов стало увеличи­ваться. Этому способствовало и улучшение техники операций: в отдельных случаях летальность детей при удалении почки с опухолью снизилась до 3,5% [2].

В монографии «Злокачественные опухоли по­чек у детей», опубликованной в 1953 г. [2], пациенты прослежены начиная с 1946 г. совместно с клиникой детской хирургии II Московского медицинского ин­ститута, руководимой проф. Терновским С. Д. Автор монографии подчеркивает, что, по данным Терновского С.Д. (1931 г.) [3], после хирургического лечения опухолей почек все дети погибли в сроки до года. Та­ким образом, оптимистические выводы, основан­ные на изучении непосредственных результатов операций, сменились разочарованием [1]. В то же время при использовании наряду с хи­рургическим методом лучевого лечения, как до, так и после операции, отмечено излечение ряда детей [2]. Хирургический метод как самостоятельный поз­волил излечить не более 10% детей, больных опухо­лью Вильмса.

Второй этап в лечении НБ — лучевой. В 1915 г. спустя 20 лет после открытия Рентгеном Х-лучей была впервые применена рентгенотерапия опухоли Вильмса, а еще через год Friedleander сообщил об использовании лучевого лечения в качестве само­стоятельного метода. Лучевое лечение проводилось пациентам до и после операции в комбинации с хи­рургическим методом и в качестве самостоятельного метода при неоперабельных опухолях.На эффективность лучевой терапии указывали ряд авторов — Sauег, Hazzard, Dean, Lattimer и др. Dargeon H.W. (1960) описал ребенка с двусторонним поражением опухолью Вильмса, у которого с одной стороны была произведена нефрэктомия, а с другой — только облучение. На момент публикации ребенок был жив без признаков рецидива и метастазов в те­чение 12 лет [4].

В начале 1953 г. Мукачева К.А. отмечала, что предоперационная рентгенотерапия используется в недостаточной степени и не получила общего призна­ния. Ее применение во многом зависит от отношения к данному методу хирурга, оперирующего больного. В те годы рентгенотерапия сопровождалась развитием целого ряда осложнений. Из местных ре­акций следует отметить кожные проявления —эри­тему, сухой и экссудативный эпидермит. Описаны и такие грозные осложнения лучевого лечения, как задержка роста, эндокринные и половые наруше­ния, иррадиационные нефрит и пневмония, кардио-пульмональный синдром вследствие облучения лег­ких при вторичном поражении органов. Комбинация лучевого и хирургического мето­дов позволила излечивать до 15—30% больных НБ. Разумеется, речь шла, прежде всего, о пациентах с локализованными формами опухолевого процесса.

Третий этап терапии НБ — лекарственный. Еди­ничные сообщения о попытках химиотерапии при опухоли Вильмса начали появляться в 50-е годы прошлого века. С этой целью были предложены то­ксин Со 1еу (Bacillus prodigiosusus — цит. по Dargeon), эмбихин, производные эмбихина, циклофосфамид, винкристин. Однако широкое применение в клинической онкологии нашли только винкристин и циклофосфамид [1]. Существенный прогресс в лечении НБ связан с внедрением в клиническую практику дактиномицина. Дактиномицин (актиномицин Д) появился в 1954 г. Препарат является основным компонентом смеси актиномицинов, образуемых Streptomyces parvillus. Дак­тиномицин используется при лечении различных опухолей у детей. Однако наиболее чувствительной к данному препарату оказалась опухоль Вильмса.

Использование дактиномицина улучшало ре­зультаты терапии НБ на 30—50% по сравнению с применением только хирургического метода. Еще большие успехи были достигнуты при полихимиоте­рапии. Применение винкристина в комбинации с дактиномицином увеличивало выживаемость де­тей с НБ до 70—80%. И сегодня комбинация вин­кристина и дактиномицина является базовой в лече­нии локализованных форм опухоли Вильмса.

Международное общество педиатров-онколо­гов (SIOP) более 30 лет назад опубликовало результа­ты сравнительной оценки использования до- и послеоперационного облучения в комбинации с химио­терапией дактиномицином. Тогда клиницистов ин­тересовал вопрос: всегда ли при НБ следует прово­дить предоперационное облучение? Предпосылкой для постановки данного вопроса явилось различие в стратегии терапии НБ в Европе и США. В 60—70-е годы прошлого века в США лечение НБ начиналось с нефрэктомии, а затем проводилась консервативная противоопухолевая терапия. В Европе же на первом этапе выполняли облучение, а затем — операцию. При сравнении двух протоколов лечения НБ оказа­лось, что у пациентов, которым на первом этапе вы­полнялось хирургическое вмешательство, зарегист­рировано большое количество повреждений целост­ности капсулы новообразования, разрывов опухоли. Это в свою очередь требовало проведения лучевого лечения в послеоперационном периоде и ухудшало отдаленные результаты терапии. Таким образом, применение облучения в предоперационном перио­де позволяло уменьшить размеры НБ, риск повреж­дения ее капсулы во время хирургического лечения и улучшить отдаленные результаты терапии. При этом выживаемость пациентов с разрывом опухоли во время операции составляла 25%, а без поврежде­ния капсулы — в 2 раза больше. Требовал решения также вопрос, может ли предоперационная химиотерапия заменить облучение? Был проведен анализ двух сопоставимых групп боль­ных НБ, получавших соответственно предоперацион­ную лучевую или лекарственную терапию. Объектив­ный положительный эффект в виде уменьшения раз­меров первичной опухоли более чем на 50% был заре­гистрирован в среднем у 70% детей в обеих группах. В этих же группах были изучены показатели выживаемости, которые составили в среднем 80%. Таким образом, не обнаружено больших различий в двух исследуемых группах больных не по эффектив­ности неоадъювантной химиотерапии, не по показа­телям выживаемости. Это означало, что химиотера­пия может заменить предоперационное облучение.

В настоящее время стандарт лечения НБ в большинстве стран — проведение предоперацион­ной полихимиотерапии, а затем деление больных на 2 группы в зависимости от операционных находок, которые определяют прогноз болезни. Так, у боль­ных 1-й группы (I—II стадия — локализованные формы опухоли) лечение включает в себя пред-и послеоперационную полихимиотерапию и хирур­гическое вмешательство в объеме нефроуретерэкто-мии. Использование такого подхода при локализо­ванных стадиях НБ, как показало SIOP 6, позволяет излечить почти 90% детей.

Сегодня врачей интересует проблема уменьше­ния с 6 до 3 мес длительности адъювантной полихи­миотерапии у больных опухолью Вильмса без ухуд­шения отдаленных результатов терапии. В процессе изучения проблемы НБ возникают вопросы, решение которых представляет интерес для детской онкологии в целом. Поэтому можно считать НБ «тест-объектом» детских опухолей. В исследовании SIOP I было показано, что по­сле хирургического лечения НБ без предшествую­щей лекарственной терапии больных с I стадией ре­гистрируется 22%, со II стадией — 45%, с III стадией — 33%. Может ли измениться стадия болезни после проведения неоaдъювантной химиотерапии? Иссле­дования Международного общества детских онко­логов дали ответ на этот важный вопрос — предопе­рационная полихимиотерапия позволяет «сдвинуть» стадию заболевания с более высокой на более низ­кую, что, естественно, улучшает прогноз при НБ. Аналогичные данные получены и у пациентов с местно-распространенным опухолевым процессом. Группа больных высокого риска сократилась после неоадъювантной химиотерапии с 35 до 13%, что подтвердилось при операции.

Такая биологическая закономерность в виде изменения стадии НБ с высокой на более низкую является особенностью педиатрической онкологии. Последующие исследования SIOP показали, что благодаря адекватному применению неоадъювант­ной химиотерапии только 13% больных НБ нужда­ются в лучевом лечении. Иначе говоря, 90% детей с НБ могут быть излечены комбинацией хирургиче­ского и лекарственного методов.

Сегодня больным НБ с неблагоприятными ги­стологическими формами и распространенными стадиями болезни (высокие факторы риска) проводят лечение высокотоксичными лекарственными противоопухолевыми препаратами (цисплатин, карбоплатин, вепезид, ифосфамид и др.). Несмотря на высокую противоопухолевую активность этих пре­паратов не во всех этих случаях удается достичь вы­здоровления детей. В чем же дело? Быть может, у ча­сти больных мы имеем дело не с опухолью Вильмса, а с другими гистологическими видами новообразо­ваний почки: светлоклеточная саркома, рабдоидный вариант НБ? Не случайно сегодня эти виды опухо­лей выделены в самостоятельную группу новообра­зований, имеющих плохой прогноз. В связи с этим особое значение приобретает тщательность гистоло­гического анализа опухоли, применение всех суще­ствующих методов морфологической верификации, включая иммуногистохимический анализ.

Прежде чем перейти к вопросам лечения НБ, необходимо остановиться на клинической классифи­кации, используемой сегодня для определения распространенности опухолевого процесса. Именно ста­дия болезни определяет в конечном итоге стратегию и тактику терапии при данном виде новообразования.

Классификация НБ

Для определения степени распространенности злокачественного процесса предложена междуна­родная классификация по системе ТNМ, 4-е изда­ние (1992) с рекомендациями Международного сою­за онкопедиатров (SIOP). Данная классификация одобрена Международным противораковым союзом и национальным Комитетом ТММ, включая Амери­канский противораковый союз (AJCC).

Т — первичная опухоль
Тх — недостаточно данных для оценки первич­ной опухоли;
Т0 — первичная опухоль не определяется;
Т1 — опухоль одной почки до 80 см2 (включая почку);
Т2 — опухоль одной почки более 80 см2 (вклю­чая почку).

Примечание: площадь опухоли определяется пу­тем перемножения вертикальных и горизонтальных размеров новообразования, включая размеры почки, определенные на рентгенограмме.

Т3 — опухоль одной почки с разрывом до лечения;
Т4 — двусторонние опухоли.

N — регионарные лимфатические узлы
Nx — недостаточно данных для оценки состоя­ния регионарных лимфатических узлов;
N0 — нет признаков регионарного поражения лимфатических узлов;
N1 — регионарные лимфатические узлы пора­жены метастазами.

М — отдаленные метастазы
Мх — недостаточно данных для определения отдаленных метастазов;
М0 — нет признаков отдаленных метастазов;
Ml — имеются отдаленные метастазы.

Представленные выше категории Т, М, М груп­пируются в стадии заболевания, которые демонст­рируют степень распространения патологического процесса.

рТNМ — патогистологическая классификация
рТ — первичная опухоль.
рТх — недостаточно данных для оценки пер­вичной опухоли;
рТ0 — первичная опухоль не определяется;
рТ1 — опухоль расположена внутри почки, полностью инкапсулирована, возможно полное уда­ление, по краю резекции при гистологическом ис­следовании опухолевая ткань отсутствует;
рТ2 — опухоль распространяется за пределы капсулы или паренхимы почки*, возможно полное удаление опухоли;
рТ3 — опухоль распространяется за пределы капсулы или паренхимы почки, возможно ее час­тичное удаление или предоперационный или интраоперационный разрыв:
рТ3а — микроскопически определяемая резидуальная опухоль, ограниченная ложем опухоли;
рТ3b — макроскопически определяемая резидуальная опухоль или наличие злокачественного асцита;
рТЗс — пробное хирургическое вмешательст­во, невозможность удаления опухоли;
рТ4 — двусторонние опухоли.
рN — регионарные лимфатические узлы
рNx — недостаточно данных для оценки состо­яния регионарных лимфатических узлов;
рN0 — нет признаков регионарных метастазов;
рN1 — регионарные лимфатические узлы пора­жены метастазами:
рN1a — регионарные пораженные лимфати­ческие узлы могут быть полностью удалены;
рN1b — регионарные пораженные лимфати­ческие узлы могут быть удалены лишь частично;
рМ — отдаленные метастазы

Представленные категории рТ, рК, рМ были сгруппированы в патогистологические стадии, по­казывающие степень радикальности выполненного хирургического вмешательства.

Представленные клиническая и патогистоло­гическая классификации наиболее полно отражают распространенность опухолевого процесса и дают представление о радикальности хирургическо­го вмешательства, что определяет стратегию и та­ктику терапии при НБ у детей.

* Включаются понятия: разрыв почечной капсулы и/или микро­скопическая верификация опухоли за пределами капсулы; нали­чие опухолевых тромбов в почечных сосудах вне почки; распро­странение за почечную лоханку и/или мочеточник, клетчатку около лоханки [5].

Принципы лечения НБ у детей

Стратегия терапии локализованных форм (I—II стадия) НБ предполагает комбинированное лечение (сочетание хирургического и лекарственного мето­дов). До начала противоопухолевой терапии диагноз НБ устанавливается на основании комплексного об­следования, включающего морфологический ана­лиз. Выполняется цитологическое исследование опухолевого материала, полученного методом аспирационной пункции опухоли тонкой иглой.

В случае отсутствия морфологического под­тверждения диагноза, что чаще бывает при I стадии опухоли Вильмса (небольшие размеры новообразо­вания, когда получить опухолевый материал затруд­нительно), рекомендуется начать лечение с опера­ции. При опухоли небольших размеров может быть выполнено органосохраняющее хирургическое вме­шательство в объеме резекции почки с опухолью. Такая операция сопровождается обязательным сроч­ным гистологическим исследованием края резекции для установления радикальности операции. При не­возможности проведения органосохраняющей опе­рации производят нефроуретерэктомию. Если диагноз НБ подтвержден данными цито­логического исследования, на первом этапе больно­му назначается предоперационная химиотерапия винкристином (1, 8, 15-й дни) и дактиномицином (1-й день). При отсутствии эффекта или при сокра­щении размеров первичной опухоли менее чем на 50% данный режим химиотерапии дополняется вве­дением адриабластина (15-й день).

На втором этапе выполняют нефроуретерэктомию.

При выполнении операции следует выбрать наиболее приемлемый доступ к органу с целью со­здания оптимальных условий для адекватного хи­рургического вмешательства [6]. Значение опера­тивного доступа в онкологии чрезвычайно велико. Недооценка данного положения может привести к целому ряду осложнений, иногда опасных для жизни пациента. Мы рекомендуем при выполне­нии органосохраняющего хирургического вмеша­тельства использовать только трансперитонеальный (трансабдоминальный) доступ. Преимущество этого доступа состоит в принципиальной возмож­ности обнажения и пережатия сосудистой почеч­ной ножки в самом начале операции. Целесообраз­но при использовании трансперитонеального дос­тупа выполнять разрез или по средней линии, или поперечно (начиная от средней линии, на 2—3 см выше пупка, к нижнему краю XII ребра до средней подмышечной линии). Хирургические разрезы вы­полняют электроиглой или ультразвуковым скаль­пелем, что менее травматично и значительно уменьшает кровопотерю во время операции. Во время хирургического вмешательства хирург должен помнить о принципах абластики и возрастных особенностях пациентов.

Важным обстоятельством является и то, что во время операции, помимо почки, пораженной опухолью, и мочеточника, удаляются и околопо­чечная жировая клетчатка и ткани, подозритель­ные в отношении опухолевого поражения (при невозможности их удаления производится био­псия участков тканей). Во время операции и при последующем гистологическом исследовании операционного материала осуществляется после­операционное или патогистологическое стадирование, которое может внести коррективы в даль­нейшую лечебную тактику.При совпадении клинической (сSI— сSII) и патогистологической (pSI—pSII) стадий НБ назначают адъювантную химиотерапию. 1-й послеоперацион­ный курс включает: винкристин 1,5 мг/м2 внутри­венно (в 1, 8, 15-й дни) + дактиномицин 1000 мкг/м2 внутривенно капельно (в 1-й день). Последующие 5 курсов проводятся в режиме: винкристин 1,5 мг/м2 внутривенно (в 1-й и 8-й дни) и дактиномицин 1000 мкг/м2 внутривенно капельно (в 1-й день). Все­го больному назначается 6 курсов послеоперацион­ной химиотерапии с интервалами в 3 нед.Когда при гистологическом анализе операци­онного материала обнаруживают опухолевую ткань за пределами почки или опухолевые тромбы в сосу­дах почки за пределами органа (почечные артерия и вена), т.е. стадию рSIIIа, дальнейшая тактика меня­ется и определяется распространенностью опухоле­вого процесса. Режим химиотерапии аналогичен та­ковому при c S3 и дополняется постоперационным облучением ложа удаленной почки. При местно-распространенных и диссеминированных формах НБ (III и IV стадии) проводят неоадъювантную полихимиотерапию и операцию на почке, пораженной опухолью, в объеме уретеронефрэктомии, послеоперационное дистанционное облучение ложа удаленной почки с опухолью с захватом лим­фатических коллекторов на соответствующей сторо­не поражения и, разумеется, послеоперационную полихимиотерапию.

В отделении трансплантации костного мозга и высокодозной химиотерапии НИИ детской онко­логии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН разработан и успешно применяется с 1993 г. совместный Рос­сийско-Американский протокол лечения III—IV стадий опухоли Вильмса.

Предоперационная химиотерапия включает индуктивную фазу, состоящую из 2 циклов (режим А): винкристин 1,5 мг/м2 внутривенно (в 1, 8, 15-й дни + на 22, 29, 36-й дни); дактиномицин 1200 мкг/м2 внут­ривенно капельно (в 1-й и 22-й дни); адриамицин 50 мг/м2 внутривенно капельно (в 1-й и 22-й дни). После курса предоперационной химиотерапии оценивают эффект лечения. При его отсутствии на 7-й день после окончания второго индуктивного ци­кла, при удовлетворительных показателях крови (лейкоциты > 1500 и тромбоциты > 100 тыс.), боль­ному назначают дополнительно 2 цикла химиотера­пии по схеме: вепезид 100 мг/м2 внутривенно капельно (в 1—5-й дни + на 22—26-й дни); ифосфамид 1800 мг/м2 внутривенно капельно (в 1—5-й дни + на 22-26-й дни). Введение ифосфамида сопровождается назна­чением месны (1800 мг/м2) и гидратации (2 л/м2).Следует отметить, что второй цикл химиотера­пии (вепезид + ифосфамид) начинается при восста­новлении показателей крови не ниже указанных ве­личин (см. выше).

Следующий этап лечения — хирургический — предполагает трансперитонеальную нефроуретерэктомию и удаление возможных метастатических лимфати­ческих узлов и других тканей, пораженных опухолью.

Послеоперационная химиотерапия начинается сразу после заживления раны и включает в себя 4 цикла с интервалом в 4 нед. Схема и режим химио­терапии следующие: винкристин 1,5 мг/м2 внутри­венно (в 1-й день); дактиномицин 1200 мкг/м2 вну­тривенно капельно (в 1-й день); циклосфосфан 600 мг/м2 внутривенно капельно (в 1-й и 2-й дни) с последующей гидратацией (2 л/м2). В процессе химиотерапии осуществляется динамический контроль за системами кроветворе­ния, мочевыделения, деятельностью печени и сердца. При нарушении функции органов и сис­тем показано проведение соответствующей кор­ригирующей терапии. При нарастании лекарст­венной токсичности химиотерапия может быть временно прекращена до нормализации деятель­ности органов и систем.

Лучевая терапия

Лучевая терапия больным НБ проводится в от­деле радиационной онкологии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

При I—II стадиях НБ лучевая терапия не назна­чается.

Лучевое лечение является важной составной частью комплексной терапии у больных с III—IV стадиями опухоли Вильмса и проводится в случаях:

• обнаружения опухолевых клеток по линии резекции сосудистой ножки, которые выявлены при плановом гистологическом анализе (сS3а) при отсутствии резидуальной макроскопической опухоли;
• повреждения капсулы опухоли во время опе­рации;
• наличия регионарных опухолевых очагов вне почки.

Во всех перечисленных случаях СОД составля­ет 10,8 Гр на половину живота.

При лучевом лечении используется мегавольтное фотонное излучение линейного ускорителя, что соот­ветствует мировым стандартам детской онкологии.

Локально-регионарное облучение заключается в воздействии на ложе опухоли, включающее всю зону распространения опухоли внутри брюшной по­лости исходно или до операции. Объем опухоли ус­танавливается путем тщательного анализа данных операции, рентгеновской компьютерной томогра­фии, ультразвуковой вычислительной томографии и/или магнитного резонанса.

При метастазах в легких, даже при их полном (рентгенологическом) исчезновении в результате пред- и послеоперационных курсов химиотерапии, облучение легких является обязательным. Очаговая доза при тотальном облучении легких достигает 15 Гр в течение 3 нед. На оставшиеся единичные ме­тастазы дополнительно подводится доза 10—12 Гр.

Результаты лечения НБ

НБ — это тот вид злокачественных новообразо­ваний детского возраста, на примере которых можно продемонстрировать приблизившуюся победу чело­вечества над раком. Главными аргументами этого серьезного вывода являются результаты 5-летней выживаемости при опухоли Вильмса (данные НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2000 г.):

• при I стадии заболевания излечивается 95—98% больных;
• при II стадии — 90—95%;
• при III стадии — до 70%;
• при IV стадии — 50%.

Автор: Т.А. Шароев НИИ детской онкологии и гематологии ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН
Modern Strategy of Nephroblastoma Therapy in Children
T.A. Sharoev N.N. Blokhin Oncological Research Center, Russian Academy of Medical Sciences

Материал взят из журнала "Онкоурология", №1, 2006
Литература:
1. Дурнов Л.А. Злокачественные опухо­ли почек у детей (опухоль Вильмса).— М.: Медицина, 1967. - С. 7, 94, 105.
2. Москачева К.А. Злокачественные опухоли почек у детей. — М.: Медгиз, 1953.-С. 111-112.
3. Терновский С.Д. Об опухолях почек у детей // Новый хирургич. арх. — 1931; 22; 4.-С. 534-545.
4. Dargeon Н.W. Тumors оf childhood. — New York, 1960.
5. Шписсл Б., Беарс О.Х., Херманек Т.Т. и др. Атлас ТКМ / Иллюстрированное руководство по ТКМ/рТММ классифи­кации злокачественных опухолей. — Минск: Бел. ЦНМИ. - 1995.
6. Дурнов Л.А., Лебедев В.И., Шароев Т.А., Рощин Д.А. Оперативные досту­пы при опухолях почек: Методиче­ские рекомендации. — М.: РОНЦ РАМН, 2000.
7. Дурнов Л.А., Голдобенко Г.В., Сигел Ст.Э. Настольная книга детского онко­лога. — М.: Параллель, 1994. — С. 135.