Одним из крупных достижений последнего года был опубликованный анализ 45 проведенных эпидемиологических исследований по применению пероральных контрацептивов с целью снижения риска развития рака яичников. Результаты исследований показали, что у женщин, применявших пероральные контрацептивы, риск развития рака яичников снижался на 20% за каждые 5 лет приема препаратов. Риск развития РЯ остается пониженным на протяжении более 30 лет после прекращения приема пероральных контрацептивов, однако с течением времени степень его снижения ослабевает. Если препарат отменен менее чем 10 лет назад, то снижение пропорционального риска на каждые 5 лет приема контрацептивов составляет 29%, при отмене 10-19 лет назад-19%, 20-29 лет назад-15%. Ранее уже было известно о роли пероральных контрацептивов в снижение риска развития РЯ за счет подавления овуляции, однако этот анализ является наиболее крупным (анализированы данные более 110000 женщин) [1].

Все больше появляется работ по внедрению в практику нового маркера НЕ4, который используется в комбинации с СА-125 для скрининга и диагностики РЯ. При совместном использовании обоих маркеров из 566 исследованных женщин у 129 был выявлен рак яичников и у 22- пограничные опухоли. Повышение НЕ4 отмечалось в 80% при РЯ, а СА-125- в 48% случаях и повышение хотя бы одного из маркеров отмечалось в 91% всех случаев рака яичников[2].

Маркер СА-125 также используется при наблюдении за больными, в процессе лечения РЯ (для выявления рецидива и оценки эффективности противоопухолевого лечения). Для многих онкологов повышение маркера после ранее проведенного лечения являлось сигналом к немедленному началу терапии 2 линии. В этом году опубликованы данные проспективного рандомизированного исследования (MRC OV05/EORTC 55955), в котором пациенток с повышением уровня маркера, но отсутствием признаков рецидива при физикальном/инструментальном обследовании рандомизировали на налюдение до появления объективных признаков рецидива (263 пациентки) или начало терапии II линии немедленно после 2-х кратного повышения уровня СА-125 (264 больные)[3]. При наблюдении 49 месяцев от рандомизации, различий в медиане выживаемости в группах не было отмечено (HR 1.01, 95%CI 0.82-1.25, p=0.91). В группе пациенток с немедленным лечением химиотерапию в среднем начинали на 5 месяцев раньше, чем в группе с отложенным проведением химиотерапии. Таким образом, в настоящее время появились убедительные данные о том, что рациональным сигналом к началу химиотерапии второй линии являются клинические признаки рецидива, т.к. более раннее начало терапии (лечение маркерного рецидива) не улучшает выживаемость больных.

Дискутабельным до настоящего времени оставался вопрос о необходимости проведения забрюшинной лимфодиссекции при РЯ. В этом году был опубликован анализ 11 известных исследований, сравнивающих выживаемости пациенток с системной лимфаденэктомией и без нее. Суммарно в этих исследованиях, проведенных с 1995 по 2008г, приняли участие 30.534 пациенток эпителиальным раком яичников [4]. Во всех исследованиях продемонстрировано преимущество системной лимфаденэктомии ( HR 0.76, 95%CI, 0.65-0.88) как в группе пациенток (3 исследования) с ранними стадиями РЯ ( FIGO I-II) (HR 0.70, 95%CI, 0.63-0.77), так и у больных распространенными стадиями заболевания (FIGO III-IV) (HR 0.91, 95%CI, 0.85-0.96)( 5 исследований). Таким образом, вопрос об увеличении объема оперативного вмешательства с обязательным включением системной лимфаденэктомии на сегодня также решен.

В этом году достаточно много работ посвящено роли Пегилированного Липосомального Доксорубицина (ПЛД) в лечении рака яичников, как в 1-ой линии, так и при рецидивах. В мультицентровом рандомизированном исследовании MITO-2, сравнивались комбинации карбоплатина с паклитакселом и карбоплатина с ПЛД у 820 пациенток с IC-IV стадией распространенного рака яичников в качестве первой линии лечения. Общая эффективность лечения комбинацией паклитаксела с карбоплатином составила 59%,а ПЛД с карбоплатином- 57% ( р=0.70). При оценке нетаргетных очагов, полная ремиссия в группе пациенток, леченных паклитакселом и карбоплатином наблюдалась в 33% случаев, а в группе с ПЛД и карбоплатином - в 29% (р=0.64). Таким образом, эффективность комбинаций оказалась одинаковой, однако они значимо различались по токсическому профилю. В подгруппе пациенток, получавших ПЛД с карбоплатином, чаще отмечалось развитие анемии всех степеней тяжести (68% в сравнении с 59%), тромбоцитопении (48% в сравнении с 19%), однако значительно реже встречалась алопеция (14% в сравнении с 63%), нейротоксичность (15% в сравнении с 47%), диарея (6% в сравнении с 14%). Кожная токсичность и стоматит встречались у 20% больных, получавших ПЛД, в сравнении с 6% и 9%, соответственно, в группе с паклитакселом. [5]

Стандартным подходом к лечению пациенток с платиночувствительным рецидивом РЯ является использование комбинированных режимов паклитаксела или гемцитабина с препаратами платины ( по результатам исследований ICON4/AGOOVAR-2.2 и AGO-OVARNCICCTGEORTCGCG). При детальном анализе исследований оказалось, что большой (чем в общей популяции больных) процент пациенток в 1-ой линии лечения не получали таксанов. В исследовании ICON4 только 43% больных, леченных комбинированным режимом паклитаксела с карбоплатином в качестве 1-ой линии получали таксаны с препаратами платины. А в исследовании AGO-OVAR NCIC CTG EORTC GCG- 68% пациенток, леченных гемцитабином и карбоплатином, получали комбинированные режимы с таксанами в 1-ой линии лечения. [6,7 ]

В этой связи в настоящее время проводится исследование по сравнению паклитаксела с карбоплатином и келикса с карбоплатином у пациенток с платино-таксаночувствительным рецидивом РЯ (СALYPSO).Т.е все больные в качестве 1-ой линии получали комбинацию таксанов с препаратами платины. В исследование включено 976 пациенток с рецидивом заболевания, развившимся более 6 месяцев спустя от окончания платино- и таксаносодержащей химиотерапии 1-ой линии. При медиане наблюдения 21 месяц, медиана времени до прогрессирования в группе пациенток, леченных экспериментальным режимом (карбоплатин+ ЛПД) составила 11.3 месяца, а группе паклитаксела с карбоплатином – 9,4 месяца ( HR 0.821 95% CI;0.72-0.94, p=0.005). На настоящий момент умерло только 308 пациенток, включенных в исследование, что не позволяет оценить общую выживаемость. Результаты лечения и токсичность представлена в таблице 1.

Таблица 1. Токсичность и эффективность лечения ( CALYPSO)

На сегодня самое большое и хорошо спланированное исследование в этой группе больных и создается впечатление, что комбинация ПЛД с карбоплатином предпочтительна у больных с платино и таксаночувствительным рецидивом РЯ с достаточно низким процентом тяжелой токсичности [8].

Появляется большое количество работ по изучению уже известных модифицированных режимов введения цитостатиков. В 2008г были опубликованы 2 работы по изучению еженедельного дозоинтенсивного режима введения Паклитаксела и Карбоплатина как в 1-ой линии лечения (исследование NOVEL, где 2-х летняя общая выживаемость больных при лечении паклитакселом-80мг/м2 в 1,8,15 дни и карбоплатином AUC6 в 1 день составила 83,6% в сравнении с 77,7% в группе стандартного лечения, р=0.049) [ 9]), так и во 2 линии лечения у пациенток с рецидивом РЯ (режим Leuven: карбоплатин AUC 4 и паклитаксел-90 мг/м2 в 1, 8,15 дни, где был достигнут высокий эффект режима как у больных с платинорезистентным рецидивом- 57%, так и пациенток с частично платиночувствительным рецидивом- 79% и платиночувствительным рецидивом -79%).

При сравнении 3-недельного режима введения паклитаксела и карбоплатина и еженедельного режима в 1-ой линии лечения РЯ в мультицентровом рандомизированном исследовании на 270 пациентках различий в общей выживаемости не отмечено (медиана общей выживаемости для 3-х недельного режима составила 44 месяца по сравнению с 45 месяцами для еженедельного режима, р=0.87, при 5-летней общей выживаемости 36% и 37% соответственно). Спектр токсичности был схожим. Но обращает на себя внимание дизайн исследования. В группе 3-х недельного введения в начале проводили 3 курса ХТ в стандартном режиме и далее еще 6 курсов стандартного лечения с 3-х недельным интервалом и в группе с еженедельным введением в начале проводили 6 еженедельных введений (паклитаксел-90 мг/м2 с цисплатином -70 мг/м2 или карбоплатином AUC 4) и далее также 6 курсов 3-х недельного стандартного введения цитостатиков. Таким образом, о прямом сравнении режимов говорить нельзя [10].

У 165 пациенток с платино и таксанорезистентным/рефрактерным рецидивом РЯ сравнивали еженедельные режимы: монотерапию паклитакселом (80 мг/м2/неделю), комбинацию паклитаксела ( 80 мг/м2/неделю) и топотекана ( 3 мг/м2/неделю) и комбинацию паклитаксела (80 мг/м2/неделю) с карбоплатином (AUC 5 каждые 4 недели). В отношении негематологической токсичности различий между сравниваемыми режимами выявлено не было. Однако нейтропения III-IV степени и анемия (любой степени выраженности) значимо чаще возникали при использовании комбинированных режимов (48% и 24% соответственно), чем в группе с монотерапией паклитакселом ( 13% и 6% соответственно). Объективный противоопухолевый эффект во всех лечебных группах был практически одинаков и составил для больных, получавших монотерапию паклитакселом -34%, комбинацию паклитаксела с топотеканом- 38% и комбинацию паклитаксела с карбоплатином-39%. Медиана времени до прогрессирования также была схожей: в группе монотерапией паклитакселом она составила 149 дней, паклитаксела и топотекана – 152 дня и в группе больных, получивших комбинированное лечение паклитакселом и карбоплатином, - 146 дней [11].

В исследование TOWER сравнивали стандартный 5-дневный режим лечения топотеканом (1,25 мг/м2 первые 5 дней 21-дневного курса) с еженедельным введением препарата в дозе 4 мг/м2 в 1,8,15 дни 28 дневного курса у 194 больных с платинорезистентным рецидивом РЯ. По возрасту, распространенности заболевания и числу проведенных линий химиотерапии группы больных были хорошо сбалансированы. Непосредственная эффективность стандартного режима составила 57%, а еженедельного - 47% (p>0,05) . Медиана времени до прогрессирования и общая выживаемость составила для стандартного режима 4.4 месяца и 10.0 месяцев, соответственно, а для еженедельного - 3.2 месяца и 9.8 месяцев, соответственно (p>0,05). Таким образом различий в эффективности сравниваемых режимов выявлено не было. Однако риск развития тяжелой гематологической токсичности был значительно ниже в группе с еженедельным введением препарата: анемия RR 0.35, p=0.007, нейтропения RR 0.38, p=0.0001, тромбоцитопения RR 0.23, p=0.0004[12].

При изучении еженедельного введения доцетаксела-36 мг/м2 в течение 6 недель 8 недельного курса у 25 пациенток с платино- и таксано- резистентным рецидивом РЯ у 26% был достигнут частичный эффект и у 16% стабилизация заболевания. Гематологическая токсичность была средней тяжести[13].

Конечно, эра активного изучения таргетных препаратов не обошла и РЯ. Но пока ни один таргетный препарат не показал высокой эффективности. Самая высокая эффективность наблюдается при лечении бевацизумабом, однако и она составляет лишь 16-18%, при контроле роста опухоли в 40% [14, 15].

Препараты, ингибирующие рецепторы эпидермальных факторов роста (EGFR, HER-2), несмотря на достаточно высокий процент их гиперэкспрессии в опухоли яичников, демонстрируют достаточно низкую эффективность (3-7%), как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией.[16, 17, 18, 19]

На ESMO и ECCO 2009 года в докладах была высказана очень интересная мысль, о том, что, несмотря на высокие экспрессии и мутации тех или иных факторов в цепочке передачи сигнала к ядру клетку, активными являются только несколько, которые и надо выявить. К одному из активных путей в развитии рака яичников являются генетические нарушения генов BRCA1,2. Под действием эпигенетических изменений и, видимо, каких-то генетических факторов происходят нарушения функции гена BRCA и в 42-82% случаях спорадического РЯ.[20]

Гены супрессоры опухолевого роста (BRCA1,2) участвуют в регуляции пролиферации клеток, обеспечивают стабильность хромосом и репарацию ДНК посредством механизмов гомологичной рекомбинации. Клетки с нарушенной функцией генов, ответственных за гомологичную рекомбинацию, не способны восстанавливать разрывы двойной цепи ДНК, что приводит к нестабильности генома и предрасположенности к злокачественной трансформации. Недавно было показано, что нарушение функции генов, ответственных за гомологичную рекомбинацию, увеличивает чувствительность к ингибированию поли (АДФ рибоза)-полимеразы ( PARP)-фермента, участвующего в альтернативном BRCA механизме репарации ДНК (механизм репарации оснований). В исследованиях 1 фазы противоопухолевая активность ингибитора PARP AZ2281 наблюдалась более чем у 50% больных с BRCA-позитивным РЯ [21]. Эффективность препарата AZ2281 у пациенток с мутированным BRCA и платинорезистентным или рефрактерным рецидивом РЯ составила 44% и 18%, соответственно. В 2009г появились данные по II фазе изучения AZ2281 (Олапариба ) в дозе 400 мг/сутки у 33 пациенток и 100 мг/сутки у 24 . Все больные ранее получили в среднем 3 линии химиотерапии и имели мутацию генов BRCA1,2. При лечении данным препаратом в дозе 400 мг/сутки объективный эффект наблюдался у 33% больных, а при использовании дозы 100 мг/сутки эффективность составила 12,5 %. Из токсичности наблюдалась тошнота I/II степени у 44% пациенток, слабость I/II степени у 35% больных и анемия I/II встречалась в 14% случаях. Третья степень токсичности была представлена тошнотой (7%) и лейкопенией (5%)[22]. Клетки с нарушениями гомологичной рекомбинации отличаются высокой чувствительностью к производным платины, поскольку такие клетки не способны устранять повреждения ДНК, вызванные платиной. При анализе парафиновых блоков 97 больных, у пациенток с позитивным статусом BRCA1 медиана времени до прогрессирования составила 17,4 месяца по сравнению с 12.2 месяцами у больных без данных изменений ( р=0.04). У больных, получавших только препараты платины в качестве 1-ой линии лечения с экспрессией BRCA1 безрецидивный период составил 14,5 месяцев, по сравнению с 10,8 месяцами, у пациенток без изменений данного гена[23]

И так, хотя существенных изменений в лечении РЯ за последний год не произошло, однако удалось прояснить некоторые спорные вопросы в лечении. Как и при других нозологиях, при РЯ также идет активное изучение молекулярно-генетических и биологических факторов опухоли с целью персонального подбора лечения.

Список литературы

1. Winer E., Gralow J. Et al. Успехи клинической онкологии 2008: наиболее значимые достижения в лечении, профилактике и скрининге онкологических заболеваний. JCO №2 том 3.

2. Bast R., Markman M. Ovarian cancer 2009 Editors.

3. Rustin G.,Van der burg M. et al. A randomized trial in ovarian cancer of early treatment of relapse based on CA-125 level alone versus delayed treatment based on conventional clinical indicators ( MRC OVO5/EORTC 55955 trials). ASCO 2009.Abstr,1

4. Kim.H., Ju W. et al. The efficacy of systemic lymphadenonectomy for overal survi val in epithelial ovarian cancer; A systematic review and meta-analysis by KOGYMAG. J.Clin.Oncol. 27,2009 ( abstr. E 16509).

5. Pignata S., Scambia G., et al. Carboplatin plus paclitaxel versus Carboplatin plus liposomal doxorubicin in patients with advanced ovarian cancer; MITO-2. ASCO 2009. Abstc LBA 5508.