Принципы лечения распространенного рака яичников - пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅ
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак яичников / Принципы лечения распространенного рака яичников

    Принципы лечения распространенного рака яичников

    По данным Международного агентства по изучению рака (IARC), рак яичников занимает 7-е место в структуре общей онкологической заболеваемости и 5-е место среди причин смерти от всех злокачественных опухолей у женщин. У женщин в постменопаузальном периоде заболеваемость раком яичников в 10 раз выше, чем у женщин в пременопаузе. Факторы риска развития рака яичников представлены в табл. 1.

    Риск возникновения рака яичников у женщин, имеющих кровных родственников с этим заболеванием, составляет 5—10% [1].

    Возможность использования различных методов лечения — хирургического, лучевой терапии, химио- и иммунотерапии — и высокая чувствительность большинства гистологических типов опухолей яичников к широкому спектру противоопухолевых препаратов создают предпосылки для длительного лечения больных и позволяют рассматривать данное заболевание как хронический процесс, требующий поэтапного использования различных методов лечения.

    Доказательством прогресса в лечении рака яичников является улучшение 5-летней выживаемости (в среднем по всем стадиям): если в 1976 г. 5-летняя выживаемость (по данным SEER-регистра) составляла 38%, то в 1997 г. - 52%.


    Таблица 1. Факторы риска развития рака яичников

    Стандартным подходом к лечению рака яичников является хирургическое вмешательство с последующей цикловой полихимиотерапией с адъювантной или лечебной целью. В зависимости от распространенности процесса хирургический этап лечения рака яичников преследует следующие цели.

    • Радикальное удаление опухоли при операбельных процессах и установление во время операции истинной распространенности опухоли, что особенно важно при ранних стадиях. По определению EORTC-GCG, оптимальный объем процедур по интраоперационному стадированию после билатеральной сальпин-гоовариэктомии, гистерэктомии и оментэктомии включает: ревизию и пальпацию всей поверхности брюшины; биопсию любых очагов, похожих на метастатические; взятие смывов с брюшины для цитологического исследования; слепую биопсию брюшины правого купола диафрагмы, правого и левого латеральных каналов, стенок таза в области расположения яичников и дугласова пространства, биопсию (или удаление) подвздошных и парааортальных лимфатических узлов. Согласно результатам исследований, адекватное интраоперационное стадирование приводит к «повышению» окончательной стадии у 1/3 пациенток. Интраоперационное стадирование, проводимое в полном объеме, является независимым фактором прогноза общей и безрецидивной выживаемости [2].
    • Максимальное удаление опухолевых масс (циторедукция) при распространении опухоли, не позволяющем провести радикальную операцию. Размеры опухолевых образований после циторедуктивной операции существенно влияют на результаты последующей терапии и прогноз жизни пациенток. Средняя продолжительность жизни больных при максимальном размере остаточных опухолевых образований менее 0,5 см составляет 40 мес, при 0,5—2 см и более 2 см — 18 и 6 мес соответственно [3].

    Определение оптимальных размеров остаточных опухолей, а следовательно, и понятия оптимальной циторедукции менялись несколько раз за последние 20 лет: от более 2 см до полного отсутствия видимых проявлений [4]. В настоящее время оптимально выполненной циторедуктивной операцией считается та, при которой максимальные размеры оставшихся опухолевых образований не превышают 1 см. Субоптимальной циторедукции соответствует размер оставшейся опухоли 1—2 см. При размерах оставшихся опухолевых масс более 2 см объем операции считается неоптимальным [5]. Оптимальная циторедукция в ведущих клиниках мира колеблется от 23 до 54%.

    При неоптимальной циторедукции рекомендуются повторные хирургические вмешательства после проведения 3—4 курсов химиотерапии. Показано, что увеличение числа курсов предоперационной химиотерапии с 3—4 до 6 не улучшает выживаемость больных, но ухудшает условия выполнения операций за счет усиления тканевого фиброза, индуцированного химиотерапией [4]. При III—IV стадиях распространенности процесса далеко не всегда возможно выполнение хирургического вмешательства на I этапе лечения. В этих случаях лечение начинают с химиотерапии с обязательным последующим хирургическим вмешательством [2]. По данным нескольких ретроспективных исследований II фазы, результаты лечения сопоставимы с результатами общепринятой лечебной тактики (операция на I этапе) [4]. I линия химиотерапии Современная химиотерапия I линии рака яичников базируется на двух основных положениях: 1) производные платины являются обязательным компонентом лечения и должны применяться в адекватных дозах; 2) эффективность цисплатина и кар-боплатина одинаковая.

    Согласно данным N. Colombo [6], лидирующая роль цисплатина и карбоплатина в химиотерапии рака яичников была подтверждена результатами метаанализа индивидуальных данных около 10 000 пациенток — участниц 45 рандомизированных исследований. Было показано, что выживаемость больных повышается, если лечение начинают с производных платины, по сравнению с химиотерапией без таковых, если производные платины применяют в комбинациях — по сравнению с их назначением в монорежиме в тех же дозах. При этом цисплатин и карбоплатин обладали одинаковой эффективностью как в монотерапии, так и в комбинациях. Два метаанализа были посвящены определению роли доксорубицина в I линии химиотерапии [6]. Первый включал 6 рандомизированных исследований по изучению циклофосфана в комбинации с цисплатином (CP) по сравнению с трехкомпонентным режимом: те же препараты + доксорубицин (CAP). Согласно результатам анализа индивидуальных данных каждой пациентки эффективность режима CAP выше, чем режима СP, как по непосредственным, так и по отдаленным результатам лечения с абсолютным улучшением 2- и 5-летней выживаемости на 6% (с 50 до 56% и с 20 до 26% соответственно). Второй метаанализ включал более широкий спектр комбинаций с доксорубицином и также подтвердил преимущества данных режимов при сравнении с комбинациями, не содержащими антрациклины.

    Однако результаты проспективного рандомизированного сравнительного исследования ICON2 не совпали с таковыми метаанализов. Режимом контроля в данном исследовании был карбоплатин — монотерапия в оптимальной дозе, т.е. соответствующей AUC6, режимом исследования — CAP. Результаты лечения 1526 больных показали равную эффективность 2 режимов в отношении как безрецидивной, так и общей выживаемости и дали основание авторам рекомендовать монотерапию карбоплатином в дозе AUC6 в I линии лечения распространенного рака яичников как альтернативу режиму CAP. Недавно опубликованы результаты работы, посвященной анализу причины расхождения результатов приведенных исследований. На основе математической модели, использованной при проведении метаанализов, были воспроизведены кривые выживаемости для каждой группы больных, участвовавших в исследовании ICON2, и совокупные кривые выживаемости больных, включенных в 2 метаанализа. Затем проведено сравнение полученных кривых. Кривые выживаемости больных, получавших лечение по схеме CAP в рамках ICON2 и включенных в метаанализы, почти не отличались друг от друга. Однако выживаемость больных, получавших карбоплатин, была значительно выше, чем больных, получавших режим CP, разовая доза цисплатина в котором составляла 50—60 мг/м2. Таким образом, различие в полученных результатах может быть объяснено более высокой эффективностью карбоплатина в дозе AUC6 по сравнению с режимом CP с использованием неадекватно низкой дозы цисплатина [6].

    Несмотря на данные метаанализов и ICON2, комбинация CP на протяжении нескольких лет оставалась стандартом I линии химиотерапии в мире (и остается стандартом во многих российских клиниках). Однако необходимо отметить, что в принятый стандарт цисплатин был включен уже в более высокой дозе, в частности в США циклофосфан 750 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2, в России циклофосфан 600 мг/м2 + цисплатин 100 мг/м2. Дальнейшее развитие химиотерапии было связано с изучением и внедрением в клиническую практику таксанов.

    Рандомизированные исследования последних 10 лет (табл. 2) показали, что сочетание паклитаксела с цисплатином достоверно улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения по сравнению с комбинацией цисплатин + циклофосфан (режим СР). Замена цисплатина карбоплатином привела к снижению токсичности химиотерапии без ухудшения отдаленных результатов лечения [7, 8].

    Итогом рандомизированных исследований явилось признание стандартом I линии химиотерапии комбинации паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC5. По данным рандомизированного исследования (SCOTROC), посвященного сравнительному изучению комбинации карбоплатина AUC5 с доцетакселом 75 мг/м2 или паклитакселом 175 мг/м2, до-цетаксел оказался достойной заменой паклитакселу, что может быть использовано для индивидуализации лечения [9].

    В стройную систему научно обоснованных рекомендаций не вписывались результаты исследованиий ICON3 и GOG 132 (см. табл. 2). Согласно полученным в этих исследованиях данным остается правомочным назначение в I линии химиотерапии монотерапии карбоплатином или цисплатином в адекватных дозах (карбоплатин AUC6, цисплатин 100 мг/м2) [10]. Комбинация производных платины с таксолом не приводит к достоверному улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения по сравнению с монотерапией препаратами платины.


    Таблица 2. Результаты рандомизированных исследований по определению оптимальной I линии химиотерапии распространенного рака яичников [6]

    Полученные результаты не согласуются с данными исследований GOG 111 и OV10. Существуют различные мнения о причинах подобного противоречия.На наш взгляд, наиболее обоснованным является мнение N. Colombo [6]. Автор обращает внимание на различие в режимах контроля, которые использовались в данных исследованиях: GOG 111 и OV10 — цисплатин + циклофосфан, GOG 132 — цисплатин 100 мг/м2, ICON3 — карбоплатин AUC6 или CAP. Согласно исследованию ICON2 эффективность монотерапии карбоплатином AUC6 и режима САР в I линии одинакова. Как сказано выше, противоречие между результатами ICON2 и данными 2 метаанализов по сравнению CAP/CP может быть объяснено различием в эффективности контрольных режимов: более низкая по сравнению с карбоплатином AUC6 эффективность CP вследствие неадекватно низких доз цисплатина.

    По аналитическим данным исследования OV10, химиотерапия по схеме циклофосфан + цисплатин достоверно чаще сопровождалась увеличением интервала между курсами лечения, что привело к статистически значимому снижению средней интенсивности дозы цисплатина в комбинации с циклофосфаном по сравнению с режимом паклитаксел + цисплатин (22,4 и 24,4 мг/м2 в неделю; p<0,001). Таким образом, причина противоречивости итоговых результатов исследований может корениться в более низкой эффективности контрольного режима, использованного в GOG 111 и OV10, по сравнению с контрольными режимами в исследованиях ICON3 и GOG 132.

    Автор, год Режим Число боль-ных ОЭ, % МВДП
    МВ, мес
    Токсич-
    ность
    (% боль-
    ных)
    M. Hesley, 2005 Таксол 80 мг/м2 в 1-й и 8-й дни
    + карб AUC5 в 1-й день +
    гемзар 800 мг/м2
    в 1-й и 8-й дни
    27 53
    рПР
    - Тромбоцито-пения III—IV степени — 67
    Анемия III—IV степени — 18
    Нейтропения
    III-IV степени - 33
    J. Arranz, 2005 Липосомальный доксорубицин
    30 мг/м2 в 1 -й день + таксол
    60 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни +
    карб AUC2 в 1, 8 и 15-й дни
    16 81,3 МВДП-16 Анемия III—IV степени — 6,3
    Нейтропения
    I-IV степени - 80,3
    Мукозиты
    III-IV степени - 12,5
    P. Pfisterer, 2005 Таксол 175 мг/м2 + карб AUC5
    6 курсов vs Таксол 175 мг/м2 + карб AUC5
    6 курсов + топотекан 1,25 мг/м2
    в 1-й и 5-й дни, 4 курса
    1308

    76,2

    88,1

    МВДП-18,5
    МВ-44,5
    МВДП-18,2
    МВ-43,1
    Тромбоцито-пения III-IV степени- 10,6 Нейтропения
    III-IV степени – 57
    P. Escobar, 2005 Карб AUC5 + таксол 150 мг/м2
    + кампто 100 мг/м2 на 3-й день
    28 88 - Нейтропения IV степени - 53
    Тромбоцито-пения IV степени — 14
    Тошнота III степени — 7
    S.Delaloge 2000 Таксол 135 мг/м2 в 1-й день +
    оксалиплатин 100 мг/м2 на 2-й
    день + цисп 75 мг/м2 на 2-й день
    8 75 МВДП-12
    Примечание. Здесь и в других таблицах рПР - морфологическая полная ремиссия.

    Таблица 3. Трехкомпонентные схемы, изучаемые в последние годы

    Активный поиск наиболее эффективной комбинации препаратов I линии химиотерапии продолжается в различных направлениях: изучение трехкомпонентных комбинаций, создание новых схем и модификация режимов на основе уже имеющегося стандарта, изучение режимов, предусматривающих последовательное введение препаратов, внутрибрюшинная химиотерапия, изучение новых цитостатиков, таргетных препаратов (табл. 3) [11]. Начато исследование комбинации у-интерферона с паклитакселом и карбоплатином по сравнению с режимом паклитаксел + карбоплатин, результаты которого еще неизвестны [10]. Добавление гемзара, топотекана, кампто, липосомального доксорубицина к таксолу и производным платины не привело к увеличению непосредственной эффективности (общая эффективность колеблется от 53 до 81,3%) и времени до прогрессирования процесса (12—18,2 мес) [12].

    Интенсивность и направления научного поиска отражает даже неполный обзор работ, опубликованных в 2005 г. (табл. 4).

    Целью всех исследований являются максимальное увеличение времени до прогрессирования и, в идеале, исключение рецидива заболевания (т.е. полное излечение). К сожалению, ни в одном исследовании до настоящего времени не удается получить увеличения выживаемости по сравнению с продолжительностью жизни больных, достигаемой при лечении комбинацией паклитаксела с карбоплатином. Одно из последних крупных (почти 800 больных) рандомизированных исследований GOG (гинекологическая онкологическая группа) было посвящено сравнительному изучению двух режимов: карбоплатин AUC7,5 + паклитаксел 175 мг/м2 в течение 3 ч и цисплатин 75 мг/м2 + паклитаксел 135 мг/м2 в течение 24 ч — при III стадии рака яичников после оптимальной циторедукции. Согласно результатам исследования режимы обладают равной эффективностью, медиана выживаемости без признаков прогрессирования болезни и медиана общей выживаемости составили соответственно 19,4 и 48,7 мес для цисплатина с паклитакселом и 20,7 и 57,4 мес — для карбоплатина с паклитакселом. Гастроинтестинальная, почечная токсичность, электролитные нарушения и лейкопения IV степени достоверно чаще наблюдались у больных, получавших цисплатин, в то время как тромбоцитопения чаще развивалась при лечении карбоплатином. В целом при равной эффективности комбинация карбоплатина с паклитакселом была менее токсичной [13]. Несмотря на выполнение на I этапе оптимальной циторедукции и превосходные показатели выживаемости, у 70% больных после окончания лечения карбоплатином в комбинации с паклитакселом возник рецидив заболевания при медиане времени до прогрессирования менее 2 лет и медиане выживаемости после рецидива 23 мес. Кривая выживаемости больных с рецидивом заболевания после проведенной I линии лечения неумолимо стремилась вниз без тенденции к формированию плато. Продолжительность жизни больных редко превышала 60 мес. По мнению R. Ozols и соавт. [13], результаты исследования наглядно демонстрируют необходимость повышения эффективности лечения местно-распространенного рака яичников. В этом плане перспективна разработка эффективной поддерживающей и консолидирующей терапии, которая обладает потенциальной возможностью значительно улучшить выживаемость больных.


    Автор Режим Число боль-ных ОЭ, % МВДП,
    МВ, мес

    Токсич-
    ность
    (% боль-ных)

    T. Herrog Таксол
    поли-
    глюмикс + карб (175/AUC6)
    82 95 - Нейтропе-
    ния
    IV степени
    - 22
    J. Sehouli Таксол 100 мг/м2 + карб AUC2 ежене-дельно 130 - МВ-43
    МВДП-21
    Нейтропе-
    ния
    II степени
    - 29,
    Анемия III-IV степени - 12,3
    C. Tournigand Таксотер 75 мг/м2 в 1-й день + оксали-платин 130 мг/м2 в 1-й день 29 - - Фебрильная нейтропе-
    ния — 8.
    Диарея III-IV степени
    — 11,5
    T. Safra Топотекан 4 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни 17 41,2

    МВДП-6,87
    МВ-12

    Тромбоцито-пения
    III степени
    — 5,8
    Анемия II степени — 11,8
    V. Gorbounova Оксали-платин
    85 (100) мг/м2 в 1-й день + топотекан 1,5 мг/м2
    на 2-4-й день
    17 70,5 - Нейтропе-
    ния
    III-IV степени
    -23,9.
    Тромбоцито-пения
    III-IV степени - 11,9
    R. Estape Топотекан 1мг/м2
    с 1-го по
    3-й день + карб AUC5
    в 1-й день
    46 90,3 - Нейтропе-
    ния
    III—IV степени
    – 35
    Таблица 4. Наиболее распространенные комбинации препаратов I линии химиотерапии, изучавшиеся в 2005 г.

    В настоящее время накоплен определенный опыт в изучении как консолидирующей, так и поддерживающей химиотерапии, проводимой после достижения клинически полной ремиссии (ПР).

    Под консолидирующей терапией понимают относительно короткий курс лечения, который может включать высокодозную химиотерапию, лучевую терапию, внутрибрюшинное введение радиоактивного фосфора или антител, конъюгированных с радиоизотопами (иммунорадиотерапия) (табл. 5). Как видно из представленных данных, число рандомизированных исследований чрезвычайно мало, ни один из видов консолидирующей терапии не повлиял на общую выживаемость больных, хотя, по предварительным результатам, лучевая и высокодозная химиотерапия улучшила показатель выживаемости больных без признаков прогрессирования болезни. Таким образом, проведение консолидирующей терапии не может быть рекомендовано для практического применения вне рамок клинических исследований.

    Автор Число
    боль-
    ных
    Лечение Результаты
    Sorbe 172 с ПР Лучевая
    терапия
    на брюшную
    полость vs
    химиоте-
    рапия
    или
    наблюдение
    МВДП выше
    в группе
    лучевой
    терапии
    (р=0,032),
    нет различий
    в МВ
    Varia 202 с ПР
    после
    операции second-look
    Интраперито-
    неальное
    введение
    радиоак-
    тивного
    фосфора
    vs наблю-
    дение
    Как МВДП,
    так и МВ
    одинаковы
    Cure 110 c ПР

    Высокие
    дозы
    карбопла-
    тина
    + циклофос-
    фана
    + стволовые
    клетки
    vs стандарт-
    ные дозы

    Предвари-
    тельно:
    увеличение
    выжива-
    емости
    без
    прогресси-
    рования
    при высоко-
    дозной
    химиотера-
    пии
    Nicholson 107 c ПР
    после
    химиоте-
    рапии,
    подтверж-
    денной
    при
    лапаро-
    скопии
    Внутри-
    брюшин-
    ная иммуно-
    радио-
    терапия
    vs наблю-
    дение
    МВ
    одинакова
    Epenetos,
    Verheijen
    Больные
    с ПР
    после
    химиоте-
    рапии
    Pentumomab
    (моноклональ-
    ное антитело),
    конъюгирован-
    ный с *Y
    внутри-
    брюшинно
    vs наилучшее
    сопроводитель-
    ное лечение
    Иссле-
    дование
    продол-
    жается
    Таблица 5. Рандомизированные исследования по изучению консолидирующей терапии [14, 15]

    Автор Характеристика
    больных
    Число больных Лечение Результаты
    Hakes и соавт. IIс—IV
    стадия нелеченые
    78 5vs
    10 курсов
    РАС
    Нет различий
    Bertelsen и соавт . III IV
    стадия нелеченые
    202 6vs
    12 курсов
    РАС
    Нет различий ни в ОЭ, ни в МВ
    Lambert и соавт. Ic—IV
    стадия нелеченые
    233 5vs
    8 курсов
    циспла-
    тина
    или
    карбо-
    платина
    Нет
    различий
    в общей и безрецидив-
    ной выжива-
    емости
    Pfisterer и соавт. IIb—IV
    стадия, химиоте-
    рапия паклитак-
    селом
    и карбо-
    платином
    1308 Наблю-
    дение vs
    топотекан
    4 курса
    Нет
    различий
    ни в МВДП, ни в МВ
    Pignata и соавт. III—IV
    стадия,
    эффект на химио-
    терапию
    пакли-
    такселом и карбо-платином
    273 Наблю-
    дение vs
    топотекан
    4 курса
    Нет
    различий ни в МВДП
    Scarfone и соавт. рПР после химио-
    терапии
    162 Наблю-
    дение vs
    эпиру-
    бицин
    4 курса
    MB одинакова
    Piccart и соавт. рПР 153 Интрапери-тоне-
    альное введение циспла-
    тина
    90 мг/м2 4курса. vs Наблю-дение
    Нет
    различий ни в МВДП,
    ни в МВ
    Markman и соавт. рПР
    после 5-6 курсов
    химио-
    терапии
    пакли-
    такселом
    и карбо-платином
    277 Пакли-таксел 1 раз в 28 дней 3 курса vs
    12 курсов
    3 курса vs 12 курсов: МВБП 21 мес vs 28 мес (р= 0,0023), МВ одинакова
    Примечание. РАС - паклитаксел + доксорубицин + циклофосфан.
    Таблица 6. Рандомизированные исследования по изучению поддерживающей терапии [16, 15]

    Поддерживающей называют терапию, проводимую после достижения клинически полной ремиссии в течение длительного времени. Поддерживающее лечение может включать монохимиотерапию, увеличение общего числа курсов индукционной химиотерапии, интраперитонеальную химиотерапию, иммунотерапию (интерфероны, вакцины и т.д.).Механическое увеличение количества курсов индукционной химиотерапии с 5—6 до 8—12, так же как и проведение дополнительно 4 курсов химиотерапии топотеканом или эпирубицином, не привело к увеличению времени до прогрессирования процесса или улучшению выживаемости больных (табл. 6). Интраперитонеальное введение цисплатина также не повлияло на показатели выживаемости. Только в исследовании Markman получено достоверное увеличение выживаемости без признаков прогрессирования в группе больных, получивших 12 курсов монотерапии таксолом, по сравнении с 3 курсами (см. табл. 6). Однако удлинение безрецидивного интервала не отразилось на общей выживаемости и значительно ухудшило качество жизни больных. Паклитаксел не случайно был выбран для проведения поддерживающей терапии. Как известно, помимо цитостатических таксаны обладают и антиангиогенными свойствами, кроме того, при мутации гена p53 их противоопухолевая активность выше, чем производных платины.

    Вопрос о целесообразности поддерживающей терапии после достижения полной регрессии опухоли остается открытым.

    СA125 как критерий оценки эффективности лечения и прогрессирования заболевания Маркер рака яичников CA125 был впервые идентифицирован с помощью моноклональных антител в 1981 г. и в настоящее время рутинно используется в комплексном обследовании больных для установления диагноза, оценки эффективности лечения, выявления прогрессирования заболевания после окончания лечения.

    Повышение уровня CA125 наблюдается у 90% больных раком яичников и у 40% пациентов при интраабдоминальном метастазировании рака иной первичной локализации. Помимо этого, уровень CA125 может повышаться при воспалительных процессах, затрагивающих плевру, перикард, брюшину, в связи с чем отмечается частое повышение его уровня при перитоните, эндометриозе, циррозе печени, спаечном процессе в брюшной полости. Начиная или продолжая химиотерапию после хирургического лечения, необходимо помнить, что операция и лапароцентез вызывают кратковременное повышение уровня маркера с последующим его снижением в течение 3—6 нед.

    В настоящее время выработаны четкие критерии оценки объективного эффекта противоопухолевой терапии по уровню CA125 и показана их высокая корреляция с объективным эффектом, соответствующим критериям RECIST. Объективным эффектом терапии по CA125 являются:
    1) снижение уровня маркера на 50% по сравнению с исходным в 2 последовательно взятых анализах; этот результат должен быть подтвержден данными еще 2 анализов (т.е. всего 4 анализа) — 50% эффект;
    2) снижение уровня CA125 на 75% и более в 3 анализах — 75% эффект.

    В обоих случаях последний подтверждающий анализ должен быть сделан не ранее чем через 28 дней после предыдущего, исходный уровень маркера, необходимый для использования данных критериев, должен быть 40 ЕД/мл и более. Данный критерий может быть с успехом использован для оценки эффективности лечения неизмеря-емых опухолевых проявлений. Кроме того, показано, что прогрессивное повышение уровня CA125 на 25% и более, определяемое в 3 анализах, является почти 100% доказательством прогрессирования заболевания при отсутствии измеряемых опухолевых очагов. Во время динамического наблюдения после окончания лечения проводится регулярное контрольное обследование больных с обязательным определением уровня CA125. Показано, что у 70% пациентов повышение уровня маркера наблюдается в среднем за 4 мес до появления клинически определяемого рецидива. Если после проведения I линии химиотерапии наблюдалась нормализация уровня CA125, то о прогрессировании заболевания свидетельствует повышение его уровня в 2 раза в 2 последовательно произведенных анализах по сравнению с верхней границей нормы. Если после окончания I линии химиотерапии сохранялся повышенный уровень, то признаком прогрессирования болезни является увеличение уровня CA125 в 2 раза (в 2 анализах) по сравнению с наименьшим значением уровня маркера за весь период наблюдения [17].

    Повышение уровня маркера является показанием для тщательного и полного обследования больной с использованием всего арсенала современных диагностических методов, включая рентгеновскую компьютерную томографию, магнитно-резонансную и позитронно-эмиссионную томографию. Лечение рекомендуется начинать при подтверждении рецидива данными объективных методов обследования, так как не доказано, что раннее начало лечения, основанное лишь на изолированном повышении уровня CA125, улучшает выживаемость больных или предупреждает появление симптомов опухоли [17].

    II линия химиотерапии рака яичников

    Выбор II линии лечения зависит от времени возникновения рецидива после окончания I линии химиотерапии, режима I линии, общего состояния больной (с учетом тяжести сопутствующих заболеваний).Интервал времени, исчисляемый с момента окончания I линии химиотерапии до регистрации рецидива заболевания (бесплатиновый интервал, интервал без лечения), при условии регулярного обследования в период ремиссии предопределяет чувствительность к производным платины. Лишь при условии адекватного мониторинга существует гарантия того, что интервал до рецидива (крайне важный для выбора дальнейшей тактики лечения) будет точно определен. Чем дольше интервал без лечения, тем выше чувствительность развившегося рецидива к препаратам платины. Принято различать платино-резистентные (бесплатиновый интервал менее 6 мес) и платиночувствительные (бесплатиновый интервал более 6 мес) рецидивы рака яичников (табл. 7). Существуют и иные трактовки (табл. 8)


    Таблица 7. Чувствительность рецидива к препаратам платины в зависимости от срока его возникновения по M. Salzbery и B. Thurlimann (2005) [1]


    Таблица 8. Чувствительность рецидива к препаратам платины в зависимости от срока его возникновения по А.Ф. Урманичевой (2002) [18]

    Лечение платиночувствительных рецидивов

    При платиночувствительных рецидивах целесообразно начинать лечение с комбинированных режимов, содержащих производные платины.

    Результаты исследования ICON4/AGO OVAR-2.2 показали, что комбинация паклитаксела с цисплатином или карбоплатином во II линии лечения позволяет получить достоверное увеличение выживаемости без признаков прогрессирования болезни (p=0,0004) и общей выживаемости больных (p=0,023) по сравнению с монотерапией цисплатином или карбоплатином [19, 20].

    Таким образом, комбинация паклитаксела с препаратами платины является предпочтительной схемой химиотерапии II линии при платиночувствительных рецидивах (I линия химиотерапии состояла из препаратов платины и таксанов).

    В настоящее время продолжается активное изучение различных комбинированных режимов химииотерапии II линии (табл. 9). Перспективной представляется комбинация карбоплатина с липосомальным доксорубицином, общая эффективность которой составила 61% [21], в свете ранее опубликованных данных по сравнительному изучению липосомального доксорубицина и топотекана при платиночувствительных рецидивах. Лечение липосомальным доксорубицином (инфузия 50 мг/м2 в течение 1 ч) достоверно (р=0,01) увеличивало выживаемость больных по сравнению с топотеканом (1,5 мг/м2 с 1-го по 5-й день) до 86,1 и 63,3 нед соответственно [22].

    Авторы,
    год
    Режим Число
    боль-
    ных,
    чувстви-
    тельность
    ОЭ, % МВДП,
    МВ
    Токсич-
    ность
    (% боль-
    ных)
    M. Niedetto, 2005 Липос. докс 30—35 мг/м2 в 1-й день + оксалиплатин 70 мг/м2 во 2-й день

    26
    - платино-
    чувствитель-
    ные, 14 -
    платино-
    резистент-
    ные

    65,2 МВ 10,6 мес -
    M. Shahin, 2005 Топотекан 1,0 мг/м2 в течение 3 дней, карб AUC5 на 3-й день 24
    - платино-
    чувстви-
    тельные
    75 МВ 46 нед
    МВДП 27,1 нед
    Нейтропения
    I-IV степени
    - 37, Тромбоцито-пения
    III степени
    — 11,8
    P. Viens, 2006 Паклитаксел 175 мг/м2 + оксалиплатин 130 мг/м2 1 раз в 3 нед 98
    - платино-
    чувстви-
    тельные
    61 МВДП 10,2 мес MB 32,4 мес Нейтропения
    III-IV степени
    - 8.
    Нейропатия
    III—IV
    степени
    — 25
    Morris и соавт., 2005 Топотекан
    4 мг/м2 еженедельно
    41
    — платино-
    чувстви-
    тельные
    26 МВДП 30 нед Нейтропения
    III-IV степени
    - 2
    A. Gonzalez и соавт., 2005 A - карб AUC5 B — пакл 175 мг/м2 + карб AUC 38
    - платино-
    чувствитель-
    ные
    39
    — платино-
    чувстви-
    тельные
    52,6
    74,4
    - Анемия А/В-15,8/5,6. Нейтропения А/В— 10,5/19,4. Мукозиты
    А/В—0/16,7
    C. Danton, 2005 Таксол 80 мг/м2 еженедельно + карб AUC2 еженедельно 17
    — платино-
    чувстви-тельные
    62 МВДП 11,2 мес Нейтропения
    III степени
    — 20. Нейротоксич-ность
    II степени — 10
    Примечание. Липос. докс. — липосомальный доксорубицин
    Таблица 9. Схемы II линии химиотерапии больных с платиночувствительными рецидивами [23-26]


    Таблица 10. Препараты II линии у больных с платинорезистентными и платинорефрактерными рецидивами [6]

    Лечение платинорезистентных рецидивов

    Несмотря на название, для лечения больных с платинорезистентными рецидивами следует назначать комбинацию производных платины и новых препаратов из числа тех, что используются во II линии химиотерапии. Также необходимо помнить о возможности повторных циторедуктивных операций при поздних локальных рецидивах.

    Лечение платинорефрактерных рецидивов

    Платинорефрактерные рецидивы считаются нечувствительными к препаратам платины, и для проведения химиотерапии следует выбирать препараты, ранее не использовавшиеся в режиме I линии. Лечить этих больных сложно, так как эффективность большинства цитостатиков не превышает 15—32% (табл. 10) [27, 28]. Идет активное изучение новых комбинированных режимов в попытке повысить общую эффективность и выживаемость (табл. 11). При использовании липосомального доксорубицина как в монотерапии, так и в двухкомпонентных комбинациях с навельбином, циклофосфаном, оксалиплатином общий эффект составил 20—52,6% при времени до прогрессирования 3,6—4 мес. Проведенные ранее исследования по изучению высокодозной химиотерапии не показали увеличения ее общей эффективности, но продемонстрировали значительное повышение токсичности.

    Автор,
    год
    Режим Число
    боль-
    ных,
    реци-
    дивы
    ОЭ,
    %
    МВДП, МВ, мес Токсич-
    ность
    (% боль-
    ных)
    P. Chinef-Charrat, 2005 Липос. докс
    40 мг/м2
    в 1-й день + ифосфамид 1700 мг/м2
    (1-3-й день) +
    84
    – платино-
    резистент-
    ные
    39 МВДП 4,1мес Нейтропе-
    ния
    III—IV
    степени
    - 55.
    Анемия
    III-IV
    степени
    – 3
    M. Nicdetto, 2005 Липос. докс
    30-35 мг/м2
    в 1-й день + оксалиплатин 70 мг/м2
    на 2-й день
    14
    - платино-
    резистент-
    ные
    35,7 МВ 6,4 мес -
    G. Agostino, 2005 LY 355703 - аналог криптофицина 1,5 мг/м2
    в 1-й и 8-й
    дни
    24
    – платино-
    рефрактер-
    ные
    12,5 стаби-лиза-ция - 29,2 - Анемия
    III степени
    - 8.
    Тромбо-
    цитопения
    I степени
    — 4.
    Гипер-
    билиру-
    бинемия
    III степени
    - 4
    B. Ojeda, 2005 Гемзар 1000 мг/м2
    в 1-й и 8-й
    дни инфузия
    в течение
    100 мин
    39
    — платино-
    рефрактер-ные
    15 МВДП 2 мес Анемия
    III—IV
    степени
    - 2
    Нейтропения
    III-IV степени - 15
    Y. Aoki, 2005 Иринотекан 140 мг/м2 + митомицин 7 мг/м2 в 1-й и 15-й дни 28
    — платино-
    рефрактер-ные
    32,1 МВДП 33 нед Нейтропе-
    ния
    III—IV
    степени
    - 39
    A. Gambino, 2005 Гемзар 700 мг/м2
    в 1-й и 8-й дни + липос. докс 30 мг/м2
    в 1-й день
    20
    — платино-
    рефрактер-ные
    4 МВДП 21,3 нед Нейтропе-
    ния
    III—IV
    степени
    — 6.
    ЛПС III IV степени
    - 4.
    Мукозиты
    – 15
    H. Watari, 2005 Таксол 80 мг/м2 в 1, 8, 15-й
    дни
    + 5-фтору-рацил
    250 мг/м2 струйно
    на 2, 9 и
    16-й дни
    10
    —платино-
    таксанo-
    резистент-
    ные
    ПР-20 - -
    N. Dohollou, 2006 Гемзар 1000 мг/м2
    инфузия в течение
    100 мин + оксалиплатин 100 мг/м2
    в 1-й день
    50
    — платино-
    и таксано-резистент-
    ные
    38 МВДП 6,6 мес Нейтропе-
    ния
    III—IV
    степени
    - 33. Тромбо-цитопения
    - 19.
    Нейропатия — 5
    С. Poole, 2006 OSI-211 (липосо-мальный ингибитор топоизо-меразы 1)
    1,8 мг/м2 в течение 3 дней vs топотекан
    1,5 мг/м2 в течение 5 дней

    40
    - платино-рефрактер-ные

    42
    — платино-рефрактер-ные

    13

    12

    МВДП 26 нед
    MB 12 мес

    МВДП 29 нед
    MB 11 мес

    Астения
    III-IV степени
    - 70
    Тошнота
    - 50
    Диарея
    - 20
    Фебриль-
    ная
    нейтро-пения
    - 3

    Астения
    III-IV степени
    - 70
    Диарея
    - 20
    Фебриль-
    ная
    нейтро-
    пения
    - 12

    Таблица 11. Схемы II—III линии химиотерапии у больных с платинорефрактерными и платинорезистентными рецидивами [23—26]

    В последнее время начаты исследования по изучению так называемой метрономной химиотерапии — применения низких доз химиотерапии через короткие интервалы времени. В целом следует отметить, что при любом виде рецидива рака яичников химиотерапия II линии значительно увеличивает продолжительность и качество жизни больных. За последнее время спектр противоопухолевых препаратов, активных во II линии химиотерапии, значительно расширился, что позволяет надеяться на дальнейшее повышение ее эффективности [23].

    Внутрибрюшинная химиотерапия

    В последние годы возрастает интерес к внутрибрюшинному введению химиопрепаратов. Внутрибрюшинная химиотерапия основана на идее достижения более высокой концентрации лекарства в брюшной полости и повышения его накопления в опухолевой ткани. К сожалению, эффект локальной химиотерапии реализуется только в поверхностном слое опухоли, поэтому проведение внутрибрюшинной химиотерапии оправдано при размерах опухоли менее 1 см (после оптимальной циторедукции, достигнутой хирургическим методом, или после системной химиотерапии). Внутрибрюшинное введение различных доз интерферона-а2Ь (интрон-А) при размере остаточной опухоли менее 5 мм позволило получить общий эффект у 47,7% больных. Комбинация доксорубицина с у-интерфероном при внутрибрюшинном введении эффективна в 29%.

    Алгоритм лечения при рецидиве рака яичников [1]

    По данным рандомизированного исследования, медиана выживаемости больных составила 49 мес при внутрибрюшинном ввведении цисплатина с циклофосфаном и 41 мес при внутривенном введении этих же препаратов [29]. В последние годы проведено много сравнительных исследований по изучению внутривенного и внутрибрюшинного путей введения стандартных доз таксола и карбоплатина в I линии химиотерапии (табл. 12) [30].

    Авторы,
    год
    Число
    боль-
    ных
    МВ
    при В/В,
    мес
    МВДП
    при В/Б,
    мес
    Alberts и соавт.,
    1996
    546 41 49*
    Polyzos и соавт., 1999 90 25 26
    Gadducci и соавт., 2000 113 51 67
    Markman и соавт., 2001 462 52 63**
    Yen и соавт., 2001 118 48 43
    Amstrong и соавт., 2006 415 49,5 66***
    Примечание. *р=0,02; **р=0,005; ***р=0,0076
    Таблица 12. Сравнение внутривенной (В/В) и внутрибрюшинной (В/Б) химиотерапии

    Исследование Amstrong и соавт. наиболее ярко продемонстрировало достоверное увеличение как времени до прогрессирования, так и общей выживаемости больных при внутрибрюшинной химиотерапии (табл. 13). Однако необходимо отметить, что внутрибрюшинная химиотерапия отличалась большей токсичностью по сравнению с внутривенной [30]. Проводятся рандомизированные исследования по интраперитонеальному (внутрибрюшинному) введению топотекана с 1—5-го дня в монорежиме или в комбинации с цисплатином в 1-й день + топотекан с 1—3-го дня, цисплатина с этопозидом при размерах опухоли менее 1 см, результаты еще неизвестны [31].

    Таргетные препараты при лечении распространенного рака яичников

    Появление новой группы так называемых таргетных (целевых) препаратов открыло новые возможности лечения злокачественных новообразований, в том числе и рака яичников. Например, в опухолях яичников гиперэкспрессия эпидермального фактора роста составляет 35—70%, что предполагает изучение его ингибиторов, таких, как гефитиниб (иресса), эрлотиниб (тарсева), цетуксимаб (эрбитукс) (табл. 14) [32] Изучаются также антиангиогенные препараты, блокирующие фактор роста эндотелия сосудов, в частности бевацизумаб (авастин) (табл. 15) [33].

    В 2005 г. начаты исследования трабектидина (йондолис) в еженедельном режиме во II—III линии терапии рака яичников [34]. По предварительным результатам, у 52 больных время до прогрессирования составило 5,1 мес, общий эффект — 28,8%. Продолжаются рандомизированные исследования по изучению иматиниба (гливек) — специфического конкурентного ингибитора рецепторной с-кit-тирозинкиназы, герцептина — ингибитора HER-2/neu и целекоксиба — ингибитора циклооксигеназы 2, пертузумаба, эроту-лона-В, лапатиниба — ингибитора HER-2 и HER-1 как в монорежиме, так и с химиотерапией [10, 35].

    Режим Число
    боль-ных
    МВДП, мес Гемотоло-гическая токсичность
    (% больных)
    Негематоло-
    гическая
    токсичность
    (% больных)
    В/Б: таксол 135 мг/м2 в/в Б 1-й день, цисплатин 100 мг/м2 в/б на 2-й день. Таксол 60 мг/м2 в/б на 8-й день 205 23,8 Лейкопения
    - 76.
    Тромбоцито-
    пения
    III степени
    — 12
    Нейротоксич-
    ность - 19.
    Развитие
    инфекции
    - 16.
    Боли
    в животе
    — 11.
    Слабость
    — 18.
    Гастроинте-стинальная
    - 46
    В/В: таксол 135 мг/м2 в 1-й день, цисплатин 75 мг/м2 на 2-й день 210 18,3 Лейкопения
    — 64.
    Тромбоцито-пения
    III степени
    - 4
    Нейротоксич-
    ность
    — 9.
    Развитие
    инфекции
    — 6.
    Боли
    в животе
    - 1.
    Слабость
    - 4.
    Гастроинте-стинальная
    — 24
    Таблица 13. Исследование Amstrong и соавт.

    Автор,
    год
    Препарат Линия химио-терапии Число
    боль-ных
    МВДП, мес Токсич-
    ность
    (% боль-ных)
    R. Schilder, 2005 Иресса 250 мг в день постоянно II-III 26 6 Нейтропения IV cтепени - 1б
    Кожная токсичность III степени 4б.
    Диарея III степени - 7б
    V. Blank, 2005 Таксол 175 мг/м2 + карбоплатин I AUC6 ± тарсева 150 мг ежедневно I 28 - Кожная токсичность II—III степени
    C. Aghajanian, 2005 Таксол 175 мг/м2 + карбоплатин I AUC6 ± цетуксимаб 400-200 (или 250) мг/м2 еженедельно I 17 - Фебрильная нейтропения — 12.
    Диарея - 6.
    Угреподобная сыпь - 88
    Таблица 14. Результаты использования таргетной химиотерапии

    Автор,
    год
    Режим Число
    боль-ных
    Линия
    терапии
    ОЭ,% МВДП, мес Токсич-
    ность
    (% боль-
    ных)
    A. Garcia, 2005 Беваци-
    зумаб 10 мг/м2
    в 1, 8
    и 15-й дни + цикло-фосфан
    50 мг
    per os
    2 нед