Новый взгляд на лечение рака яичников - пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅ
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак яичников / Новый взгляд на лечение рака яичников

    Новый взгляд на лечение рака яичников

    С.В.Хохлова

    После впечатляющего прорыва в лечении рака яичников при появлении вначале препаратов платины, а затем таксанов, существенных изменений до настоящего времени не произошло. Клинические исследования последних лет идут по пути изучения модификаций уже известных схем, присоединение третьего компонента к уже известному режиму, изучение различных путей введения цитостатиков, активному использованию хирургии на различных этапах лечения заболевания и индивидуальному подбору лечения, основываясь на молекулярно-биологических и генетических характеристиках опухоли.
    Одной из основных задач онкогинекологов является обнаружение факторов снижающих риск развития заболевания и совершенствование скрининговых программ с целью выявления РЯ на ранних стадиях.
    Одним из крупных достижений последнего года был опубликованный анализ 45 проведенных эпидемиологических исследований по применению пероральных контрацептивов с целью снижения риска развития рака яичников. Результаты исследований показали, что у женщин, применявших пероральные контрацептивы, риск развития рака яичников снижался на 20% за каждые 5 лет приема препаратов. Риск развития РЯ остается пониженным на протяжении более 30 лет после прекращения приема пероральных контрацептивов, однако с течением времени степень его снижения ослабевает. Если препарат отменен менее чем 10 лет назад, то снижение пропорционального риска на каждые 5 лет приема контрацептивов составляет 29%, при отмене 10-19 лет назад-19%, 20-29 лет назад-15%. Ранее уже было известно о роли пероральных контрацептивов в снижение риска развития РЯ за счет подавления овуляции, однако этот анализ является наиболее крупным (анализированы данные более 110000 женщин) [1].
    Все больше появляется работ по внедрению в практику нового маркера НЕ4, который используется в комбинации с СА-125 для скрининга и диагностики РЯ. При совместном использовании обоих маркеров из 566 исследованных женщин у 129 был выявлен рак яичников и у 22- пограничные опухоли. Повышение НЕ4 отмечалось в 80% при РЯ, а СА-125- в 48% случаях и повышение хотя бы одного из маркеров отмечалось в 91% всех случаев рака яичников[2].
    Маркер СА-125 также используется при наблюдении за больными, в процессе лечения РЯ (для выявления рецидива и оценки эффективности противоопухолевого лечения). Для многих онкологов повышение маркера после ранее проведенного лечения являлось сигналом к немедленному началу терапии 2 линии. В этом году опубликованы данные проспективного рандомизированного исследования (MRC OV05/EORTC 55955), в котором пациенток с повышением уровня маркера, но отсутствием признаков рецидива при физикальном/инструментальном обследовании рандомизировали на налюдение до появления объективных признаков рецидива (263 пациентки) или начало терапии II линии немедленно после 2-х кратного повышения уровня СА-125 (264 больные)[3]. При наблюдении 49 месяцев от рандомизации, различий в медиане выживаемости в группах не было отмечено (HR 1.01, 95%CI 0.82-1.25, p=0.91). В группе пациенток с немедленным лечением химиотерапию в среднем начинали на 5 месяцев раньше, чем в группе с отложенным проведением химиотерапии. Таким образом, в настоящее время появились убедительные данные о том, что рациональным сигналом к началу химиотерапии второй линии являются клинические признаки рецидива, т.к. более раннее начало терапии (лечение маркерного рецидива) не улучшает выживаемость больных.
    Дискутабельным до настоящего времени оставался вопрос о необходимости проведения забрюшинной лимфодиссекции при РЯ. В этом году был опубликован анализ 11 известных исследований, сравнивающих выживаемости пациенток с системной лимфаденэктомией и без нее. Суммарно в этих исследованиях, проведенных с 1995 по 2008г, приняли участие 30.534 пациенток эпителиальным раком яичников [4]. Во всех исследованиях продемонстрировано преимущество системной лимфаденэктомии ( HR 0.76, 95%CI, 0.65-0.88) как в группе пациенток (3 исследования) с ранними стадиями РЯ ( FIGO I-II) (HR 0.70, 95%CI, 0.63-0.77), так и у больных распространенными стадиями заболевания (FIGO III-IV) (HR 0.91, 95%CI, 0.85-0.96)( 5 исследований). Таким образом, вопрос об увеличении объема оперативного вмешательства с обязательным включением системной лимфаденэктомии на сегодня также решен.
    В этом году достаточно много работ посвящено роли Пегилированного Липосомального Доксорубицина (ПЛД) в лечении рака яичников, как в 1-ой линии, так и при рецидивах. В мультицентровом рандомизированном исследовании MITO-2, сравнивались комбинации карбоплатина с паклитакселом и карбоплатина с ПЛД у 820 пациенток с IC-IV стадией распространенного рака яичников в качестве первой линии лечения. Общая эффективность лечения комбинацией паклитаксела с карбоплатином составила 59%,а ПЛД с карбоплатином- 57% ( р=0.70). При оценке нетаргетных очагов, полная ремиссия в группе пациенток, леченных паклитакселом и карбоплатином наблюдалась в 33% случаев, а в группе с ПЛД и карбоплатином - в 29% (р=0.64). Таким образом, эффективность комбинаций оказалась одинаковой, однако они значимо различались по токсическому профилю. В подгруппе пациенток, получавших ПЛД с карбоплатином, чаще отмечалось развитие анемии всех степеней тяжести (68% в сравнении с 59%), тромбоцитопении (48% в сравнении с 19%), однако значительно реже встречалась алопеция (14% в сравнении с 63%), нейротоксичность (15% в сравнении с 47%), диарея (6% в сравнении с 14%). Кожная токсичность и стоматит встречались у 20% больных, получавших ПЛД, в сравнении с 6% и 9%, соответственно, в группе с паклитакселом. [5]
    Стандартным подходом к лечению пациенток с платиночувствительным рецидивом РЯ является использование комбинированных режимов паклитаксела или гемцитабина с препаратами платины ( по результатам исследований ICON4/AGOOVAR-2.2 и AGO-OVARNCICCTGEORTCGCG). При детальном анализе исследований оказалось, что большой (чем в общей популяции больных) процент пациенток в 1-ой линии лечения не получали таксанов. В исследовании ICON4 только 43% больных, леченных комбинированным режимом паклитаксела с карбоплатином в качестве 1-ой линии получали таксаны с препаратами платины. А в исследовании AGO-OVAR NCIC CTG EORTC GCG- 68% пациенток, леченных гемцитабином и карбоплатином, получали комбинированные режимы с таксанами в 1-ой линии лечения. [6,7 ]
    В этой связи в настоящее время проводится исследование по сравнению паклитаксела с карбоплатином и келикса с карбоплатином у пациенток с платино-таксаночувствительным рецидивом РЯ (СALYPSO).Т.е все больные в качестве 1-ой линии получали комбинацию таксанов с препаратами платины. В исследование включено 976 пациенток с рецидивом заболевания, развившимся более 6 месяцев спустя от окончания платино- и таксаносодержащей химиотерапии 1-ой линии. При медиане наблюдения 21 месяц, медиана времени до прогрессирования в группе пациенток, леченных экспериментальным режимом (карбоплатин+ ЛПД) составила 11.3 месяца, а группе паклитаксела с карбоплатином – 9,4 месяца ( HR 0.821 95% CI;0.72-0.94, p=0.005). На настоящий момент умерло только 308 пациенток, включенных в исследование, что не позволяет оценить общую выживаемость. Результаты лечения и токсичность представлена в таблице 1.
    Таблица 1. Токсичность и эффективность лечения ( CALYPSO)
    Токсиность и эффективность
    карбоплатин+ ПЛД
    N=467
    карбоплатин+ паклитаксел
    N=509
    МВДП, HR 0.821 (95% CI;0.72-0.94); p=0.005
    11.3 мес.
    9.4 мес.
    Нейтропения III-IV ст.
    35%
    46%
    Тромбоцитопения III-IV ст.
    16%
    6%
    Негематолог. Токсичность III-IV ст.
    28%
    37%
    Алопеция > II ст.
    7%
    84%
    Нейротоксичность > II ст.
    4%
    27%
    Гиперчувствительность > II ст.
    5%
    18%
    Ладонно-подошвенный синдром > II ст.
    13%
    2%
    Мукозиты > II ст.
    14%
    7%
    Раннее прекращение лечения из за токсичности
    7%
    15%
    На сегодня самое большое и хорошо спланированное исследование в этой группе больных и создается впечатление, что комбинация ПЛД с карбоплатином предпочтительна у больных с платино и таксаночувствительным рецидивом РЯ с достаточно низким процентом тяжелой токсичности [8].
    Появляется большое количество работ по изучению уже известных модифицированных режимов введения цитостатиков. В 2008г были опубликованы 2 работы по изучению еженедельного дозоинтенсивного режима введения Паклитаксела и Карбоплатина как в 1-ой линии лечения (исследование NOVEL, где 2-х летняя общая выживаемость больных при лечении паклитакселом-80мг/м2 в 1,8,15 дни и карбоплатином AUC6 в 1 день составила 83,6% в сравнении с 77,7% в группе стандартного лечения, р=0.049) [ 9]), так и во 2 линии лечения у пациенток с рецидивом РЯ (режим Leuven: карбоплатин AUC 4 и паклитаксел-90 мг/м2 в 1, 8,15 дни, где был достигнут высокий эффект режима как у больных с платинорезистентным рецидивом- 57%, так и пациенток с частично платиночувствительным рецидивом- 79% и платиночувствительным рецидивом -79%).
    При сравнении 3-недельного режима введения паклитаксела и карбоплатина и еженедельного режима в 1-ой линии лечения РЯ в мультицентровом рандомизированном исследовании на 270 пациентках различий в общей выживаемости не отмечено (медиана общей выживаемости для 3-х недельного режима составила 44 месяца по сравнению с 45 месяцами для еженедельного режима, р=0.87, при 5-летней общей выживаемости 36% и 37% соответственно). Спектр токсичности был схожим. Но обращает на себя внимание дизайн исследования. В группе 3-х недельного введения в начале проводили 3 курса ХТ в стандартном режиме и далее еще 6 курсов стандартного лечения с 3-х недельным интервалом и в группе с еженедельным введением в начале проводили 6 еженедельных введений (паклитаксел-90 мг/м2 с цисплатином -70 мг/м2 или карбоплатином AUC 4) и далее также 6 курсов 3-х недельного стандартного введения цитостатиков. Таким образом, о прямом сравнении режимов говорить нельзя [10].
    У 165 пациенток с платино и таксанорезистентным/рефрактерным рецидивом РЯ сравнивали еженедельные режимы: монотерапию паклитакселом (80 мг/м2/неделю), комбинацию паклитаксела ( 80 мг/м2/неделю) и топотекана ( 3 мг/м2/неделю) и комбинацию паклитаксела (80 мг/м2/неделю) с карбоплатином (AUC 5 каждые 4 недели). В отношении негематологической токсичности различий между сравниваемыми режимами выявлено не было. Однако нейтропения III-IV степени и анемия (любой степени выраженности) значимо чаще возникали при использовании комбинированных режимов (48% и 24% соответственно), чем в группе с монотерапией паклитакселом ( 13% и 6% соответственно). Объективный противоопухолевый эффект во всех лечебных группах был практически одинаков и составил для больных, получавших монотерапию паклитакселом -34%, комбинацию паклитаксела с топотеканом- 38% и комбинацию паклитаксела с карбоплатином-39%. Медиана времени до прогрессирования также была схожей: в группе монотерапией паклитакселом она составила 149 дней, паклитаксела и топотекана – 152 дня и в группе больных, получивших комбинированное лечение паклитакселом и карбоплатином, - 146 дней [11].
    В исследование TOWER сравнивали стандартный 5-дневный режим лечения топотеканом (1,25 мг/м2 первые 5 дней 21-дневного курса) с еженедельным введением препарата в дозе 4 мг/м2 в 1,8,15 дни 28 дневного курса у 194 больных с платинорезистентным рецидивом РЯ. По возрасту, распространенности заболевания и числу проведенных линий химиотерапии группы больных были хорошо сбалансированы. Непосредственная эффективность стандартного режима составила 57%, а еженедельного - 47% (p>0,05) . Медиана времени до прогрессирования и общая выживаемость составила для стандартного режима 4.4 месяца и 10.0 месяцев, соответственно, а для еженедельного - 3.2 месяца и 9.8 месяцев, соответственно (p>0,05). Таким образом различий в эффективности сравниваемых режимов выявлено не было. Однако риск развития тяжелой гематологической токсичности был значительно ниже в группе с еженедельным введением препарата: анемия RR 0.35, p=0.007, нейтропения RR 0.38, p=0.0001, тромбоцитопения RR 0.23, p=0.0004[12].
    При изучении еженедельного введения доцетаксела-36 мг/м2 в течение 6 недель 8 недельного курса у 25 пациенток с платино- и таксано- резистентным рецидивом РЯ у 26% был достигнут частичный эффект и у 16% стабилизация заболевания. Гематологическая токсичность была средней тяжести[13].
    Конечно, эра активного изучения таргетных препаратов не обошла и РЯ. Но пока ни один таргетный препарат не показал высокой эффективности. Самая высокая эффективность наблюдается при лечении бевацизумабом, однако и она составляет лишь 16-18%, при контроле роста опухоли в 40% [14, 15].
    Препараты, ингибирующие рецепторы эпидермальных факторов роста (EGFR, HER-2), несмотря на достаточно высокий процент их гиперэкспрессии в опухоли яичников, демонстрируют достаточно низкую эффективность (3-7%), как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией.[16, 17, 18, 19]
    На ESMO и ECCO 2009 года в докладах была высказана очень интересная мысль, о том, что, несмотря на высокие экспрессии и мутации тех или иных факторов в цепочке передачи сигнала к ядру клетку, активными являются только несколько, которые и надо выявить. К одному из активных путей в развитии рака яичников являются генетические нарушения генов BRCA1,2. Под действием эпигенетических изменений и, видимо, каких-то генетических факторов происходят нарушения функции гена BRCA и в 42-82% случаях спорадического РЯ.[20]
    Гены супрессоры опухолевого роста (BRCA1,2) участвуют в регуляции пролиферации клеток, обеспечивают стабильность хромосом и репарацию ДНК посредством механизмов гомологичной рекомбинации. Клетки с нарушенной функцией генов, ответственных за гомологичную рекомбинацию, не способны восстанавливать разрывы двойной цепи ДНК, что приводит к нестабильности генома и предрасположенности к злокачественной трансформации. Недавно было показано, что нарушение функции генов, ответственных за гомологичную рекомбинацию, увеличивает чувствительность к ингибированию поли (АДФ рибоза)-полимеразы ( PARP)-фермента, участвующего в альтернативном BRCA механизме репарации ДНК (механизм репарации оснований). В исследованиях 1 фазы противоопухолевая активность ингибитора PARP AZ2281 наблюдалась более чем у 50% больных с BRCA-позитивным РЯ [21]. Эффективность препарата AZ2281 у пациенток с мутированным BRCA и платинорезистентным или рефрактерным рецидивом РЯ составила 44% и 18%, соответственно. В 2009г появились данные по II фазе изучения AZ2281 (Олапариба ) в дозе 400 мг/сутки у 33 пациенток и 100 мг/сутки у 24 . Все больные ранее получили в среднем 3 линии химиотерапии и имели мутацию генов BRCA1,2. При лечении данным препаратом в дозе 400 мг/сутки объективный эффект наблюдался у 33% больных, а при использовании дозы 100 мг/сутки эффективность составила 12,5 %. Из токсичности наблюдалась тошнота I/II степени у 44% пациенток, слабость I/II степени у 35% больных и анемия I/II встречалась в 14% случаях. Третья степень токсичности была представлена тошнотой (7%) и лейкопенией (5%)[22]. Клетки с нарушениями гомологичной рекомбинации отличаются высокой чувствительностью к производным платины, поскольку такие клетки не способны устранять повреждения ДНК, вызванные платиной. При анализе парафиновых блоков 97 больных, у пациенток с позитивным статусом BRCA1 медиана времени до прогрессирования составила 17,4 месяца по сравнению с 12.2 месяцами у больных без данных изменений ( р=0.04). У больных, получавших только препараты платины в качестве 1-ой линии лечения с экспрессией BRCA1 безрецидивный период составил 14,5 месяцев, по сравнению с 10,8 месяцами, у пациенток без изменений данного гена[23]
    И так, хотя существенных изменений в лечении РЯ за последний год не произошло, однако удалось прояснить некоторые спорные вопросы в лечении. Как и при других нозологиях, при РЯ также идет активное изучение молекулярно-генетических и биологических факторов опухоли с целью персонального подбора лечения.
    Список литературы
    1. Winer E., Gralow J. Et al. Успехи клинической онкологии 2008: наиболее значимые достижения в лечении, профилактике и скрининге онкологических заболеваний. JCO №2 том 3.
    2. Bast R., Markman M. Ovarian cancer 2009 Editors.
    3. Rustin G.,Van der burg M. et al. A randomized trial in ovarian cancer of early treatment of relapse based on CA-125 level alone versus delayed treatment based on conventional clinical indicators ( MRC OVO5/EORTC 55955 trials). ASCO 2009.Abstr,1
    4. Kim.H., Ju W. et al. The efficacy of systemic lymphadenonectomy for overal survi val in epithelial ovarian cancer; A systematic review and meta-analysis by KOGYMAG. J.Clin.Oncol. 27,2009 ( abstr. E 16509).
    5. Pignata S., Scambia G., et al. Carboplatin plus paclitaxel versus Carboplatin plus liposomal doxorubicin in patients with advanced ovarian cancer; MITO-2. ASCO 2009. Abstc LBA 5508.
    1. Parmar M., Ledermann J. et al. The ICON and AGO Collaborators. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer, the ICON4\ AGO- OVAR-2.2 trial. Lancet 2003: 361: 2099-2106.
    2. Pfisterer J., Plante M . et al. AGO-OVAR NCIC CTG-EORTC GCG. Combination therapy with Gemcitabine and Carboplatin in recurrent ovarian cancer. Int J.Gynecol Cancer 2005^15 (Suppl) 36-41.
    1. Pujade-lauraine S., Mahner J. Et al. A randomized, phase III study of carboplatin and pegylated liposomal doxorubicin versus carboplatin and paclitaxel in relapsed platinum-sensitive ovarian cancer;CALYPSO(GCIG). ASCO 2009. Abstc. LBA5509.
    2. Isonishi S. et al. J. Clin. Oncol. 2008;26;A 5506
    3. Burg. J. Jannssen P. et al. Multicenter randomized phase III trial of 3- weekly paclitaxel\platinum versus weekly paclitaxel\platinum induction therapy followed by 3-weekly maintenance therapy in advanced epithelial ovarian cancer. ASCO 2009. Abstr.5538.
    4. Gladieff L.. Lortholary A. Et al. Weekly paclitaxel as single agent or in combination with weekly topotecan or carboplatin in patients with resistant ovarian cancer. The phase II CARTAXHY randomized trial from GINECO. ASCO 2009. Abstr.5557
    5. Sehouli J. Oskay-Oezcelik G. Et al. Topotecan weekly versus routine 5-day schedule in patients with platinum-resistant ovarian cancer ( TOWER). ASCO 2009. Abstr.5553.
    6. Odunsi K., Ghamande S., et al. A phase II. Pharmacokinetic and pharmacodynamic study of weekly docetaxel in patients with platinum-resistant ovarian cancer. ASCO 2009. Abstr. e16531.
    7. Burger R. Still M. et al. Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer. Abst. 5009.ASCO 2005.
    8. Cannistra S. Matulonis U.et al. Bevacizumab in pts with advanced platinum-resistant ovarian cancer. Abst. 5006 ASCO 2006.
    9. Crijns A. Boezen H. et al. Prognostic factors in ovarian cancer: current evidence and future prospects. Pp.127-145. 2005.
    10. Bookman M. Darcy K.et al.Evaluation of monoclonal humanized anti-HER2 antibody, trastuzumab in pts with recurrent or refractory ovarian or primary peritoneal carcinoma with overexpression of HER2. J. Clin. Oncol 21: 283-290, 2003.
    11. Guastalla J.P. , Allouache D.et al. HER-2 overexpression and amplification ovarian cancer. abst.5559 ASCO 2007.
    12. Amler L. Makhija S. et al. HER pathway gene expression analysis in a phase II study of pertuzumab + Gemcitabine v.s. Gemcitabine + placebo in patients with platinum- resistant epithelial ovarian cancer. ASCO 2008 ABst. 5552.
    13. Cass I., Baldnin R. Improved survival in women with BRCA-associated ovarian carcinoma. Cancer 97; 2187-2195, 2009.
    14. Tan.D., Rothermundt. C. et al. Клинические особенности BRCA-синдрома при раке яичников. JCO 26:5530-5536, 2008.
    15. Auden M., Penson R. et al. Phase II trial of the oral PARP inhibitor olaparibAZD 2281) in BRCA-deficient advanced ovarian cancer. ASCO 2009.Abstr.5500.
    16. Carser J., Quinn J et al. BRCA1 protein expression as a predictor of outcome following chemotherapy in sporadic epithelial ovarian cancer. ASCO 2009. Abstr.5527.