Based on studies of a wide spectrum of physicochemical parameters of the blood in 160 patients with vesical cancer, the authors created com­plexes of informative tests and formulated the decision rules fit for evaluating the degree of tumor invasion before therapy. The diagnostic efficiency of this approach amounts to 87.5—89%.

Рак мочевого пузыря (РМП) занимает одно из ведущих мест в структуре онкоурологических заболеваний. По данным Белорусского канцеррегистра, заболеваемость злокачественными ново­образованиями мочевого пузыря в Республике Беларусь в 1999 г. составила 10,2 на 100 000 жите­лей, в 2004 г. - 11,4 [1]. В связи с особенностями течения этой нозоло­гической формы рака его лечение относится к одной из наиболее актуальных проблем в онкологии. Учи­тывая существенные различия тактики лечения по­верхностного и инвазивного РМП, необходимым условием проведения адекватных терапевтических мероприятий при этом заболевании является воз­можность определения инвазивности опухоли на дооперационном этапе, когда еще нет морфологиче­ской верификации всего операционного материала [2—4].

Это имеет принципиальное значение, так как при поверхностном РМП (не врастающем в мышеч­ный слой; Tis, Ta, T1) метастазы в лимфатических узлах, как правило, не встречаются, и такие опухоли можно удалять трансуретрально. При инвазивном РМП, прорастающем в детрузор и глубже, риск лимфогенного метастазирования резко возрастает. При первичном обращении у 20—30% больных имеет ме­сто инвазивный РМП, причем у 30—70% из них на­блюдаются метастазы, в том числе у 10—15% — отда­ленные метастазы [5—8]. Определение местной распространенности опухоли в дооперационном периоде преследует кли­нически значимую цель: выделение групп больных, которым показана трансуретральная резекция, и тех, которым необходимы более сложные схемы лечения, включающие радикальное удаление моче­вого пузыря (МП). Существенное значение имеет выявление критериев, способствующих выделению больных инвазивным и неинвазивным РМП, на том этапе, когда опухоль еще не удалена вместе с МП и стенка не может быть исследована морфологиче­ски.

Цитологические и гистологические исследова­ния мазков, пунктатов и биоптатов опухоли имеют свои ограничения, в связи с чем их диагностическая чувствительность (ДЧ) не превышает 60%. Поэтому изучение возможности использования для этих целей in vitro диагностики, которая основана на ис­следованиях специфических особенностей биологи­ческих жидкостей организма, обусловленных опухо­левым ростом, приобретает особую значимость. Опыт использования опухолеассоциированных антигенов в диагностике и мониторинге РМП свидетельствует о том, что определенную помощь клиницисту при установлении степени распростра­ненности заболевания могут оказать такие опухоле­вые маркеры, как 19-й фрагмент цитокератина (Cyfra 21-1), тканевые полипептидный антиген (ТПА) и полипептидный специфический (ТПСА) антигены. В настоящее время активно изучают эф­фективность использования ряда неспецифических и специфических маркеров (онкогенов, факторов опухолевого ангиогенеза, белков-регуляторов кле­точного цикла, антигенов клеточной пролиферации, рецепторов эпидермального фактора роста, пептидных факторов роста, молекул клеточной ад­гезии, выявляемых в крови) для диагностики реци­дивов РМП [9, 10].

Анализ данных литературы за последнее время свидетельствует, что в мире наряду с развитием клас­сического лабораторного исследования маркеров ра­ка большое внимание уделяется изучению показате­лей гомеостаза организма больного [11]. Известно, что состояние биохимического гомеостаза определя­ет как возможность развития опухоли, так и характер течения злокачественного процесса. В свою очередь длительное воздействие новообразования на орга­низм неизбежно сказывается на его функциональ­ных возможностях. Вмешательство опухоли в обмен

Материал и методы

Исследования по изучению значимости лабора­торных тестов для диагностики мышечно-инвазивной карциномы МП проводили в отделе лаборатор­ных методов диагностики. В крови 160 больных по­верхностным (n=87) и инвазивным (n=73) РМП изу­чали следующие показатели: Cyfra 21-1, ТПА, ТПСА, раково-эмбриональный антиген (РЭА), |32-микроглобулин (|32-МГ), тимидинкиназу (ТК), нитрит-ио­ны, основные параметры системы перекисного окисления липидов — ПОЛ (диеновые конъюгаты — ДК, малоновый диальдегид — МДА, основания Шиффа — ОШ, двойные связи липидной фракции крови — ДСЛФ) и антиоксидантной защиты (АОЗ) организма (супероксиддисмутаза — СОД, витамины А и Е), функциональную активность сывороточного альбумина (параметр а электронно-парамагнитного резонанса — ЭПР). Указанные параметры изучали с использованием автоматического иммуноферментного анализатора «Elecsys 1010», ЭПР-анализатора, флюоресцентного спектрофотометра «Hitachi-MPF-4», жидкостного хроматографа «Agilent 1100».

Методологические основы диагностики инва­зии РМП разрабатывали исходя из анализа всех изу­ченных параметров у больных инвазивным и по-веществ, с одной стороны, и реак­ция организма на нее, с другой, приводят к сложным метаболиче­ским сдвигам в системе «опу­холь—организм». Выявление нарушений в этой системе имеет непосредственное отношение к диагностике рака, так как каж­дый новый тест, имеющий значи­тельное отклонение от нормаль­ных величин, может рассматриваться в качестве опухолевого маркера. Совокупность тех или иных опухолевых маркеров, осо­бенно слабо коррелирующих ме­жду собой, очевидно, может иметь большее диагностическое значение, чем каждая отдельная так называемая раковая реакция.

Опыт исследований, прове­денных в НИИ онкологии и ме­дицинской радиологии им. Н.Н. Александрова, по изучению информативности широкого спектра опухолевых маркеров для диагностики и мониторинга ин­вазии опухоли МП свидетельст­вует о том, что наряду с определе­нием специфических опухолеассоциированных антигенов пер­спективным будет выявление нарушений в общих цепях метаболизма на молекулярном и субклеточ­ном уровнях [12, 13]. Однако интерпретация боль­шого количества результатов разноплановых лабо­раторных исследований, особенно когда для этого требуется владение современными знаниями в био­химии, биофизике и других дисциплинах, является сложной проблемой для врача-клинициста. В пос­ледние годы в медицинской литературе все чаще описываются алгоритмы клинико-лабораторной ди­агностики, основанные на современных научных достижениях, однако при этом выбор очередного диагностического исследования определяется ре­зультатом ранее проведенного. Оптимизация объе­ма, последовательности проведения исследований, выбор наиболее информативных совокупностей те­стов и грамотная интерпретация полученных дан­ных остаются актуальными. Решение этих задач с использованием технологии создания экспертных систем представляется перспективным. Целью исследования являлось создание лабо­раторной системы дифференциальной диагностики поверхностного и инвазивного РМП на основе по­казателей биохимического тестирования крови с ис­пользованием статистических решающих правил.

Материал и методы

Исследования по изучению значимости лабора­торных тестов для диагностики мышечно-инвазивной карциномы МП проводили в отделе лаборатор­ных методов диагностики. В крови 160 больных по­верхностным (n=87) и инвазивным (n=73) РМП изу­чали следующие показатели: Cyfra 21-1, ТПА, ТПСА, раково-эмбриональный антиген (РЭА), |32-микроглобулин (|32-МГ), тимидинкиназу (ТК), нитрит-ио­ны, основные параметры системы перекисного окисления липидов — ПОЛ (диеновые конъюгаты — ДК, малоновый диальдегид — МДА, основания Шиффа — ОШ, двойные связи липидной фракции крови — ДСЛФ) и антиоксидантной защиты (АОЗ) организма (супероксиддисмутаза — СОД, витамины А и Е), функциональную активность сывороточного альбумина (параметр а электронно-парамагнитного резонанса — ЭПР). Указанные параметры изучали с использованием автоматического иммуноферментного анализатора «Elecsys 1010», ЭПР-анализатора, флюоресцентного спектрофотометра «Hitachi-MPF-4», жидкостного хроматографа «Agilent 1100».

Методологические основы диагностики инва­зии РМП разрабатывали исходя из анализа всех изу­ченных параметров у больных инвазивным и поверхностным РМП. Количест-Таблица 2. венные характеристики диагно­стической информативности от­дельных показателей крови рас­считывали в соответствии с мето­дическими рекомендациями «Оценка диагностической ин­формативности лабораторных те­стов» [14].

Основными количест­венными критериями диагностической информативности лабо­раторных тестов являлись: ДЧ, диагностическая специфичность (ДС), диагностическая эффек­тивность (ДЭ). Информативные тесты отбирали из общего масси­ва показателей с использованием пошагового дискриминантного анализа. На основании сформи­рованных комплексов тестов с использованием линейной дискриминантной функции построе­ны решающие правила для диаг­ностики инвазивного РМП.

Результаты

У больных РМП наблюда­лись изменения в системе ПОЛ и АОЗ. Имело место усиление процессов свободнора-дикального окисления липидов, увеличение концентрации нитрит-ионов в биологических жидко­стях. Наряду с активацией системы ПОЛ у больных РМП по сравнению с клинически здоровыми отме­чена низкая суммарная ненасыщенность липидов, сниженные антиоксидантная активность крови и транспортная функция альбумина. Повышенной являлась концентрация опухолеассоциированных антигенов. У больных инвазивным РМП эти изме­нения были более выраженными.

Принимая во внимание невысокую ДЧ ука­занных выше биохимических параметров крови, по данным отдельного теста нельзя проводить диагно­стику степени распространенности РМП. Тем не менее низкая корреляционная взаимосвязь между параметрами показывает, что тесты не явля­ются альтернативными и могут дополнять друг дру­га, обеспечивая суммарный эффект. Совместное использование комплекса информативных показа­телей и решающих правил способствует повыше­нию диагностических возможностей лабораторно­го тестирования крови, и в контексте клинической интерпретации его можно применять при оценке прорастания опухоли в мышечный слой. Нами разработаны комплексы биохимических параметров и решающие правила (Z1, Z2), пригод­ные для оценки степени инвазии РМП. Состав комплексов следующий: 1. ТК, ЭПР-параметр а, ДСЛФ, Cyfra 21-1, МДА; 2) ТК, ДСЛФ, |32-МГ, витамин Е.

Решающие правила:

1) Z1 = 0,2 х ХТК + 0,9 х ХзпР-а — 0,1 х ХДС — 0,04 х Cyfra 21-1 - 0,03 х ХМДА - 4,2 > 0 ДЭ 89%

2) Z2 = 0,2 х ХТК — 0,1 х ХДСЛФ + 0,0002 х Х|32-МГ - 2 х ХЕ + 9,0 > 0 ДЭ 87,5%

Для обеспечения эффективного лечения у больных РМП перед началом лечебных мероприя­тий необходимо определить в крови вышеуказанные лабораторные показатели, входящие в один из ком­плексов, и рассчитать дискриминантную функцию Z1 или Z2. При значении Z1 или Z2 > 0 обследован­ный может быть отнесен к прогностически неблаго­приятной группе (инвазивный рак).

Выводы

Таким образом, использование совокупности лабораторно-диагностических тестов и созданных на их основе решающих правил дает возможность осуществлять оценку степени распространенности опухоли в дотерапевтическом периоде с целью выра­ботки адекватных методов лечения. Выделение группы больных с поверхностной формой РМП в дохирургическом периоде позволяет использовать щадящую тактику их лечения на основе трансуретральной резекции и избежать калечащей операции (цистэктомии), приводящей к глубокой инвалидизации. В свою очередь ранняя диагностика инвазивного РМП позволяет своевременно провести комп­лексное или комбинированное лечение, включаю­щее радикальное удаление МП.

Авторы: Л.А. Державец, В.И. Прохорова, А.А. Машевский, О.Г. Суконко, Т.П. Цырусь, С.В. Лаппо, С.В. Франтова НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н.Александрова, Минск, Беларусь
Diagnosis of Invasive Vesical Cancer by Laboratory Data Using Statistical Decision Rules
L.A. Derzhavets, V.I. Prokhorova, A.A. Mashevsky, O.G. Sukonko, T.P. Tsyrus, S.V. Lappo, S.V. Frantova N.N. Aleksandrov Institute of Oncology and Medical Radiology, Minsk

Материал взят из журнала "Онкоурология", №1, 2006.

Литература:

1. Поляков С.М., Левин Л.Ф., Шебеко Н.Г. Злокачественные новообразования в Беларуси 1995—2004 / Под ред. А.А. Граковича, И.В. Залуцкого. — Минск: БелЦМТ, 2005. - С. 42.
2. Лопаткин Н.А., Даренков С.П., Чернышев И.В. и соавт. Диагностика и лечение рака мочевого пузыря // Урология. - 2004. - № 1. - С. 12-17.
3. Матвеев Б.П. и соавт. Рак мочевого пузыря. — М., 2001.
4. Determination of diagnostic and prognostic values of urinary interleukin-8, tumor necrosis factor-alpha, and leukocyte arylsulfatase-A activity in patients with bladder cancer / H. Kocak, Y. Oner-Iyidogan, T. Kocak, P. Oner // Clin. Biochem. - 2004.- V. 37, № 8. - Р. 673-678.
5. Мартов А.П., Гущин Б.Л., Гнатюк А.П. и соавт. Ранняя повторная цистоскопия и биопсия в диагностике рака мочевого пузыря // Урология. — 2004. - № 3. - С. 54-58.
6. Mizutani Y., Matsubara H., Yamamoto K. et al. Prognostic significance of serum osteoprotegerin levels in patients with blad­der carcinoma // Gan To Kagaku Ryoho. - 2004. - V. 31, № 9. - P. 1431-1433.
7. Deliveliotis C., Georgoulakis J., Skolarikos A. et al. DNA ploidy as a prog­nostic factor in muscle invasive transitional cell carcinoma of the bladder // Urol. Res. - 2004, Jul 17.
8. Clark P.E., Stein J.P., Groshen S.G. et al. The management of urethral transitional cell carcinoma after radical cystectomy for inva­sive bladder cancer // Gan To Kagaku Ryoho. - 2004. - V. 31, № 9. - P. 1431-1433.
9. Wulfing C., Eltze E., Von Struensee D. et al. Cyclooxygenase-2-expression in blad­der cancer: tumor-biological and clinical implications // Aktuelle Urol. — 2004. — V. 356, № 4. - P. 331-338.
10. Quentin T., Schlott T., Korabiowska M. et al. Alteration of the vascular endothelial growth factor and angiopoietins-1 and -2 pathways in transitional cell carcinomas of the urinary bladder associated with tumor progression // Anticancer Res. — 2004. — V. 24, № 5A. - P. 2745-2756.
11.Сергеева Н.С., Русаков И.Г., Маршутина Н.В. и соавт. Новые опухолевые маркеры в онкоурологии // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний:
Мат-лы V Всеросс. научно-практич. конф. с междунар. участием. Обнинск, 2—3 октября 2003 г. - Обнинск, 2003. - С. 144-145
12.Прохорова В.И., Машевский А.А., Державец Л.А. и соавт. Лабораторная диагностика нарушений в системе «опухоль—организм» // Мед. панорама. - 2001. - № 2. - С. 7-8.
13.Цырусь Т.П. Состояние белкового метаболизма у больных со злокачественными новообразованиями // Здравоохранение. — 2003. — № 6. — С. 5—8.
14.Делекторская Л.Н., Пинменова Л.М., Кадашево О.Г. Оценка диагностической информативности лабораторных тестов (методические рекомендации) // Клин, лаб. диагностика. — 1992.— № 1. — С. 49-59.