Результаты рандомизированного исследования
Несмотря на значительное снижение послеоперационных осложнений и летальности в хирургии рака прямой кишки, за последние десятилетия отдаленные результаты практически не изменились. Это определяет необходимость повышения радикальности, путем снижения рецидивов и отдаленных метастазов. Значительная частота местных (локорегионарных) рецидивов в первые 2-3 года после операции имеет, как правило, лимфогематогенное распространение, с преобладанием лимфогенного пути (метастазы в регионарные лимфатические узлы, межтканевые щели, сосуды параректальной клетчатки, периневральные пространства). Поэтому, меры по профилактике рецидивов предполагают комбинированное лечение с неоадъювантным воздействием на опухоль с целью максимального подавления наиболее агрессивных опухолевых клеток (воздействия на микрометастазы в зонах вероятного распространения опухолевых клеток). Применение лекарственной терапии ограничено из-за ее токсичности и недостаточной эффективности на сегодняшний день. Лучевая терапия в классическом режиме фракционирования дозы малоперспективна в виду низкой радиочувствительности опухолей прямой кишки. Основываясь на радиобиологических данных о повышении эффективности лучевого воздействия на опухоль укрупненными разовыми дозами, применена методика интенсивного крупнофракционного предоперационного облучения: разовая доза 5 Гр, в течение 5 дней до СОД= 25 Гр. Для повышения эффективности лучевого воздействия на опухоль в РОНЦ применяется радиомодификатор локальная гипертермия. С 1978 года в РОНЦ проводится проспективное рандомизированное исследование для выбора оптимального метода лечения рака ампулярного отдела прямой кишки.
Данная работа основана на сравнительном анализе результатов лечения 740 больных раком прямой кишки, из которых у 353 выполнено хирургическое лечение (контрольная группа), у 387 проведено комбинированное лечение с неоадъювантной лучевой терапией. У 164 больных при нижнеампулярном раке в программу комбинированного лечения включена локальная гипертермия. Использована методика интенсивного крупнофракционного облучения разовой дозой 5 Гр. до СОД=25 Гр. с последующей операцией в течение трех дней. Гипертермия проводилась начиная с 3-го сеанса облучения, за 60 минут до сеанса облучения. Характеристика анализируемых групп не выявила достоверных различий по основным факторам прогноза (стадия, локализация, характер оперативных вмешательств т.д.).
Анализ отдаленных результатов лечения (по log-rank test, p=0,00025) показал, что 5-летняя безрецидивная выживаемость достоверно выше при комбинированном методе лечения (68,8% и 56,9%). Причем достоверное улучшение показателей безрецидивной выживаемости отмечено при всех стадиях опухолевого процесса. При первой стадии (Т2N0М0) при комбинированном методе лечения пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 87.3%, по сравнению с контрольной группой 72.8% (р=0004), при второй стадии (Т3N0М0) соответственно 71.3% и 59.2% (р=0,011), при третьей (Т2-3N1M0) – 49.4% и 37.5% (р=0,019).
Такое улучшение безрецидивной выживаемости при комбинированном методе лечения достигается в первую очередь за счет достоверного уменьшения частоты локорегионарных рецидивов при всех стадиях опухолевого процесса. Так, при комбинированном лечении и первой стадии опухолевого процесса (Т2N0М0) рецидивы диагностированы у 1 больного из 82 (1,2%), при хирургическом лечении - у 8 из 87 (9,2%, р=0,02), при второй стадии (Т2N0М0) соответственно у 15 из 192 (7.8%) и хирургическом лечении у 26 из 167 (15.6%,р=0,02) и при третьей стадии (Т2-3N0М0) - у 10 пациентов из 113 (8.9%) при комбинированном лечении, в контрольной группе - у 29 из 99 (29.3%, р=0,0001).
При оценке эффективности лечения с учетом локализации опухоли в прямой кишке наибольший процент рецидивов был диагностирован при нижнеампулярной локализации рака. Так частота локорегионарных рецидивов при I стадии (T2N0M0) и нижнеампулярной локализации рака составила 15,1% при хирургическом лечении, а при использовании предоперационной лучевой терапии достоверно ниже – у 3% больных (р=0,01). При использовании методики предоперационной термолучевой у пациентов с данной стадией опухолевого процесса не выявлено ни одного локорегионарного рецидива из 29 пролеченных больных. В случаях комбинированного лечения с одним предоперационным облучением при данной локализации рака и II стадии заболевания (T3N0M0) частота рецидивов не отличается по сравнению с хирургическим методом (18,3% и 10,8% ,р=0,3), но достоверно ниже - 6,3% (р=0,03) при использовании термолучевой терапии в предоперационном периоде. При III стадии (T2-3N1M0) достоверных различий частоты локорегионарных рецидивов в группах хирургического лечения и предоперационной лучевой терапии не выявлено – 22,7% и 21,4% соответственно (р=0,9). Достоверное снижение частоты локорегионарных рецидивов (до 4,4%) достигнуто лишь при использовании предоперационного термолучевого компонента комбинированного лечения ( р=0,009).
Полученные данные дают основание утверждать, что применение радимодификатора лучевой терапии - локальной гипертермии - является мощным радиосенсибилизирующим агентом, позволяющим достоверно уменьшить частоту локорегионарных рецидивов при нижнеампулярной локализацией рака с 18,9% в контрольной группе (для всех стадий) до 4,3% (р=0,009). Причем, данная закономерность прослеживается при лечении местнораспространенного (операбельного) опухолевого поражения прямой кишки и, особенно, при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов (Т2-3N1М0), где частота рецидивов рака уменьшается более чем в пять раз (22,7% при хирургическом и 4,4% при неоадъювантном термолучевом лечении, р=0,007). Это приводит к достоверному повышению пятилетней безрецидивной скорректированной выживаемости при комбинированном лечении с термолучевым компонентом (до 63,8%) у больных с поражением метастазами регионарных лимфатических узлов, по сравнению с одним хирургическим методом лечения - 48,2% (достоверность по log-rank test, р=0,044).
В заключении следует отметить, что показана реальная возможность повысить эффективность хирургического метода лечения рака прямой кишки с использованием предоперационного крупнофракционного облучения. Полученные данные дают основание считать комбинированный метод методом выбора в лечении рака прямой кишки. Перспективным направлением для улучшения отдаленных результатов комбинированного лечения рака прямой кишки является использование радиомодификатора локальной гипертермии в сочетании с неоадъювантной лучевой терапией. Особенно данное утверждение правомочно при местнораспространенном (операбельном) раке нижнеампулярного отдела прямой кишки.
The surgery is a main method of treatment of a rectum cancer. The role of preoperative radiotherapy and in particular thermoradiotherapy remains an unsolved problem. A ramdomized study was made of different variants of combined treamtment and surgery alone in 740 patients with rectal cancer stage T1-3N0-1M0. Recurrences after radiotherapy and thermoradiotherapy is significantly lower as compared to surgery alone. The 5-year survival rates are significantly higher at usage of combined methods of treatment. The application of hyperthermia as modifier of radiotherapy is one of perspective directions of treatment of rectal cancer.
Барсуков Юрий Андреевич – д.м.н., профессор, руководитель отделения онкопроктологии
Ткачев Сергей Иванович – д.м.н., профессор, руководитель радиологического отделения
Николаев Андрей Васильевич -– к.м.н., врач-онколог отделения онкопроктологии
Тамразов Расим Ильхамович – к.м.н., научный сотрудник отделения онкопроктологии
Хожаев Арман Арзыкулович, врач-онколог, соискатель отделения онкопроктологии
Бегунов Валерий Владимирович - врач-онколог, соискатель отделения онкопроктологии
Климаков Борис Дмитриевич - врач-радиолог отделения лучевой терапии
Жмакина Нина Игоревна - врач-радиолог отделения лучевой терапии
Авторы: Ю.А.Барсуков, С.И.Ткачев, А.В.Николаев, Р.И.Тамразов, А.А.Хожаев, В.В.Бегунов, Б.Д.Климаков, Н.И.Жмакина (Российский онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина РАМН, г.Москва)