Достижения в лечении рака толстой и прямой кишки - пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅ

    Достижения в лечении рака толстой и прямой кишки

    Дата: 30.12.08

    В течение 30 лет, до конца 90-х годов прошлого века, практически единственным препаратом для лечения распространенного колоректального рака был 5-фторурацил (5-ФУ). Результаты лечения были неудовлетворительными. Общая выживаемость больных редко превышала 12 мес, а общая эффективность лечения составляла 15—20% (при использовании длительных инфузий) с длительностью эффекта 3—5 мес. Именно это послужило причиной формирования скептического взгляда на чувствительность к химиотерапии метастазов рака толстой и прямой кишки, отчасти сохраняющегося и поныне.

    Однако в последнее время лечение распространенного колоректального рака вызывает все больший оптимизм, связанный как с появлением новых лекарств традиционной химиотерапии, так и с внедрением в практику препаратов так называемой таргетной терапии.

    В 2000 г. L. Saltz [1] впервые в рандомизированном исследовании показал, что добавление иринотекана к 5-ФУ увеличивает как эффективность, так и время до прогрессирования и общую выживаемость, позднее эти результаты были подтверждены другими авторами [2, 3] (табл. 1).

    Авторы, режим введения 5-ФУ

    Режим

    Число больных

    Выживае-мость, мес

    Время до прогресси-рования, мес

    Эффектив-ность,%

    L. Saltz [1]
    ЛВ 20 мг/м2,
    струйно,
    5-ФУ 500 мг/м2, струйно,
    1, 8, 15, 22-й дни,
    перерыв 2 нед

    Иринотекан+
    5-ФУ/ЛВ
    5-ФУ/ЛВ

    231
    226
    14,6
    12,6
    7,0
    4,3
    39
    21
    J.Y. Douillard и соавт. [2]
    ЛВ 200 мг/м2, 2 ч,
    5-ФУ 400 мг/м2 струйно,
    5-ФУ 600 мг/м2, 22 ч,
    в 1-й и 2-й дни,
    каждые 2 нед
    (режим De Gramont)

    Иринотекан+
    5-ФУ/ЛВ
    5-ФУ/ЛВ

    196
    167
    17,4
    14,1
    6,7
    4,4
    35
    22
    C.-H. Коhne и соавт. [3]
    ЛВ 500 мг/м2, 2 ч,
    5-ФУ 2300 мг/м2,
    24 ч еженедельно,
    6 нед и 2 нед перерыв
    (режим АIO)

    Иринотекан+
    5-ФУ/ЛВ
    5-ФУ/ЛВ

    90
    93
    20,1
    16,8
    6,6
    6,3

    -
    -

    Таблица 1. Эффективность комбинации иринотекон /5-ФУ/ лековорин (ЛВ) в первой линии химиотерапии распространенного колоректального рака

    Таким образом, только в 2000 г. с появлением иринотекана был достигнут определенный прогресс в лечении колоректального рака.

    Практически одновременно в распоряжении онкологов появился еще один препарат, показавший свою высокую эффективность, — оксалиплатин. В сочетании с длительными инфузиями 5-ФУ и ЛВ эффективность оксалиплатина в I линии химиотерапии распространенного колоректального рака составила около 45—60%, время до прогрессирования увеличилось до 9 мес, а общая выживаемость — до 18—19 мес [4—6]. Прямую сравнительную оценку эффективности комбинации иринотекан/5-ФУ/ЛВ (1-я группа) и оксалиплатин/5-ФУ/ЛВ (2-я группа) в I линии химиотерапии у 226 пациентов провели в 2001 г. C. Tournigand и соавт. [7]. У всех больных применяли ЛВ 200 мг/м2 инфузия 2 ч в 1-й день, 5-ФУ 400 мг/м2 струйно в 1-й день и 2400 мг/м2 инфузия 46 ч, на 2—3-й день каждые 2 нед. В 1-й группе дополнительно использовался иринотекан 180 мг/м2 каждые 2 нед, во 2-й группе — оксалиплатин 100 мг/м2 каждые 2 нед. Далее во II линии пациенты, получавшие комбинацию с иринотеканом, получали комбинацию с оксалиплатином, и наоборот.

    В I линии общая эффективность комбинации с иринотеканом составила 57,5%, время до прогрессирования — 8,4 мес, а комбинации с оксалиплатином — 56%, время до прогрессирования — 8,9 мес. Во II линии эффективность комбинации с иринотеканом (после оксалиплатина) составила 7%, комбинации с оксалиплатином (после иринотекана) — 21,5%. Общая выживаемость больных после применения 2 линий составила 21,5 мес (I линия — иринотекан) и 20,6 мес (I линия — оксалиплатин).

    В целом была показана равная и высокая эффективность комбинации оксалиплатина и иринотекана с 5-ФУ/ЛВ как в I, так и во II линии химиотерапии.

    Авторы

    Режим

    Эффек-тивность,
    %

    Время до
    прогрес-сирования,
    мес

    E. Bajetta
    и соавт [8]
    Иринотекан 240 мг/м2 в 1-й день
    Капецитабин 2000 мг/м2 на 2-15-й день
    Иринотекан 120 мг/м2 в 1-й и 8-й дни
    Капецитабин 2000 мг/м2 на 2—15-й день

    47

    44

    6,3

    7,6

    Y. Patt
    и соавт [9]
    Иринотекан 250 мг/м2 в 1-й день
    Капецитабин 2000 мг/м2 в 1—14-й день
    57 7,6
    M.M.Bomer
    и соавт [10]
    Иринотекан 70 мг/м2 в 1, 8, 15, 22, 29-й дни
    Капецитабин 2000 мг/м2 в 1-14, 22-35-й дни Иринотекан 240 мг/м2 в 1 -й день
    Капецитабин 2000 мг/м2 в 1—14-й день

    34

    35

    6,9

    9,2

    D.W. Rea
    и соавт [11]
    Иринотекан 250 мг/м2 в 1-й день
    Капецитабин 2000 мг/м2 в 1—14-й день
    42 6,3

    Таблица 2. Эффективность комбинации иринотекан и капецитабин в I линии химиотерапии распространенного колоректального рака

    Авторы

    Режим

    Эффектив-
    ность,
    %

    Время до
    прогрес-
    сирования,
    мес

    C.J. Twelves
    и соавт [14]
    Оксалиплатин 130 мг/м2 в 1-й день
    Капецитабин 2000 мг/м2 в 1—14-й дни
    52 7,6
    P.Comella
    и соавт [15]
    Оксалиплатин 130 мг/м2 в 1-й день
    Капецитабин 2000 мг/м2 1-14-й день
    41 6,5
    T. Makatsoris
    и соавт [16]
    Оксалиплатин 130 мг/м2 в 1-й день
    Капецитабин 2000 мг/м2 в 1-14-й день
    39 7,6

    Таблица 3. Эффективность комбинации оксалиплатина и капецитабина

    Авторы

    Число
    больных

    Режим

    Эффектив-
    ность,
    %

    Время до
    прогрес-
    сирования,
    мес

    J.F.Seitz
    и соавт. [19]
    71 Оксалиплатин
    130 мг/м2, ралтитрексид
    3 мг/м2 каждые 3 нед
    54 6,5
    S. Cascinu
    и соавт. [20]
    56 Оксалиплатин
    100 мг/м2, ралтитрексид
    3 мг/м2 каждые 3 нед
    50 6,5

    Таблица 4. Эффективность комбинации ралтитрексида и оксалиплатина

    Однако применение длительных инфузий 5-ФУ связано с достаточно большими трудностями и представляет неудобство как для врачей, так и для больных. Это потребовало внедрения новых, более удобных в применении ингибиторов тимидилатсинтетазы, подавление которой остается базовым в терапии колоректального рака. Поэтому вместе с появлением препаратов с другим механизмом действия были разработаны и новые ингибиторы тимидилат-синтетазы. Отличало их от 5-ФУ как большее удобство применения, так и более высокая эффективность. В настоящее время широко применяются капецитабин — препарат для приема внутрь, превращающийся в 5-ФУ под влиянием тимидинфосфорилазы, которая содержится в опухоли в гораздо большей концентрации, чем в здоровых тканях, и ралтитрексид — прямой ингибитор тимидилатсинтетазы, применяемый в виде 15-минутной инфузии 1 раз в 3 нед.

    В монотерапии капецитабин и ралтитрексид показали равную эффективность по сравнению с 5-ФУ/ЛВ, но самое главное, что их комбинации с иринотеканом и оксалиплатином не уступают по эффективности классическим комбинациям этих препаратов с 5-ФУ/ЛВ (табл. 2-4).

    Ралтитрексид также показал свою высокую эффективность в сочетании с иринотеканом. А. Мilla и соавт. [12] исследовали эффективность комбинации ралтитрексида 3 мг/м2 и иринотекана 350 мг/м2 каждые 3 нед у 72 больных. Общая эффективность составила 40%. C. Carnaghi и соавт. [13] исследовали активность комбинации иринотекана 350 мг/м2 в 1-й день и томудекса 2,6 мг/м2 на 2-й день каждые 3 нед у 46 пациентов с распространенным колоректальным раком. Общая эффективность составила 46%, время до прогрессирования — 5,3 мес.

    Не менее эффективными оказались и комбинации оксалиплатина с этими препаратами.

    A. Grothey и соавт. [17] опубликовали результаты рандомизированного исследования (капеци-табин 2000 мг/м2 в 1—14-й день + оксалиплатин 70 мг/м2 в 1-й и 8-й дни (XELOX) против капецитаби-на 2000 мг/м2/ в 1-14-й день + иринотекан 100 мг/м2 в 1-й и 8-й дни (XELIRI) у 161 больного в I линии химиотерапии колоректального рака. Эффективность режимов составила 49,3 и 37,5% соответственно, время до прогрессирования — 6,6+ и 8,2 мес. Общая выживаемость больных в обеих группах была схожей — 17,7 и 17,8 мес [18]. C. Gravalos и соавт. [21] в 2005 г. опубликовали данные рандомизированного исследования комбинации ТОМОX (ралтитрексид 3 мг/м2 + оксалиплатин 130 мг/м2 каждые 3 нед) в сравнении с FOLFOX-4 в I линии. У 156 обследованных пациентов эффективность режимов составила 44 и 39 % соответственно, медиана времени до прогрессирования — 7,4 и 8,8 мес. Общая выживаемость больных в группах была схожей — 14,9 и 13,8 мес.

    Таким образом, в настоящее время установился взгляд на рациональное применение препаратов в лечении колоректального рака. Обязательным является использование в режиме лечения какого-либо ингибитора тимидилатсинтетазы (5-ФУ, ралтитрексид или капецитабин) в сочетании с иринотеканом или оксалиплатином. Применение этих препаратов в монотерапии значительно снижает результаты лечения, а оксалиплатин в монотерапии не применяется совсем. При прогрессировании после лечения в I линии также обосновано применение ингибиторов тимидилатсинтетазы, так как наличие резистентности к ним не доказано, и также рекомендуется применение иринотекана или оксалиплатина.

    Высокая эффективность химиотерапии позволила проводить так называемую неоадъювантную химиотерапию у больных с изолированными, исходно неоперабельными метастазами в печень. Ранее была продемонстрирована целесообразность хирургического удаления резектабельных метастазов рака толстой кишки с последующей химиотерапией. Операция позволяла достигать 5-летней выживаемости у значительного числа больных, в то время как при только химиотерапии до 5 лет доживали лишь единичные больные (табл. 5).

    Таблица 5. Влияние хирургического лечения на выживаемость больных с метастазами в печень

    Оперативное вмешательство после проведения эффективной химиотерапии оксалиплатином/ЛВ/5-ФУ у больных с неоперабельными ранее метастазами в печень стало возможным у 32—51% [24, 25]. При этом 5-летняя выживаемость была достигнута у 39—50% оперированных пациентов. Известно, что при метастазах колоректального рака 5-летний рубеж преодолевают 5% больных.

    Таким образом, всегда необходимо иметь в виду перспективу радикального хирургического удаления изолированных метастазов в печень в случае успешной химиотерапии с целью излечения пациента. Однако показано, что на фоне прогрессирования заболевания при проведении химиотерапии выполнение даже радикального удаления метастазов не увеличивает продолжительность жизни по сравнению с неоперированными пациентами.

    Показано, что при III стадии рака толстой кишки адъювантная химиотерапия увеличивает продолжительность безрецидивного периода и снижает частоту рецидивов. Начиная с конца 80-х годов XIX века единственным эффективным и принятым в качестве стандарта режимом адъювантной химиотерапии колоректального рака являлась комбинация 5-ФУ и лейковорина. В 2004 г. были опубликованы данные об эффективном добавлении в эту схему оксалиплатина (FOLFOX-4 против LV5FU2, исследование MOSAIC) [26]. В результате были получены статистически значимое снижение риска рецидива (для всех стадий на 24%, для II стадии на 21%, для III стадии на 25%), а также улучшение показателей 3-летней безрецидивной выживаемости. Полученные данные позволили рекомендовать в качестве стандарта адъювантной химиотерапии комбинацию оксалиплатин/ЛВ/5-ФУ (FOLFOX-4) при раке толстой кишки III стадии.

    Тем не менее необходимо признать, что, несмотря на очевидные успехи последних лет в лечении колоректального рака, дальнейшие перспективы развития химиотерапии несколько неопределенны и есть представление о достижении пределов эффективности в использовании имеющихся в настоящее время лекарств и режимов. Прорывом в лечении явилось применение препаратов таргетной терапии, из которых в настоящее время успешно используются ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста (цетуксимаб, гефитиниб, эрлотиниб и др.) и ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста (бевацизумаб).


    Таблица 6. Общая эффективность и выживаемость при химиотерапии 5-ФУ/ЛВ ± бевацизумаб


    Таблица 7. Общая эффективность и выживаемость при химиотерапии IFL + бевацизумаб


    Таблица 8. Общая эффективность и выживаемость при химиотерапии FOLFOX-4 + бевацизумаб

    При применении цетуксимаба в сочетании с иринотеканом после прогрессирования на фоне терапии 5-ФУ и иринотеканом у больных с высокимровнем рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) общий эффект составил 22,5%.

    E. van Cutsem и соавт. в 2004 г. представили выдающиеся результаты химиотерапии FOLFOX-4 в сочетании с цетуксимабом 250 мг/м2 еженедельно (первая доза 400 мг/м2). При лечении 43 больных с гиперэкспрессией EGFR полный и частичный ответ достигнут у 81% (у 5% полная ремиссия и у 76% частичная ремиссия). У 7 больных была выполнена радикальная резекция метастазов в печень, остальные продолжают лечение. У 17% больных имелась длительная стабилизация болезни [27]. J.A. Meyerhardt и соавт. исследовали комбинацию XELOX в сочетании с эрлотинибом — низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы EGFR. У 20 больных с распространенным колоректальным раком, ранее получавших химиотерапию, общая эффективность составила 20% со стабилизацией болезни более 4 мес еще у 64% [28]. У 22 EGFR-позитивных больных, имевших ранее прогрессирование на фоне терапии оксалиплатином и иринотеканом, A. Herero и соавт. [29] провели исследование режима цетуксимаба 250 мг/м2 еженедельно (нагрузочная доза 400 мг/м2) и иринотекана 180 мг/м2 каждые 2 нед. Частичный эффект был отмечен у 27% больных, длительная стабилизация — еще у 18% (общая эффективность 45%).

    Впечатляющим оказалось и улучшение результатов химиотерапии бевацизумабом в сочетании с антителами к сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEGF). Впервые исследование по применению бевацизумаба при распространенном колоректальном раке опубликовали F. Kabbinavar и соавт. [30] в 2003 г. Оно включало 104 больных, рандомизированных в 3 ветви: 5-ФУ + ЛВ в режиме Розвелл-Парк, тот же режим + бевацизумаб 10 мг/кг или тот же режим химиотерапии + бевацизумаб 5 мг/кг (табл. 6).

    С учетом не самой эффективной химиотерапии, использовавшейся в данном исследовании, его результаты обнадеживают, в особенности в отношении значимого увеличения времени до прогрессирования и общей выживаемости. В дополнение у 2 из 22 больных, которым было продолжено лечение бевацизумабом в монотерапии после прогрессирования, наблюдалась частичная ремиссия и у 7 — стабилизация.

    В развитие успеха, полученного F. Kabbinavar и соавт., группа исследователей во главе с H. Hurwitz и соавт. [31] опубликовала в 2004 г. результаты исследования I линии лечения колоректального рака у 813 больных, получавших лечение IFL (иринотекан 125 мг/м2 + 5-ФУ 500 мг/м2 болюс + ЛВ 20 мг/м2 болюс еженедельно в течение 4 нед, с перерывом 2 нед) с бевацизумабом или без него (табл. 7).

    В III фазе исследований B. Giantonio и соавт. [32] 822 пациента получали высокие дозы бевацизумаба (10 мг/кг, внутривенно, каждые 2 нед в монорежиме), комбинацию FOLFOX-4 (оксалиплатин 85 мг/м2, в 1-й день, ЛВ 200 мг/м2 2 ч, 5-ФУ 400 мг/м2 струйно, 5-ФУ 600 мг/м2 22 ч, в 1-й и 2-й дни каждые 2 нед) и FOLFOX-4 + бевацизумаб у больных, ранее получавших лечение режимами, включающими иринотекан и фторпиримидины (табл. 8).

    Успешным оказалось применение этих препаратов даже в III—IV линии химиотерапии. L.B. Saltz и соавт. [33] оценили у 76 больных в III—IV линии лечения (после оксалиплатина и иринотекана) сочетание бевацизумаба и цетуксимаба с иринотеканом или без него. В группе с иринотеканом общая эффективность составила 78%, время до прогрессирования — 5,8 мес. В группе, получавшей только таргетные препараты, общая эффективность составила также 78%, но время до прогрессирования было значительно меньше — 4 мес. Подводя итоги, можно с уверенностью констатировать большой прогресс в лечении распространенного колоректального рака. Появилась возможность не только значительно увеличить продолжительность жизни пациентов с наличием отдаленных метастазов, но и добиться излечения части больных путем проведения хирургического удаления изолированных метастазов в печень (включая и первично неоперабельные) на фоне эффективной противоопухолевой терапии. Появление более эффективной адьювантной терапии значительно увеличило число излеченных больных с III стадией заболевания.

    С появлением новых ингибиторов тимидилат-синтетазы лечение в большинстве случаев становится амбулаторным и улучшающим качество жизни пациентов во время проведения химиотерапии.

    В обзоре не рассматривались режимы лечения, включающие комбинации оксалиплатина и иринотекана при одновременном применении, несмотря на показанную сравнительно большую эффективность [34, 35]. Это связано с тем, что, на наш взгляд, применение этих препаратов последовательно более оправдано, так как позволяет дольше осуществлять контроль за болезнью. Однако одновременно эти препараты можно применять для улучшения непосредственного противоопухолевого эффекта при перспективе радикального удаления метастазов в печень. Препараты таргетной терапии, безусловно, улучшили результаты лечения, показав новые перспективы в развитии лекарственного лечения колоректального рака. В настоящее время отмечается настоящий бум в разработке и исследовании новых препаратов направленного действия. Это позволяет надеяться, что имеющиеся на сегодняшний день успехи в лечении распространенного колоректального рака далеко не последние.

    Автор: Н.Н. Семенов ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
    "Вместе против рака. Врачам всех специальностей" №1, 2006

    Литература

    1. Кohne C.-H. et al. Irinotecan improvesthe activity of the AIO regimen in metastas. GI Group study 40986. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:254. Abstract 1018.
    2. de Gramont A. et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18 (16): 2938-47.
    3. Grothey A. et al Bolus 5-fluoroureacil/folonoc acid vs. Weekly high-dose 24H 5-Fu Infusion/FA + Oxaliplatin in advanced colorectal cancer. Results of a phase III study. Proc Am Soc Clin Oncol 2001, abstr 496.
    4. Goldschtein D. et al. Improving patient convenience: a modified schedule of FOL-FOX (Oxaliplatin combined with 5FU) with high activity and tolerability in untreated metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2001, abstr 578.
    5. Tournigand С et al. FOLFIRI followed by FOLFOX versus FOLFOX followed by FOLFIRI in metastatic colorectal cancer: final results of a phase III study. Am Soc Clin Oncol 2001, abstr 494.
    6. Bajetta E. et al. Randomized multicenter Phase II trial of two different schedules of irinotecan combined with capecitabine as first-line treatment in metastatic colorectal carcinoma. Cancer 2004;100(2):279-87.
    7. Tournigand С et al. FOLFIRI followed by FOLFOX versus FOLFOX followed by FOLFIRI in metastatic colorectal cancer: final results of a phase III study. Am Soc Clin Oncol 2001, abstr 494.
    8.Bajetta E. et al. Randomized multicenter Phase II trial of two different schedules of irinotecan combined with capecitabine as first-line treatment in metastatic colorectal carcinoma. Cancer 2004;100(2):279-87.
    9. Patt Y. et al. Final efficacy and safety findings from a phase II trial of Capecitabine plus Irinotecan (XELIRI) as first line treatment for metastatic colorectal cancer (MCRC). Ann Oncology 2004; 15 (Suppl 3): abstract 328p.
    10. Borner M.M. et al. A randomized phase II trial of capecitabine and two different schedules of irinotecan in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: efficacy, quality-of-life and toxicity. Ann Oncol 2005;16(2):282-8.
    11. Rea D.W. et al. A phase I/II and pharmacokinetic study of irinotecan in combination with capecitabine as first-line therapy for advanced colorectal cancer. Ann Oncol 2005 Jul;16(7):1123-32. Epub 2005 Jun 6.
    12. Milla A. et al. An ongoing phase II study of Tomudex plus Irinotecan in advanced colorectal cancer. ECCO 2001; 11: abstr 1112.
    13. Carnaghi C. et al. Irinotecan and raltitrexed: an active combination in advanced colorectal cancer. Ann Oncol 2002;13(9):1424-9.
    14. Twelves C.J. et al. Capecitabine/oxali-platin, a safe and active first-line regimen for older patients with metastatic colorectal cancer: post hoc analysis of a large phase II study. Clin Colorectal Cancer 2005;5(2):101-7.
    15. Comella P. et al. Capecitabine plus oxaliplatin for the first-line treatment of elderly patients with metastatic colorectal carcinoma: final results of the Southern Italy Cooperative Oncology Group Trial 0108. Cancer 2005; 15;104(2):282-9.
    16. Makatsoris T. et al. A phase II study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX): a new first-line option in metastatic colorectal cancer. Int J Gastrointest Cancer 2005;35(2):103-9.
    17. Grothey A. et al. Randomize phase II trial of Capecitabine plus irinotecan (CapIri) and capecitabine plus oxaliplatin (CapOx) as first line therapy in patients with advanced colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003 (Abst. 1022).
    18. Grothey A. et al. Capecitabine/irinotecan (CapIri) and capecitabine/oxaliplatin (CapOx) are active second-line protocols in patients with advanced colorectal cancer (ACRC) after failure of first-line combination therapy: Results of a randomized phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol 2004 (Abst. 3534).
    19. Seitz J.F. Multicenter non-randomized phase II study of raltitrexed (Tomudex) and oxaliplatin in non-pretreated metastatic colorectal cancer patients. Ann Oncol 2002;13(7):1072-9.
    20. Cascinu S. Raltitrexed plus oxaliplatin(TOMOX) as first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer. A phase II study of the Italian Group for the Study of Gastrointestinal Tract Carcinomas (GIS-CAD). Ann Oncol 2002;13(5):716-20.
    21. Gravalos C. et al. TOMOX compared to FOLFOX-4 as first -line treatment in patients with advanced colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2005. Abstract: 3563.
    22. Sheele et al. Resection of colorectal liver metastases. World J Surg 1995;
    23. Adson M. et al. Resection of hepatic metastases from colorectal cancer. Arch Surg 1984;119(6):647-51.
    24. Giacchetti et al Long-term survival of patients with unresectable colorectal liver metastases following infusional chemotherapy with 5-FU, Leucovorin, Oxaliplatin and surgery. Ann Oncol 1999; 10:663-9.
    25. Alberts S.R. et al. Oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin for patients with liver only metastases from colorectal cancer: a north central cancer treatment group (NCCTG) Phase II study Proc ASCO 2001;20: abstr 511.
    26. Andre T. et al Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2343-51.
    27. van Cutsem E. et al. An international phase II study of cetuximab in combination with oxaliplatin/5-fluorouracil (5-FU)/folinic acid (FA) (FOLFOX-4) in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (CRC) expressing Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). Ann Oncol 2004 ;15 (Suppl 3): Abstract 339P.
    28. Meyerhardt J.A. et al Phase II study of capecitabine, oxaliplatin and erlotinib in previously treated patients with metastatic colorectal cancer (MCRC). Proc Am Soc Clin Oncol 2004: Abstract 3580.
    29. Herero A. et al. Cetuximab and Irinotecan in patient wth EGFR + colorectal cancer refractory to Oxaliplatin and Irinotecan: a single institution experience. Proc ASCO 2005; Abstract 3726.
    30. Kabbinavar F. et al Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65.
    31. Hurwitz H. et al. Bevacizumab plus irinotecan, 5-fluorouracil, and leucovorin for the treatment of metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III trial. N Engl J Med 2004.
    32. Giantonio B., Catalano P. High-dose bevacizumab improves survival when combined with FOLFOX in previously treated advanced colorectal cancer: Results from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E3200. J Clin Oncol vol 23, No 16S, Part I, (2005 ASCO, abstr 2).
    33. Saltz L.B. et al. Randomized Phase II Trial of Cetuximab/Bevacizumab/Irinotecan (CBI) versus Cetuximab/Bevacizumab (CB) in Irinotecan-Refractory Colorectal Cancer. Proceedings ASCO 2005. Abstract 3508.
    34. Sheithauer W. et al Irinotecan (CPT-11) plus Oxaliplatin (L-OHP) in advanced colorectal cancer: a randomized phase II study. Proc ASCO 2001 abstr. 538.
    35. Kretzcshmar A. et al. Weekly combination of Oxaliplatin and Irinotecan in 5-FU resistant metastatic colorectal cancer. Proc ASCO 2001 abstr. 540.