Значение плотно-дозовой химиотерапии у больных раком молочной железы - пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅ
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак молочной железы / Значение плотно-дозовой химиотерапии у больных раком молочной железы

    Значение плотно-дозовой химиотерапии у больных раком молочной железы

    Дата: 30.12.08

    Обычно при химиотерапии рака молочной железы (РМЖ) интервал между курсами состав­ляет 3 нед. Однако в последние годы некоторые исследователи начали изучать плотно-дозовые (dose-density) режимы, в которых химиопрепараты вводятся чаще — еженедельно или каждые 2 нед. Разовая доза препарата при этом прежняя или немного снижена.

    Еще в 1825 г. Gompertz предположил, что как биологический рост нормальных органов, так и малигнизация имеют характерные кривые. Число клеток во времени увеличивается, но относитель­ный показатель увеличения (скорость, разделен­ная на объем ткани) снижается экспоненциально к массе, стремясь достигнуть «фазы плато» — очень медленного фактического роста [1—4].

    Цитостатическая терапия может вызвать рег­ресс опухолей (часто многократные регрессы при повторных циклах), однако всегда есть «прирост» или возобновляющийся рост между циклами ле­чения. Клинические и лабораторные исследова­ния позволили L. Norton и R. Simon [5] предполо­жить, что в результате терапии частота регресса опухоли пропорциональна частоте роста «спокой­ной» опухоли того же размера. При химиотерапии маленьких опухолей наблюдается большая кле­точная гибель (в логарифмическом масштабе), так как они растут относительно быстрее, чем круп­ные опухоли с той же самой кинетикой. Однако из-за более быстрого «прироста» (сущность гипо­тезы Гомпертца) возможный результат тот же са­мый. Единственный выход состоит в уничтоже­нии всех опухолевых клеток.

    Схемы применения препаратов в исследовании CALGB 9741


    На основании этой концептуальной модели было предложено сделать химиотерапию более эффективной, проводя ее с большей частотой, хо­тя не настолько часто, чтобы «не убить клетки, ко­торые уже мертвы». Идея заключается в том, что­бы, минимизируя «прирост» опухоли между цик­лами лечения, увеличить совокупную клеточную гибель и таким образом достигнуть большей тера­певтической пользы. Одной из причин, мешающих внедрению этой концепции в клинику, были сомнения в без­опасности плотно-дозовой химиотерапии, но с появлением колониестимулирующих факторов наметился прорыв в данном направлении. При использовании таких ростовых факторов оказа­лось возможным проводить химиотерапию в соот­ветствии с графиком без повышения частоты фебрильной нейтропении [6—11].

    Исследование CALGB 9741 [12] подтвердило гипотезу Norton и Simon. В исследовании 2005 больных первичным РМЖ с пораженными лим­фатическими узлами были рандомизированы на получение одной из следующих схем: последова­тельно Ах4-»Тх4-»Сх4с интервалом в 3 нед; последовательно Ах4»Тх4—»Сх4с интерва­лом в 2 нед + филграстим; одновременно AC x 4 —» Т x 4 каждые 3 нед; одновременно AC x 4 —» T x 4 каждые 2 нед + филграстим (см. схему). При использовании плотно-дозовых схем лечения отмечено статистически достоверное улучшение безрецидивной (отношение риска — ОР — 0,74; р=0,010) и общей выживаемости (ОР 0,69; р=0,013). Безрецидивная выживаемость пос­ле 4 лет наблюдения достигла 82% для плотно-дозовых схем и 75% для других схем.

    Заслуживает внимания многоцентровое исследование II фазы [13] по оценке безопас­ности и эффективности ежене­дельного применения паклитаксела у женщин с метастатиче­ским РМЖ. В данное исследо­вание было включено 212 боль­ных; у 211 больных можно было оценить токсические эффекты препарата, у 177 — ответ на ле­чение. 90% больных получали предшествующую химиотера­пию (адъювантную, по поводу метастазов или и ту и другую), у 46% больных метастазы наблюдались в трех или более органах, а у 60% больных заболевание доминировало в висцеральных орга­нах. Оценка ответа проводилась дважды и рассма­тривалась независимыми экспертами. Общая час­тота объективного ответа (полные + частичные ответы) составила 21,5% (95% доверительный ин­тервал 15,4—27,5%), а у 41,8% больных наблюда­лась стабилизация заболевания. Медиана времени до прогрессии заболевания составляла 4,7 мес, а общая выживаемость для всех включенных в ис­пытание 212 больных составила 12,8 мес. Больные переносили лечение хорошо, причем гематологи­ческая токсичность III/IV степени наблюдалась в 15% случаев, а нейротоксичность III степени — в 9% случаев; другие серьезные токсические эффек­ты были редкими. Величина объективного ответа и профиль токсичности у 34% больных в возрасте >65 лет были сходны с теми, которые наблюда­лись у больных более молодого возраста.

    В испытаниях Онкологического центра М.Д. Андерсона [14] процент полных патоморфологических ответов (pCR) у больных с опера­бельным РМЖ, получавших неоадъювантно паклитаксел + FAC еженедельно по плотно-дозовой схеме, почти вдвое превышал этот показатель у больных, получавших паклитаксел + FAC по стан­дартной схеме — 1 раз в 3 нед (25 и 15%; р=0,01). Обнадеживающие данные также получены по результатам клинического исследования CALGB 9840, в ходе которого проводилось срав­нение двух схем лечения метастатического РМЖ. В исследование были включены 885 пациентов, из них 577 получили лечение исследуемым препара­том. Пациенты получали паклитаксел, но в одной группе продолжительность инфузии составляла 1 ч и препарат вводился еженедельно, а в другой — 3 ч и препарат вводился 1 раз в 3 нед. Для участия в исследовании было необходимо, чтобы предше­ствующая химиотерапия по поводу местно-распространенного или метастатического РМЖ про­водилась только по одной схеме. Больные были распределены по группам лечения в соотношении 40:60; в 1-й группе паклитаксел вводился пациен­там в дозе 175 мг/м2 1 раз в 3 нед, во 2-й — в дозе 80 мг/м2 1 раз в неделю.

    По показателям объек­тивного ответа опухоли эффективность лечения паклитакселом при еженедельном введении пре­парата превышала эффективность стандартной схемы лечения (40% против 28%, р=0,017). Время до прогрессирования заболевания составило 9 и 5 мес соответственно (р=0,0008). При еженедель­ном введении паклитаксел чаще вызывал сенсор­ную нейропатию III степени (23% против 12% случаев, р=0,001) и моторную нейропатию III сте­пени (8% против 4%, р=0,04), однако количество случаев гранулоцитопении III и IV степени было меньшим, чем при введении паклитаксела 1 раз в 3 нед (8% против 15%,р=0,0013).

    Достаточно крупное испытание (n=913), проведенное C. Jackisch и соавт. [15], показало, что не все плотно-дозовые режимы улучшают ре­зультаты выживаемости. В его исследовании плотно-дозовая схема доксорубицин—доцетаксел, используемая в виде четырех курсов, давала худшие результаты по сравнению с более обычной схемой последовательного применения АС-»доцетаксел в предоперационной химиотерапии, су­дя по частоте клинически полных ответов (cCR) и полных патоморфологических ремиссий (pCR), а также по частоте органосохраняющих операций.

    Чтобы определить, улучшает ли плотно-дозовая адъювантная химиотерапия результаты ле­чения больных ранним РМЖ, M. Venturini и со­авт. [16] сравнили введение 5-фторурацила, эпирубицина и циклофосфамида каждые 3 нед (FEC21) с 2-недельным режимом (FEC14, с под­держкой филграстимом) в III фазе многоцентро­вого рандомизированного исследования с уча­стием 1214 пациента. Больные в группе FEC14 имели меньшее число сокращений дозы и задер­жек или прекращения лечения (26%), чем в груп­пе FEC21 (33%; р=0,008). Исследование доказало долгосрочную безопасность химиотерапии по схеме FEC14 в адъювантном режиме. При 48% увеличении плотности дозы не наблюдалось слу­чаев острой миелогенной лейкемии или миелодиспластического синдрома. Зарегистрировано только по 1 (0,2%) случаю сердечной токсично­сти II степени в каждой группе. Однако примене­ние этой схемы не сопровождалось статистиче­ски достоверным улучшением показателей вы­живаемости в сравнении с FEC21.

    В клиническое исследование ECOG E1199 [17] было включено почти 5000 больных РМЖ N+ или N- высокого риска рецидива. Все женщины получили 4 цикла стандартной химиотерапии по схеме АС. После этого они были рандомизированы в одну из следующих групп лечения:

    • таксотер еженедельно;
    • таксотер каждые 3 нед;
    • таксол еженедельно;
    • таксол каждые 3 нед.

    После четырех лет наблюдения безрецидив­ная и общая выживаемость при использовании таксотера еженедельно составила 81 и 89%, таксотера каждые 3 нед — 83 и 89%, таксола ежене­дельно — 84 и 92%, таксола каждые 3 нед — 81 и 89% соответственно.

    Серьезные негативные эффекты лечения бы­ли отмечены у 45% пациентов при еженедельном введении таксотера, у 71% пациентов, получаю­щих таксотер каждые 3 нед, у 28% пациентов при еженедельном лечении таксолом и у 30% пациен­тов, получавших таксол каждые 3 нед. Чаще всего фебрильная нейтропения и инфекционные ос­ложнения наблюдались у больных, получавших таксотер каждые 3 нед. В отделении опухолей молочной железы НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова про­водятся несколько клинических исследований плотно-дозовых схем применения таксанов при метастатическом РМЖ. Уже сейчас можно подтвердить относительную безопасность плотно-дозовых схем химиотерапии, включаю­щих таксаны.

    На сегодняшний день очевидно, что так­тика химиотерапии определяется не только выбором химиопрепаратов. Огромное значение имеет график применения этих химиопре­паратов. При адъювантной химиотерапии, не­смотря на то что фармакоэкономическая стои­мость плотно-дозовых схем выше, чем стан­дартных, их проведение, несомненно, улучша­ет отдаленные результаты лечения и, прежде всего, показатели безрецидивной и общей вы­живаемости.


    Авторы: Г.А. Дашян, В.Ф. Семиглазов, Р.М. Палтуев, П.В. Криворотько, Р.В. Донских НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ, Санкт-Петербург

    Материал взят из журнала "Маммология", №4, 2006


    ЛИТЕРАТУРА:

    1. Norton L. A Gompertzian model of human breast cancer growth. Cancer Res 1988;48:7067-71.
    2. Norton L. Evolving concepts in the systemic drug therapy of breast cancer. Semin Oncol 1997;24 (Suppl 10):S10- 3-S10-10.
    3. Norton L. Theoretical concepts and the emerging role of taxanes in adjuvant therapy. The Oncologist 2001;6(Suppl 3):30-5.
    4. Piccart-Gebhart M.J. Mathematics and oncology: a match for life? J Clin Oncol 2003;21:1425-8.
    5. Norton L., Simon R. The Norton- Simon hypothesis revisited. Cancer Treat Rep 1986;70:163-9.
    6. Hudis C., Seidman A., Baselga J. et al: Sequential dose-dense doxorubicin, paclitaxel, and cyclophosphamide for resectable high-risk breast cancer: Feasibility and efficacy. J Clin Oncol 1999;17:93-100.
    7. Nistico C., Garufi C., Barni S. et al. Phase II study of epirubicin and vinorelbine with granulocyte colony-stimulat­ing factor: A high-activity, dose-dense weekly regimen for advanced breast can­cer. Ann Oncol 1999;10:937-42.
    8. Razis E., Dimopoulos A.-M., Bafaloukos D. et al. Dose-dense sequen­tial chemotherapy with epirubicin and paclitaxel in advanced breast cancer. Cancer Invest 2001;19:137—44.
    9. Von Minckwitz G., Costa S.D., Raab G. et al. Dose-dense doxorubicin, docetaxel, and granulocyte colony-stimulat­ing factor support with or without tamoxifen as preoperative therapy in patients with operable carcinoma of the breast: A randomized, controlled, open phase IIB study. J Clin Oncol 2001;19:3506-15.
    10. Fountzilas G., Papadimitriou C., Aravantinos G. et al. Dose-dense sequential adjuvant chemotherapy with epirubicin, paclitaxel and CMF in high risk breast cancer. Oncology 2001;60:214-20.
    11. Fornier M.N., Seidman A.D., Theodoulou M. et al. Doxorubicin fol­lowed by sequential paclitaxel and cyclophosphamide versus concurrent paclitaxel and cyclophosphamide: 5-year results of a phase II randomized trial of
    adjuvant dose-dense chemotherapy for women with node-positive breast carci­noma. Clin Cancer Res 2001;7: 3934-41.
    12. Citron M., Berry D., Cirrincione C. et al. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary
    breast cancer: First report of Intergroup trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 2003;21:1431-9.
    13. Perez E.A., Vogel C.L., Irvin D.H. et al. Multicenter phase II trial of weekly paclitaxel in women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2001;19(22): 4216-23.
    14.Green M.C., Buzdar A.U., Smith S. et al. Weekly paclitaxel followed by FAC as primary systemic chemotherapy of operable breast cancer improves patho­logic complete remission rates when compared to every 3-week P therapy fol­lowed by FAC: Final results of a prospec­tive phase III randomized trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:35a (abstr 135).
    15.Jackisch C., von Minckwitz G., Raab G. et al. Primary endpoint analysis of the Geparduo-study-preoperative chemotherapy (PCT) comparing dose-dense versus sequential Adriamycin/doc- etaxel combination in operable breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2002;76 (suppl):S50 (abstr 152).
    16.Venturini M., Del Mastro L., Aitini E. et al. Dose-dense adjuvant chemotherapy in early breast cancer patients: results from a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005;97(23):1712-4.
    17.Sparano J.A., Wang M., Martino S. et al. Phase III study of doxorubicin-cyclophosphamide followed by paclitaxel or docetaxel given every 3 weeks or week­ly in patients with axillary node-positive or high-risk node-negative breast cancer: results of North American Breast Cancer Intergroup Trial E1 199. Program and abstracts of the 28th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8—11, 2005; San Antonio, Texas. Abstr. 48.