Результаты рандомизированного исследования
Несмотря на современные достижения хирургии и анестезиологии, позволившие расширить показания к выполнению технически сложных оперативных вмешательств в большинстве онкологических учреждений, это не оказало существенного влияния на ближайшие и отдаленные результаты лечения. Основной причиной неудач являются локорегионарные рецидивы, частота которых после хирургического лечения рака прямой кишки колеблется от 20 до 40%. Это и определило целесообразность поиска путей повышения эффективности лечения за счет использования комбинированного метода - применения в дополнение к операции лучевой терапии (ЛТ).
Хотя со дня первого сообщения о применении предоперационной лучевой терапии прошло более 80 лет (С.J.Symonds, 1914г.), многие вопросы, связанные с оценкой ее эффективности и определением показаний к применению этого метода, окончательно не решены. Данный метод получил широкое распространение в последние десятилетия благодаря постоянному совершенствованию техники облучения за счет разработки нового радиотерапевтического оборудования и развития клинической дозиметрии, что позволило контролировать пространственное распределение энергии с концентрацией дозы в заданном объеме с максимальной защитой окружающих тканей. Кроме того, современные достижения радиобиологии создали необходимую теоретическую базу для разработки нетрадиционных режимов фракционирования дозы, позволяющих увеличить повреждение опухоли без усиления негативного влияния на нормальные ткани.
Огромное разнообразие методик предоперационной ЛТ, различия в дозах и схемах их дробления, объемах облучения, а также интервалах между окончанием ЛТ и оперативным вмешательством приводят к значительным различиям в результатах и затрудняют их интерпретацию.
Важнейшей причиной неудовлетворительных результатов при использовании хирургического лечения рака прямой кишки является возникновение местных рецидивов, частота которых, по данным разных авторов, составляет от 5 до 50% [2, 4, 11, 12]. Таким образом, оказывая влияние на частоту местных рецидивов, можно ожидать улучшения отдаленных результатов лечения. Одним из способов снижения частоты местных рецидивов является применение ЛТ в сочетании с радикальной операцией [6, 8, 12, 14]. Наиболее широко с этой целью в течение последних 20 лет применяется предоперационная ЛТ. За этот период было проведено несколько крупных мультицентровых рандомизированных исследований по изучению влияния предоперационной ЛТ на такие показатели, как частота локорегионарных рецидивов, частота отдаленных метастазов, длительность безрецидивного периода. По мнению одних авторов [2, 7, 8, 9, 14], использование ЛТ в предоперационном периоде достоверно снижает частоту местных рецидивов и улучшает отдаленные результаты. Другие авторы [3, 4, 10] приводят данные о неэффективности предоперационного облучения.
В 1995 году опубликованы окончательные результаты крупного многоцентрового рандомизированного исследования SCCSG (Stockholm Colorectal Cancer Study Group) по использованию предоперационной ЛТ коротким курсом при лечении операбельного рака прямой кишки [18]. Исследование проводилось в период с 1980 по 1987 г. и включало 849 больных. В группе, получавшей комбинированное лечение, в предоперационном периоде проводилась ЛТ в суммарной очаговой дозе (СОД) 25Гр за 5-7 фракций, после чего в течение недели осуществлялось оперативное вмешательство. Зона облучения включала анус, прямую кишку, промежность, зоны регионарного метастазирования, паховые лимфатические узлы, область запирательных отверстий и паравертебральныс лимфатические узлы. Результаты были следующими: послеоперационные осложнения чаще встречались в группе, получавшей комбинированное лечение (26% против 19% в контрольной группе, р<0,01), послеоперационная летальность в этой группе также была выше (8% против 2%; разница достоверна - р<0,01). Проведение предоперационной ЛТ позволило существенно сократить частоту местных рецидивов (14% против 28%, р<0,01), увеличить продолжительность безрецидивного периода (р<0,01), а наибольший выигрыш наблюдался среди больных, имевших стадию В (по Duke’s). Однако при анализе отдаленной выживаемости разница оказалась статистически недостоверной. Также не отмечалось существенного влияния ЛТ на частоту отдаленных метастазов. По мнению авторов, именно увеличение послеоперационной летальности не позволило выявить статистически значимого увеличения выживаемости. Следует отметить, что осложнения отмечались главным образом в старших возрастных группах. С 1987 г. проводится второе Стокгольмское исследование, в котором сокращена зона облучения и исключены больные старше 80 лет [17]. Первые результаты показали отсутствие значимого различия в показателях послеоперационной летальности между контрольной и исследуемой группами, что позволяет надеяться на улучшение отдаленных результатов лечения.
В период с 1982 по 1986 г. в Великобритании проводилось рандомизированное клиническое исследование контролируемое Northwest Rectal Cancer Group [15, 19]. В исследование были включены 284 пациента с местнораспространенным, но операбельным раком прямой кишки. В группе, получавшей комбинированное лечение, проводилась предоперационная ЛТ (РОД = 5Гр до СОД = 20 Гр за 4 фракции). В зону облучения включались только прямая кишка с опухолью и мезоректальные лимфатические узлы. Операция производилась в течение недели после облучения. Радикальную операцию удалось выполнить в 50% случаев. Период наблюдения составил 96 мес. Результаты показали снижение частоты местных рецидивов при использовании комбинированного метода (12,8% против 36,5% в хирургической группе, (р=0,0001)). Кроме того, в группе, получившей предоперационную ЛТ, отмечено существенное снижение общей летальности среди радикально оперированных больных (45,6% против 53,3%, р = 0,0334).
В настоящее время опубликованы результаты и других исследований (табл. 1).
Таблица 1. Результаты предоперационной ЛТ при раке прямой кишки
|
Исследование |
СОД, Гр/число фракций |
Число больных |
Частота местных рецидивов, % |
5-летняя выживаемость, % |
|
|
хир./ЛТ + хир. |
|||||
|
St Marks |
15/3 |
395 |
24/17 |
— |
|
|
Stockholm |
5/5 |
849 |
28/14 |
РН |
|
|
MRC II |
40/20 |
274 |
38/32 |
РН |
|
|
EORTC II |
34,5/15 |
466 |
28/14 |
60/62 РН |
|
|
NRCGT |
20/4 |
284 |
36,5/12 |
РН |
|
|
Norway |
31.5/18 |
309 |
26/17 |
57/58 РН |
|
|
VASAG 11 |
31,5/18 |
361 |
РН |
РН |
|
|
ICRF |
15/3 |
478 |
Снижение числа рецидивов (р < 0,05) |
РН |
|
|
VASAG I |
20/10 (+5Гр для APR) |
700 |
РН (р<0,05 для APR) |
РН (р < 0,02 для APR) |
|
|
MCR 1 |
20/10 |
824 |
РН |
РН |
|
|
Toronto |
5/1 |
125 |
— |
РН (р =0,014 для Dukes) |
|
|
SRCT |
25/5 |
1110 |
27/11 |
58/48 (р = 0,004) |
|
|
Stockholm1 |
25/5 |
— |
21/10 |
— |
|
|
Steams |
20 |
— |
17/11 |
58/57 РН |
|
|
Bergen |
31,5/18 |
269 |
24/17 |
— |
|
Как видно, большинство исследований демонстрируют высокую эффективность предоперационной ЛТ в отношении профилактики местных рецидивов. При этом, однако, не происходит существенного увеличения выживаемости. По мнению ряда исследователей, предпочтительнее короткий курс ЛТ непосредственно перед операцией в суммарной дозе не менее 20 Гр. В то же время, многие онкологи по-прежнему считают, что проблему местных рецидивов можно решить, усовершенствуя технику операции и применяя более агрессивные хирургические методики. Для окончательного ответа на вопрос, является ли хирургическое лечение в самостоятельном варианте достаточным методом радикального лечения, а также какой вид ЛТ более эффективен в отношении местных рецидивов, требуется проведение крупного рандомизированного исследования. Тем не менее, даже такое грубое сопоставление результатов различных исследований позволяет определить тенденцию к улучшению безрецидивной и общей выживаемости при применении предоперационной ЛТ по сравнению с послеоперационной. Кроме того, короткий курс интенсивной предоперационной ЛТ легче переносится больными и сопровождается меньшим числом осложнений.
Что касается использования в предоперационном периоде с целью усиления повреждающего действия ионизирующего излучения радиомодификаторов лучевой терапии, в первую очередь гипертермии, то в литературе данная проблема освещена крайне скудно. Последние публикации зарубежных авторов относятся к 80-м годам. Среди отечественных онкопроктологов отношение к терморадиотерапии неоднозначно, что также требует проведения крупного исследования с целью оценки эффективности термолучевого компонента комбинированного лечения.
Результаты собственных исследований
Данная работа основана на анализе результатов лечения 659 больных, которые наблюдались в отделении проктологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в период с 1984 по 1999 года. У всех пациентов имелись первично-операбельные формы рака ампулярного отдела прямой кишки II-III стадии заболевания (по отечественной классификации) или T2-3N0M0 и T2-3N1M0 (по международной системе TNM, 1989г, ВОЗ).
Больные были разделены (методом конвертной рандомизации) на две группы: Первая группа – 332 больных, которым была выполнена радикальная операция. Больные второй группы (327 пациентов) получали комбинированное лечение по двум схемам: 208 пациентов получили предоперационную лучевую терапию ежедневно РОД-5Гр до СОД-25Гр, которая у 119 больных на последних 3 сеансах ЛТ сочетались с локальной гипертермией в СВЧ (внутриполостное прогревание) или УВЧ (наружное прогревание) режиме радиоволн.
Важнейший показатель эффективности методов лечения - отдалённые результаты. Под этим понятием большинство исследователей подразумевают общую (наблюдаемую) выживаемость. Однако этот показатель не учитывает, что в отдаленные сроки пациенты могут умереть от причин, не связанных с онкологическим заболеванием. Кроме того, больные с рецидивами или метастазами, продолжают лечение (другими методами) и при этом переживают 5-летний срок наблюдения, что никак не свидетельствует об эффективности (радикальности) впервые примененного лечения опухоли. Более значимым показателем, для сравнительной оценки отдаленных результатов радикальных методов лечения является скорректированная выживаемость, при расчете которой умершими считаются лишь те больные, у которых смерть наступила только от основного заболевания или от осложнения основного заболевания. При этом умерших от причин, не связанных с основным заболеванием, следует рассматривать как наблюдения с неопределенным, вероятностным прогнозом и учитывать аналогично пропавшим или наблюдаемым, но еще не доживших до окончания анализируемого интервала. Однако, и этот показатель не учитывает вылеченных от рецидива и, следовательно, не в полной мере подходит для сравнения “начальных” методов лечения рака. Кроме того, рецидив заболевания, приведший в дальнейшем к смерти, в ряде случаев регистрируется еще при жизни, что позволяет провести необходимые расчеты (сравнения) в более короткие сроки.
Последнее обстоятельство учитывается при расчете безрецидивной выживаемости, когда больные, у которых выявлен рецидив заболевания и/или отдаленные метастазы, учитываются так же, как все умершие (наблюдение завершено) – по времени диагностики рецидива заболевания.
Наиболее точным показателем, отражающим по сути излеченность от рака, является скорректированная безрецидивная выживаемость. При её расчете больные, умершие от основного заболевания (собственно посмертный диагноз рецидива болезни), а также, те больные, у которых еще при жизни был выявлен локорегионарный рецидив или отдаленные метастазы, учитываются как умершие (наблюдение завершено) - по времени диагностики рецидива и/или метастазов или смерти. Умерших от причин, не связанных с основным заболеванием, учитывают так же, как при расчете скорректированной выживаемости.
Проведение сравнительного анализа по трем показателям выживаемости при различных методах лечения дает возможность более объективно оценить их эффективность. Расчет выживаемости проводился по методу, предложенному E. Kaplan & P. Meier.
В таблице 2 представлены трех- и пятилетние результаты выживаемости при хирургическом и комбинированном методах лечения.
Таблица 2. Трёх- и пятилетняя выживаемость при хирургическом и комбинированном методах лечения
|
Метод лечения |
Хирургический метод |
Комбинированный метод (два варианта) |
||
|
Выживаемость |
3 года |
5 лет |
3 года |
5 лет |
|
Общая |
79.3+2.5% |
69.3+3.0% |
87.1+2.0%* |
78.2+2.6%* |
|
Безрецидивная |
67.2+2.5% |
57.4+3.0% |
76.5+2.5%* |
67.8+2.9%* |
|
Скорректированная безрецидивная |
71.2+2.7% |
67.2+2.9% |
77.6+2.5%* |
73.2+2.1% |
*- различия достоверны по отношению к хирургической группе
Как видно из представленных данных, комбинированный метод лечения более эффективен, чем хирургический, о чем свидетельствуют показатели трех- и пятилетней выживаемости. В нашем исследовании комбинированный метод лечения включал две программы неоадъювантного воздействия. В связи с чем, проведено изучение трех показателей выживаемости в зависимости от различных методов лечения.
Таблица 3. Общая выживаемость при различных методах лечения
|
Метод лечения |
Общая выживаемость |
||||
|
1 год |
2 года |
3 года |
4 года |
5 лет |
|
|
Хирургический |
94.2+1.4% |
85.7+2.1% |
79.3+2.5% |
74.8+2.7% |
69.3+3.0% |
|
ЛТ+операция |
99.0+0.7% |
93.1+1.9% |
87.4+2.5%* |
81.9+2.9% |
79.0+3.2%* |
|
ЛТ+СВЧ +операция |
98.0+1.4% |
90.2+3.1% |
86.6+3.6%* |
82.6+4.1% |
76.6+4.8%* |
*-различия достоверны по отношению к хирургическому методу лечения
Из таблицы 3 видно, что, как трехлетняя общая выживаемость при двух вариантах комбинированного лечения, так и пятилетние результаты достоверно выше по сравнению с хирургическим методом. Показатели безрецидивной выживаемости представлены в таблице 4.
Таблица 4. Безрецидивная выживаемость при различных методах лечения
|
Метод лечения |
Безрецидивная выживаемость |
||||
|
1 год |
2 года |
3 года |
4 года |
5 лет |
|
|
Хирургический |
86.4+2.0% |
74.1+2.6% |
67.2+2.8% |
61.2+3.0% |
57.4+3.0% |
|
ЛТ+операция |
93.4+1.8% |
81.4+2.8% |
75.2+3.1%* |
71.2+3.3% |
68.5+3.5%* |
|
ЛТ+СВЧ +операция |
94.9+2.2% |
84.9+3.7% |
77.8+4.2%* |
73.8+4.7% |
66.2+5.3%* |
*-различия достоверны по отношению к хирургическому методу лечения
Из представленной таблицы 4 видно, что и при 3-х и при 5-летнем сроке наблюдения в подгруппах комбинированного лечения показатель безрецидивной выживаемости достоверно выше аналогичного показателя в хирургической группе. Более интересным представилось изучение скорректированной безрецидивной выживаемости при разных методах лечения, что отражено в таблице 5.
Таблица 5. Безрецидивная скорректированная выживаемость при различных методах лечения
|
Метод лечения |
Скорректированная выживаемость |
||||
|
1 год |
2 года |
3 года |
4 года |
5 лет |
|
|
Хирургический |
88.0+1.9% |
76.8+2.5% |
71.2+2.7% |
69.3+2.8% |
67,2+2.9% |
|
ЛТ+операция |
93.4+1.8% |
82.4+2.7%* |
77.4+3.0%* |
74.3+3.2%* |
72.2+3.4%* |
|
ЛТ+СВЧ +операция |
95.9+2.0% |
87.9+3.4%* |
81.8+4.1%* |
80.4+4.3%* |
75.2+5.0%* |
При анализе таблицы 5 следует отметить, что, начиная со второго года наблюдения, определяются достоверные различия в показателях скорректированной выживаемости при комбинированном лечении. Важно отметить, что лучшие показатели безрецидивной скорректированной выживаемости получены при использовании предоперационной термолучевой терапии. Это свидетельствует о том, что при данном виде лечения большее количество пациентов живут без признаков основного заболевания (рецидивов и метастазов), хотя указанная группа больных была более неблагоприятной в прогностическом плане (у 84,9% больных опухоль локализовалась в нижнеампулярном отделе, при хирургическом лечении лишь у 49,7% пациентов, p<0.05).
Общеизвестным является тот факт, что при дистальном опухолевом поражении прямой кишки прогноз, а, следовательно, и отдаленные результаты лечения, хуже, по сравнению с поражением вышележащих отделов. Поэтому в нашем исследовании изучены показатели выживаемости при опухолевом поражении различных отделов прямой кишки. Принимая во внимание тот факт, что локальная СВЧ-гипертермия была применена при верхнеампулярном раке прямой кишки лишь у трёх больных, сравнительный анализ был проведен лишь с группой пациентов, получивших одну предоперационную лучевую терапию. В таблице 6 приведены показатели выживаемости (3-х и 5-летней) при верхнеампулярном раке прямой кишки в зависимости от проведенного лечения.
Таблица 6. Трёх- и пятилетняя выживаемость при верхнеампулярном раке прямой кишки в зависимости от метода лечения
|
Метод лечения |
Хирургический метод |
Комбинированный метод (ЛТ+операция) |
||
Выживаемость |
3 года |
5 лет |
3 года |
5 лет |
|
Общая |
82.5+4.4% |
77.3+5.1% |
84.0+5.2% |
77.5+6.0% |
|
Безрецидивная |
73.0+5.1% |
69.8+5.3% |
73.4+6.1% |
71.3+6.3% |
|
Скорректированная безрецидивная |
79.0+4.7% |
77.4+4.9% |
73.4+6.1% |
71.3+6 |
На основании проведенного анализа таблицы 5 видно, что комбинированный метод не имеет преимуществ перед хирургическим методом при верхнеампулярном раке прямой кишки. В отдаленные сроки наблюдения показатели трёх видов выживаемости не отличаются друг от друга. Это даёт основание утверждать, что улучшение отдаленных результатов комбинированного метода лечения достигнуто за счет повышение выживаемости в группе больных с локализацией опухолевого процесса в дистальных отделах прямой кишки.
Показатели выживаемости при хирургическом и комбинированном методе лечения (оба вида) у больных с локализацией опухолевого процесса в средне- и нижнеампулярном отделах прямой кишки представлены в таблице 7.
Таблица 7. Трёх- и пятилетняя выживаемость при раке дистальных отделов прямой кишки (средне- и нижнеампулярного) в зависимости от метода лечения
|
Метод лечения |
Хирургический метод |
Комбинированный метод (два варианта ) |
||
|
Выживаемость |
3 года |
5 лет |
3 года |
5 лет |
|
Общая |
78.0+3.0% |
66.2+3.6% |
87.8+2.2%* |
78.8+2.9%* |
|
Безрецидивная |
64.9+3.3% |
52.6+3.7% |
77.6+2.8%* |
67.4+3.3%* |
|
Скорректированная безрецидивная |
68.2+3.3% |
63.5+3.5% |
80.5+2.7%* |
74.1+3.1%* |
*-различия достоверны по сравнению с хирургической группой
Как видно из представленной таблицы комбинированный метод лечения с использованием предоперационного лучевого и термолучевого компонента приводит к достоверному увеличению показателей всех видов выживаемости (как трех- так и пятилетних), по сравнению с хирургическим методом.
В дальнейшем нами был проведен более детальный анализ выживаемости в группе больных с локализацией опухолевого процесса в дистальных отделах прямой кишки. Так, при среднеампулярном раке прямой кишки, из 15 пациентов, получавших предоперационную терморадиотерапию, 14 больных прожили 5 лет и более (93,3%). Лишь на одного пациента нет сведений в отдаленные сроки наблюдения. Поэтому сравнительный анализ проведен между контрольной (хирургической) группой и группой больных, получавших предоперационную лучевую терапию в самостоятельном варианте.
Таблица 8. Показатели выживаемости при среднеампулярном раке прямой кишки в зависимости от метода лечения
|
Метод лечения |
Хирургический метод |
Комбинированный метод (ЛТ+операция) |
||
|
Выживаемость |
3 года |
5 лет |
3 года |
5 лет |
|
Общая |
68.9+6.0% |
56.8+6.1% |
88.0+4.6%* |
75.3 +6.6%* |
|
Безрецидивная |
57.3+6.2% |
42.6+6.4% |
66.1+6.8%* |
61.0+7.1%* |
|
Скорректированная безрецидивная |
62.3+6.1% |
53.8+6.6% |
73.5+6.4%* |
70.9+6.7% |
*-различия достоверны по сравнению с хирургической группой
Данные, представленные в таблице, свидетельствуют о достоверном улучшении результатов лечения в группе больных с использованием предоперационной лучевой терапией.
Таким образом, можно констатировать, что при среднеампулярном раке как лучевая, так и термолучевая терапия позволяют улучшить отдалённые результаты лечения. Хотя группа больных, получавших терморадиотерапию немногочисленна (15 человек), полученные результаты свидетельствует о высокой эффективности применения данной методики.
Среди пациентов с опухолевым поражением дистальных отделов прямой кишки наиболее многочисленной была группа больных с локализацией опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки (68.2% в хирургической группе и 73.0% при комбинированном лечении). Результаты лечения этой категории больных являются наихудшими (в силу анатомо-физиологических особенностей этого отдела кишечника). Это подтверждается и результатами анализа. Так, при анализе общей выживаемости не получено различий в показателях выживаемости при различных методах лечения (таблица 9).
Таблица 9. Общая выживаемость при нижнеампулярном раке прямой кишки в зависимости от метода лечения
|
Метод лечения |
Общая выживаемость |
||||
|
1 год |
2 года |
3 года |
4 года |
5 лет |
|
|
Хирургический |
96.3+2.0% |
87.8+2.8% |
82.1+3.3% |
75.8+3.8% |
70.6+4.2% |
|
ЛТ+операция |
98.9+1.1% |
90.5+3.2% |
89.2+3.4% |
85.2+4.0% |
75.1+4.4% |
|
ЛТ+СВЧ +операция |
97.6+1.6% |
88.8+3.5% |
84.7+4.0% |
81.7+4.5% |
74.8+5.2 |
Однако, как мы указывали ранее, проводить сравнительную оценку различных методов лечения и делать заключения только по критерию общей выживаемости, является по нашему мнению не совсем корректно и правильно. Так, если основываться на полученных данных, то следует констатировать, что применение комбинированного метода не улучшает отдаленные результаты лечения при нижнеампулярном раке прямой кишки. В тоже время, анализ безрецидивной выживаемости показывает, что, начиная с первого года наблюдения, оба варианта комбинированного лечения улучшают отдаленные результаты лечения (таблица 10).
Таблица 10. Динамика безрецидивной выживаемости при нижнеампулярном раке прямой кишки в зависимости от метода лечения
|
Метод лечения |
Безрецидивная выживаемость |
||||
|
1 год |
2 года |
3 года |
4 года |
5 лет |
|
|
Хирургический |
85.2+2.9% |
75.3+3.6% |
62.3+3.9% |
62.4+4.2% |
57.5+4.4% |
|
ЛТ+операция |
93.0+2.6%* |
81.8+4.1%* |
78.2+4.4%* |
74.3+4.7%* |
71.4+5.0%* |
|
ЛТ+СВЧ +операция |
94.0+2.6%* |
82.7+4.2%* |
76.0+4.8%* |
71.5+5.5%* |
68.8+5.8%* |
*-различия достоверны по отношению к хирургическому методу лечения
При анализе безрецидивной скорректированной выживаемости (таблица 11) достоверные различия выявляются на протяжении всего 4-летнего периода наблюдения, а на пятом году близки к достоверным различиям (Т=1.9-1.7).
Таблица 11. Динамика скорректированной безрецидивной выживаемости при нижнеампулярном раке прямой кишки в зависимости от метода лечения
|
Метод лечения |
Скоррегированная безрецидивная выживаемость |
||||
|
1 год |
2 года |
3 года |
4 года |
5 лет |
|
|
Хирургический |
86.5+2.8% |
77.2+3.5% |
70.7+3.5% |
69.8+3.9% |
67.7+4.1% |
|
ЛТ+операция |
93.3+2.6%* |
82.8+4.0%* |
79.2+4.4%* |
76.5+4.67%* |
73.5+4.9% |
|
ЛТ+СВЧ +операция |
95.2+2.3%* |
86.1+3.9%* |
80.6+4.5%* |
78.9+4.7%* |
|