Роль таксанов адъювантной терапии рака молочной железы - Вместе против рака
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак молочной железы / Роль таксанов адъювантной терапии рака молочной железы

    Роль таксанов адъювантной терапии рака молочной железы

    Дата: 30.12.08

    Адъювантная терапия применяется при раке молочной железы (РМЖ) более четверти столетия. Она внесла революционные измене­ния в результаты лечения этого заболевания и привела к значительному увеличению показа­телей общей и безрецидивной выживаемости — основных критериев оценки терапии злокаче­ственных новообразований [1]. Эффектив­ность адъювантной химиотерапии РМЖ под­твердил метаанализ Оксфордской группы по изучению раннего РМЖ (EBCTCG), проведен­ный в 1995 и 2000 гг. В этом анализе получено подтверждение большей эффективности анрациклинсодержащих режимов химиотерапии по сравнению с прочими, что проявилось в улучшении показателей общей и безрецидив­ной выживаемости. Высокая эффективность адъювантных и неоадъювантных режимов на основе антрациклинов подтверждена также в рандомизированных исследованиях, проведен­ных в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова [2]. Многообещающими являются схемы, со­держащие таксаны, с учетом их доказанной вы­сокой эффективности при метастатическом РМЖ, уникального механизма действия, отсут­ствия перекрестной резистентности с антрациклинами. Получены результаты нескольких клинических исследований, демонстрирующих некоторое улучшение результатов лечения ран­него РМЖ при включении таксанов в режимы адъювантной химиотерапии.

    Паклитаксел в адъювантной терапии

    Эффективность адъювантного лечения с включением паклитаксела изучается в не­скольких клинических исследованиях [3—9]. В большинстве исследований паклитаксел использовался последовательно с антрациклинами с целью избежать кардиотоксичности, наблюдавшейся при их одновременном ис­пользовании в пилотных испытаниях [9].

    Исследование CALGB 9344

    Наиболее крупное исследование CALGB 9344 проведено группой В по исследованию рака и лейкозов [4]. Изначально это исследо­вание планировалось для оценки роли интен­сивности дозы доксорубицина при адъювант­ной терапии РМЖ, но на последних этапах планирования было решено включить в дизайн исследования дополнительную терапию паклитакселом с учетом поступивших сведений об его высокой эффективности при метастатиче­ском РМЖ. Количество пациентов было увеличено, и дизайн исследования стал факториальным 3х2 с целью оценить эффективность трех различных доз доксорубицина в схеме АС и влияние дополнительной терапии паклитакселом.

    С 1994 по 1997 г. в исследование было включено 3170 женщин, страдающих опера­бельным РМЖ с поражением подмышечных лимфатических узлов (ЛУ). Пациентки были рандомизированы в одну из трех групп, где предполагалась химиотерапия по схеме АС (доксорубицин 60, 75 или 90 мг/м2 и циклофосфан во всех трех группах 600 мг/м2, в груп­пе с дозой доксорубицина 90 мг/м2 профилак­тически использовался гранулоцитарный колониестимулирующий фактор — Г-КСФ), ци­клы повторяли каждые 3 нед и далее у части больных следовали 4 курса химиотерапии паклитакселом 175 мг/м2. После окончания хими­отерапии пациенты с рецепторположительными опухолями получали адъювантную терапию тамоксифеном 20 мг ежедневно в течение 5 лет, а пациенты, которым были выполнены ради­кальные резекции молочных желез, подверг­лись адъювантной лучевой терапии. Лучевая терапия после мастэктомии назначалась по ус­мотрению исследователей.

    Первый запланированный промежуточ­ный анализ был проведен через 8 мес после включения последнего пациента, когда было зарегистрировано 453 рецидива и смерти [3]. Оба вида химиотерапии имели вполне прием­лемую переносимость. При средней продол­жительности наблюдения 20 мес было зареги­стрировано достоверное улучшение безреци­дивной (90% против 86%, p=0,008) и общей выживаемости (97% против 95%, p=0,04) в группе пациентов, получавших паклитаксел. В группах, получавших различные дозы доксо­рубицина, не было различий в показателях безрецидивной и общей выживаемости. Вто­рой промежуточный анализ был проведен при средней продолжительности наблюдения 30 мес; его результаты были представлены в Ко­миссию контроля качества пищи и медика­ментов (FDA), результатом чего явилось ут­верждение последовательного применения паклитаксела после режима АС у больных РМЖ с метастазами в подмышечные ЛУ. Этот анализ продемонстрировал сокращение отно­сительного риска рецидива (ОРР) на 22% (p=0,0022) и относительное сокращение риска смерти на 26% (p=0,0065) при терапии паклитакселом.

    Таблица 1. Результаты промежуточных анализов исследования CALGB 9344



    Таблица 2. Характеристики пациентов в исследованиях CALGB 9344 и NSABP B-28



    Тем не менее Европейская комис­сия (European Regulatory Agency) не сочла эти данные достаточно убедительными для разре­шения паклитаксела к адъювантному приме­нению. Третий промежуточный анализ был проведен при среднем сроке наблюдения 52 мес. Преимущество в показателях безрецидив­ной и общей выживаемости в пользу паклита­ксела попрежнему сохранялось, однако раз­личия больше не были статистически досто­верными (p=0,0745) и сокращение ОРР значи­тельно уменьшилось (13%). Четвертый проме­жуточный анализ при сроке наблюдения 62 мес и последний опубликованный анализ пос­ле 69 мес наблюдения снова продемонстриро­вали статистически достоверные различия в общей выживаемости (p=0,01 и p=0,0064 соот­ветственно; табл. 1). В обсуждении результа­тов исследования основные споры ведутся во­круг дизайна исследования: поскольку дли­тельность терапии была различной в сравни­ваемых группах, чем в конечном итоге объяс­нить различия в результатах — различной эф­фективностью препаратов или же просто вре­менным фактором?

    Вызывают интерес также результаты подгруппового анализа. В запланированном ана­лизе показатели эффективности терапии были лучше в группе, получавшей паклитаксел, не­зависимо от размера первичной опухоли, количества метастазов в подмышечных ЛУ, менопаузального статуса. Однако в незапланирован­ном анализе с учетом рецепторного статуса бы­ло обнаружено, что только пациенты с рецепторотрицательными опухолями (т.е. не получа­ющие тамоксифен) имеют преимущество от дополнительной терапии паклитакселом (ОРР 0,72 и 0,91 при рецепторотрицательных и рецепторположительных опухолях соответствен­но). Эта находка интересна и требует дальней­шего изучения и подтверждения.

    Исследование NSABP B-28

    В это рандомизированное исследование в 1995—1998 гг. было включено 3060 женщин, страдающих РМЖ с метастазами в подмышеч­ные ЛУ. Сравнивали два варианта лечения — 4 курса АС или те же 4 курса АС с последующей терапией паклитакселом (4 курса, 225 мг/м2) [6]. С началом химиотерапии все пациентки старше 50 лет, а также моложе 50 лет, но с рецепторположительными опухолями, начинали прием тамоксифена 20 мг ежедневно в течение 5 лет. После 5-летнего наблюдения установлено, что терапия паклитакселом после режима АС достоверно уменьшает ОРР на 17% (ОРР 0,83, р =0,006). 5-летняя безрецидивная выживае­мость в группе АС-паклитаксел была 76±2%, а в группе АС 72±2%. Наблюдалось также неко­торое увеличение показателей общей выживае­мости, однако оно не было статистически значимым (относительный риск смерти 0,93; p = 0,46). 5-летняя общая выживаемость соста­вила 85±2% в обеих группах. Согласно протоколу исследова­ния, тамоксифен получали 85% пациенток, хотя лишь у 66% бы­ли ЭР-положительные опухоли (табл. 2). Подобно исследова­нию CALGB, сокращение ОРР было большим в группе с отри­цательными рецепторами сте­роидных гормонов, хотя в этом исследовании оно ни в одной из групп не было статистически достоверным.

    Исследование ЕСТО

    Европейское коопериро­ванное исследование адъювантной химиоте­рапии при операбельном РМЖ (ЕСТО) про­водилось в 20 европейских центрах под руко­водством Европейского института онкологии (рукодитель проекта L. Gianni, координатор P. Valagussa). НИИ онкологии им. Н.Н. Пет­рова, как одному из ведущих центров, дано официальное разрешение на использование материалов исследования и их представления. Одной из основных задач исследования была сравнительная оценка эффективности адъю­вантной химиотерапии Ах4—СMFх4 против ATx4^CMFx4. В исследование включали больных опера­бельным РМЖ с размером опухоли более 2 см (T2—3N0—1M0) (по классификации Междуна­родного противоракового союза 1986 г.). Вы­полнялось не только морфологическое иссле­дование материала трепанобиопсии, но и опре­деление степени гистологической злокачест­венности опухоли и уровня экспрессии рецеп­торов стероидных гормонов иммуногистохимическим методом.

    В период с ноября 1996 г. по май 2002 г. в исследование было включено 1355 пациенток. Рандомизация по виду лечения проводи­лась в центральном офисе ЕСТО (Милан). Па­циенток включали в одну из трех лечебных групп (см. схему). По окончании химиотерапии всем боль­ным с положительными гормональными ре­цепторами назначался тамоксифен 20 мг/сут на 5 лет. Полный курс лечения (8 циклов химиоте­рапии) получили 89% больных. Первый этап лечения (4 цикла А или АТ) получили 97% больных. По основным характеристикам боль­ные примерно одинаково распределены по всем лечебным группам. Средний период на­блюдения в исследовании составил 45 мес, что позволяет оценить как непосредственную, так и отсроченную токсичность режимов, применяемых в исследовании ECTO. Основные по­бочные эффекты существенно не различались между двумя вариантами лекарственного лече­ния (А»CMF в группе А и АТ»CMF в группах Б и В). Исключение составила периферическая нейропатия, которая значительно чаще наблю­далась при использовании паклитаксела, одна­ко она быстро купировалась после прекраще­ния лечения, за исключением двух случаев.

    Дизайн исследования ЕСТО


    Изучению кардиологической токсичности в исследовании уделялось повышенное внима­ние. Токсичность II степени в группах адъювант­ной химиотерапии (А и Б) наблюдалась несколь­ко чаще, чем в группе неоадъювантного лечения (группа В). Кардиологическая токсичность II степени подразумевала уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже 50% или более чем на 20% от начального уровня. У 6 больных (3 из группы А — 0,5%, 3 из группы В — 0,3%) наблюдалась токсичность III степени. В исследовании было отмечено, что ФВЛЖ наибо­лее существенно снижается непосредственно после антрациклинсодержащего этапа лечения и далее практически не изменяется (рис. 1).

    По результатам многолетних клинических исследований антрациклинсодержащих режи­мов, частота кардиологической токсичности III степени достигает 1% и проявляется эта то­ксичность, как правило, в течение первых двух лет. В исследовании ECTO при добавлении к доксорубицину паклитаксела эта цифра не бы­ла превышена при сроке наблюдения более 2 лет. Таким образом, предварительно можно заклю­чить, что режим AT»CMF является безопас­ным для пациентов с точки зрения непосредст­венной и отсроченной токсичности. При среднем периоде наблюдения 45 мес 5-летняя безрецидивная выживаемость соста­вила в группе A^CMF и AT^CMF 73 и 81% (p=0,01) соответственно, при этом ОРР при адъювантной химиотерапии AT-»CMF снижал­ся на 45% (рис. 2).

    Рис. 1. Сократимость миокарда при адъювантной терапии A -*CMF (а) и AT^CMF (б). Цифры над осью абсцисс — число больных


    В многофакторном анализе подтверждено значимое влияние варианта адъювантного ле­чения на частоту рецидивирования в группах адъювантной химиотерапии (А и Б) наряду со степенью гистологической злокачественности опухоли и наличием метастазов в подмышеч­ных ЛУ. В отношении общей выживаемости следу­ет отметить, что она несколько выше в группе AT-»CMF, однако различия не достигли стати­стически достоверного уровня. 5-летняя об­щая выживаемость составила соответственно 87% в группе A-»CMF и 91% в группе AT-»CMF (относительный риск смерти 0,71, p=0,16).

    Таким образом, к настоящему времени ЕСТО — первое крупное исследование, в кото­ром путем прямого сопоставления двух равных по продолжительности вариантов адъювантно­го лечения РМЖ получено убедительное дока­зательство эффективности дополнительного применения паклитаксела — ОРР при приме­нении режима АТ»CMF уменьшается на 34% по сравнению с режимом А—CMF. При этом кардиотоксичность сопоставима со стандарт­ными антрациклинсодержащими режимами. Исследование M.D.Anderson Center В этом исследовании паклитаксел также использовался последовательно по отношению к антрациклинсодержащей комбинации [7].

    Рис.2. Безрецидивная выживаемость при адъювантной химиотерапии A-^CMF и AT^CMF


    524 пациента с операбельным РМЖ были рандомизированы на два варианта лечения — 8 кур­сов FAC (фторурацил 500 мг/м2 в 1-й и 4-й день, доксорубицин 50мг/м2 в виде продолжа­ющейся инфузии в 1—3-й день, циклофосфамид 500 мг/м2 в 1-й день) или 4 курса паклита­ксела 250 мг/м2 каждые 3 нед и далее 4 курса FAC. Первичные пациенты (n=174) получали первые 4 курса химиотерапии до операции, пациенты, вклю­ченные в исследование после операции, получали все 8 кур­сов послеоперационно (всего 350). Женщины 50 лет и стар­ше с ЭР-положительными опухолями получали адъю-вантно тамоксифен 5 лет. На­бор пациентов был закончен в июне 1998 г., а результаты опубликованы в 2002 г.

    Таблица 3. Результаты анализа исследования BCIRG 001 при 55 мес наблюдения



    Таблица 4. Результаты подгруппового анализа исследования BCIRG 001 (безрецидивная выживаемость)



    При медиане наблюдения 60 мес (5—89 мес) безрецидив­ная выживаемость составила 83% в группе FAC и 86% в группе FAC-паклитаксел (p=0,09) и разница была в пользу паклитаксела во всех группах (ЭР-положительных и ЭР-отрицательных), но не до­стигала уровня достоверно­сти. Так как это исследование было спланировано с целью выявить 15% различие в безре­цидивной выживаемости с до­стоверностью 80%, оно, есте­ственно, не смогло обнару­жить небольшие преимущест­ва в пользу паклитаксела, до­казанные в исследовании CALGB. Дальнейшее наблю­дение за пациентами и сбор информации сделают это исследование более информа­тивным.

    В исследовании наблюда­лось довольно значительное количество фебрильных нейтропений в группе FAC-пaклитаксел (40% против 20% в группе FAC), в связи с чем в ходе исследования было реко­мендовано профилактическое использование Г-КСФ. Значительной кардиотоксичности не наблюдалось ни в одной из групп.

    Доцетаксел в адъювантной терапии РМЖ. Исследование BCIRG 001

    В исследовании BCIRG 001 оценивалось комбинированное использование доцетаксела и доксорубицина — сравнивались схема TAC в дозах 75/50/500 мг/м2 и стандартный режим FAC, предполагалось проведение 6 циклов ка­ждые 3 нед. В исследование была включена 1491 больная РМЖ с метастазами в ЛУ. Паци­енты с положительными рецепторами стероид­ных гормонов в опухоли получали тамоксифен в течение 5 лет по окончании химиотерапии. Все пациентки после радикальных резекций подвергались лучевой терапии на оставшуюся ткань молочной железы, лучевая терапия после мастэктомий назначалась по решению лечаще­го врача.

    Получены результаты исследования при 55 мес наблюдения [10]. Установлено, что риск рецидива достовер­но снижается в группе TAC — на 28% в относи­тельном выражении и на 7% в абсолютном (p=0,001), при этом наибольшее снижение на­блюдается в группе пациентов с 1—3 подмы­шечными метастазами (табл. 3). Отмечено так­же достоверное улучшение показателей общей выживаемости (снижение относительного рис­ка смерти на 30 и на 6% в абсолютном выраже­нии, p=0,008). При подгрупповом анализе об­наружено, что эффект схемы TAC проявляется независимо от рецепторного статуса опухоли и экспрессии Her-2/neu, но при этом более зна­чительно выражен в группе с отрицательными гормональными рецепторами в опухоли и ги­перэкспрессией Her-2/neu (табл. 4).

    Интерес­но, что режим TAC значительно чаще индуци­рует аменорею, чем режим FAC у женщин мо­ложе 50 лет, что может служить одним из объ­яснений его эффективности в группе больных с ЭР+/ПР+-опухолями. Оба режима отличались хорошей переносимостью. Следует отметить, что в группе TAC значительно чаще наблюда­лась фебрильная нейтропения (24,7% против 2,5%), но смертельных исходов не было. Все пациенты в группе TAC профилактически по­лучали антибиотики, а также Г- КСФ после первого эпизода фебрильной нейтропении. С учетом высокой частоты этого осложнения ис­следователи предлагают с профилактической целью использовать колониестимулирующие факторы пролонгированного действия (пегфилграстим).

    Таким образом, исследование BCIRG 001 впервые статистически значимо доказало пре­имущество комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом в адъювантной химиотерапии больных РМЖ с поражением ЛУ по сравнению со стандартным режимом FAC.

    Исследование PACS 01

    К настоящему моменту получено также подтверждение преимущества последователь­ного применения антрациклинов и доцетаксе­ла в адъювантной терапии РМЖ. В исследова­нии PACS 01 Французской федерации онкологических центров сравнивалась эффектив­ность адъювантной химиотерапии FEC100 х 6 и терапии FEC100 х 3 -» Т х 3 [11]. По показа­ниям после завершения адъювантной химио­терапии назначали лучевую терапию, а при по­ложительных рецепторах стероидных гормо­нов в опухоли пациенты получали тамоксифен в течение 5 лет. За период 1997—2000 гг. в ис­следование было включено 1999 больных опе­рабельным РМЖ с метастазами в подмышеч­ные ЛУ. 5-летнее наблюдение показало, что при добавлении доцетаксела увеличивается безрецидивная выживаемость (5-летняя безре­цидивная выживаемость в контрольной группе 73,2%, в группе доцетаксела 78,3%, p=0,014), при этом ОРР снижается на 17%. Показатели общей выживаемости также были достоверно выше в группе, получавшей доцетаксел (90,7% против 86,7% в основной группе, p=0,017), риск смерти снижался на 23%. При подгрупповом анализе установлено, что результаты лече­ния не зависели от рецепторного статуса опу­холи, а наибольшие различия в безрецидивной и общей выживаемости наблюдались в группе больных старше 50 лет. В отношении токсиче­ских эффектов отмечено, что при использова­нии доцетаксела достоверно выше была часто­та фебрильных нейтропений (11,2% против 8,4%), а в контрольной группе чаще наблюда­лись выраженные диспептические явления и клинически значимое снижение ФВЛЖ. При 5-летнем наблюдении не зарегистрировано ка­ких-либо неожиданных токсических эффектов лечения.

    Таким образом, PACS 01 — это второе ис­следование III фазы, в котором удалось дока­зать увеличение безрецидивной и общей выжи­ваемости при использовании доцетаксела в адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением ЛУ.

    Остается ряд вопросов, на которые долж­ны ответить исследования второго поколения, посвященные адъювантному применению таксанов. Целью этих исследований является сравнение эффективности последовательного и комбинированного применения антрациклинов и таксанов, изучение дозоуплотненных ре­жимов (NSABP B-30, BCIRG 005). В исследовании CALGB C9741 все 4 ре­жима лечения включали паклитаксел [8], т.е. дизайн исследования подразумевал не иссле­дование эффективности паклитаксела как та­кового, а проверку гипотезы об эффективно­сти дозоуплотненных режимов. Факториальный дизайн 2х2 предусматривал, таким обра­зом, сравнение обычных и дозоуплотненных режимов, а также последовательного и ком­бинированного применения препаратов. С 1997 по 1999 г. в исследование было включено 2005 женщин с операбельным РМЖ и метастазами в подмышечные лимфоузлы. Паци­енток рандомизировали в одну из четырех лечебных групп:

    • 1-я группа (последовательный, традици­онный режим) — доксорубицин 60 мг/м2 каж­дые 3 нед, 4 курса, далее паклитаксел 175 мг/м2 каждые 3 нед 4 курса, далее циклофосфамид 600 мг/м2 каждые 3 нед 4 курса;
    • 2-я группа (последовательный, дозоуплотненный режим) — та же последовательность препаратов и те же дозы, что в предыдущем ва­рианте, но курсы повторяются каждые 2 нед, при этом используется Г-КСФ в 3—10-й дни каждого курса;
    • 3-я группа (комбинированный, традици­онный режим) — АС (доксорубицин 60 мг/м2 и циклофосфамид 600 мг/м2) каждые 3 нед 4 кур­са, далее паклитаксел 175 мг/м2 каждые 3 нед 4 курса;
    • 4-я группа (комбинированный, дозоуплотненный режим) — та же последовательность и дозы, что в предыдущем режиме, но курсы повторяются каждые 2 нед, при этом использу­ется Г-КСФ в 3—10-й дни каждого курса.

    Промежуточный анализ проведен при ме­диане наблюдения 3 года. Дозоуплотненные режимы продемонстрировали достоверное улучшение безрецидивной (85% против 81% в группах с традиционными режимами, p=0,007) и общей выживаемости (92% против 90%, p=0,014), что соответствовало сокращению ОРР на 26% и относительного риска смерти на 31%. Не было обнаружено достоверного разли­чия в показателях безрецидивной и общей вы­живаемости в зависимости от того, последова­тельная или комбинированная химиотерапия проводилась. Всего 8% циклов было отложено из-за гематологической токсичности.

    Таким образом, результаты исследования CALGB C9741 продемонстрировали, что дозоуплотненная химиотерапия позволяет улучшить результаты лечения и может безопас­но применяться при условии использования Г-КСФ. Для окончательного заключения требу­ется дальнейшее наблюдение.

    Продолжается исследование NSABP B-38, сравнивающее режим TAC (аналогичный ис­следованиям NSABP B-30 и BCIRG 001) и пос­ледовательный дозоуплотненный вариант ле­чения АС-паклитаксел (подобно исследова­нию CALGB 9741), а также третий вариант те­рапии, где к паклитакселу добавляется гемцитабин также в дозоуплотненном варианте.

    Наконец, исследуется возможность за­мены антрациклинов таксанами, например, в комбинациях с герцептином, когда необ­ходимо избежать потенциальной кардиотоксичности. Этот подход изучается в исследовании BCIRG 006, сравнивающем режимы АС—»доцетаксел, АС»доцетаксел+трастузумаб и доцетаксел+трастузумаб + карбоплатин у больных РМЖ с гиперэкспрессией Her-2/neu.

    В заключение следует еще раз подчерк­нуть, что возможность излечения заболевания рассматривается только в отношении раннего РМЖ, когда после радикальной операции при­меняется адъювантное лечение. По этой при­чине ведутся интенсивные поиски режимов, позволяющих улучшить показатели выживае­мости без избыточной токсичности. В этом от­ношении таксаны являются наиболее перспек­тивными препаратами. В нескольких крупных рандомизированных исследованиях убеди­тельно продемонстрирована эффективность таксанов в адъювантном лечении РМЖ.

    С по­мощью последовательного применения и ком­бинации антрациклина и паклитаксела (АС-»Т, AT-»CMF), а также комбинации TAC (доцетаксел + доксорубицин + циклофосфан) и последовательного применения доцетаксела после 3 циклов химиотерапии FEC100 проде­монстрировано статистически значимое улуч­шение показателей 5-летней общей и безреци­дивной выживаемости по сравнению со стандартными режимами. Для оценки отсроченных побочных эффектов адъювантного лечения (таких как лейкозы, проявления кардиотоксичности) требуется еще довольно длительное наблюдение.

    Авторы: А.А. Божок ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург

    Материал взят из журнала "Маммология", №4, 2006

    Литература:

    1. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы (профилактика, выявление, лечение). С.-Пб.; Гиппократ; 1992.
    2. Семиглазов В.Ф., Божок А.А., Иванова О.А. и др. Эффективность адъювантной химиотерапии антрациклинами (адриабластином, оксорубицином) у больных раком молочной железы IIб— IIIа стадий. Вопр онкол 1998;(4):403-7.
    3. Henderson I.C., Berry D., Demetry G. et al. for CALGB, ECOG, SWOG and NCCTG. Improved disease-free (DFS) and overall survival (OS) from the addi­tion of sequential paclitaxel (T) but not from the escalation of doxorubicin (A) dose level in the adjuvant chemotherapy of patients (PTS) with node-positive pri­mary breast cancer (BC). Proceedings of the 34th Annual Nee ting of the American Society of Medical Oncology, Los Angeles, May 16—19, 1998; 101a.
    4. Henderson I.C., Berry D., Demetry G. et al. Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from esca­lating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 2003;21: 976-83.
    5. Henderson I.C. Adjuvant chemothera­py: taxanes — the "pro" position. Presented at the National Institutes of Health Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer, November 1, 2000,
    Bethesda, MD.
    6. Mamounas E.P., Bryant J., Lembersky B. et al. Paclitaxel after doxorubicin pluscyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP B-28. J Clin Oncol 2005;23:3686-96.
    7. Buzdar A.U., Singletary S.E., Valero V. et al. Evaluation of paclitaxel in adjuvant chemotherapy for patients with operable breast cancer: preliminary data of a prospective randomized trial. Clin Cancer Res 2002;8(5):1073-9.
    8. Citron M.L., Berry D.A., Cirrincione С et al: Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combina­tion chemotherapy as postoperative adju­vant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 2003;21(8):1431-9.
    9. Gianni L., Baselga J., Eiermann W. et al. Feasibility and tolerability of sequen­tial Doxorubicin/Paclitaxel followed by Cyclophosphamide, Methotrexate and Fluorouracil and its effects on tumor response as preoperative therapy. Clin Cancer Res 2005;11(24):8715-21.
    10. Martin M., Pienkowski T., Mackey J. et al. Adjuvant docetaxel for node-posi­tive breast cancer. N Engl J Med 2005;352:2302-13.
    11. Coltman C.A. Taxotere regimen sig­nificantly improves survival in women with node-positive early stage breast can­ cer. Presented at the 27th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, Tx, December , 2004.
    12. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 1998:352:930-42.
    13. Gianni L. European Cooperative Trial Operable Breast Cancer (ECTO): improved freedom from progression from adding Paclitaxel (T) to Doxorubicin (A) followed by Cyclophosphamide, Methotrexate and Fluorouracil (CMF). Presented at the 41st Annual Meeting of ASCO, Orlando, Florida, 2005, 16 May.
    14. Jones S.E., Savin M., Holmes F.A. et al. Preliminary results of a prosrective randomized trial of adjuvant chemother­apy for patients (Pts) with stage I-III operable, invasive breast cancer comparing 4 courses of adriamycin/cyclophos-phamide (AC) to 4 courses of taxotere/cyclophosphamide (TC). Proceedings of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology , San Francisco, May 12—15, 2001; 33a.
    15. Mamounas E. Paclitaxel following doxorubicin/cyclophosphamide in nodepositive breast cancer: third interim analysis of NSABP B-28. Presented at the National Institutes Of Health Consensus Development Conference on Adjuvan Therapy for Breast Cancer, November 1—3, 2000, Bethesda, MD.
    16. Martin M., Pienkowski T., Mackey J. et al. TAC improves disease-free sur­vival and overall survival over FAC in node positive early breast cancer patients, BCIRG 001, 55 months fol­low-up. Presented at the 26th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, Tx, December 3, 2003; abstr. 43.
    17. Nabholtz J.M., Pienkowski T., Mackey J. et al. Phase III trial compar­ing TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) with FAC (5-fluorouracil, doxorubicin, cyclophos­ phamide) in the adjuvant treatment of node-positive breast cancer (BC) patients: interim analysis of the BCIRG 001 study. Proceedings of the 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Orlando, May 18— 21, 2002; 36a.
    18. NSABP. The effect on primary tumor response of adding sequential Taxotere to Adriamycin and Cyclophosphamide: Preliminary results from NSABP Protocol B-27. Breast Cancer Res Treat 2001;69:210.
    19. Roche H., Fumoleau P., Speilmann M. et al. Five years analysis of the PACS 01 trial: 6 cycles of FEC100 vs 3 cycles of docetaxel (D) for the adjuvant treatment of node positive breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2004;88 (Suppl 1):S16.