Гормонотерапия операбельного рака молочной железы - пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅ
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак молочной железы / Гормонотерапия операбельного рака молочной железы

    Гормонотерапия операбельного рака молочной железы

    Дата: 30.12.08

    Гормонотерапия рака молочной железы (РМЖ) применяется свыше 100 лет. В 1896 г. шот­ландский хирург G. Beatson [1] опубликовал ста­тью об успешном лечебном эффекте удаления яичников у молодых больных РМЖ. В то время еще не было представления о гормонах, и величие открытия Beatson заключается в том, что он, осно­вываясь на особенностях лактации у овец, интуи­тивно пришел к заключению о существовании «гуморального» контроля одного органа (молоч­ной железы) другим (яичниками). Регресс опухо­ли был получен у первых трех из 10 оперирован­ных больных РМЖ, т.е. в 30%. Уже значительно позже была определена патогенетическая роль эс­трогенов в возникновении РМЖ. Последующее широкое выполнение «профилактической» овариоэктомии у больных операбельными формами РМЖ дало противоречивые результаты, что заста­вило многие онкологические центры вообще от­казаться от этой операции, так как в большинстве случаев не наблюдалось достоверного увеличения выживаемости больных РМЖ. Попытки контро­лировать продукцию эстрогенов другими хирур­гическими (аблативными) методами (адреналэктомия [2—5], гипофизэктомия [4, 6, 7]) также не нашли широкого применения из-за ограниченно­го по продолжительности эффекта и высокой час­тоты тяжелых осложнений.

    Следующим «знаковым» событием, объяс­няющим низкую эффективность «профилакти­ческой» овариоэктомии, явилось открытие E. Jenser [8, 9] рецепторов эстрогенов (РЭ), отвеча­ющих за восприятие гормонального сигнала и определяющих в конечном итоге особенности роста опухоли [10]. И, наконец, важнейшей вехой в истории эндокринотерапии явилась разработка антиэстроге­нов [4, 7, 11, 12], блокирующих рецепторы стеро­идных гормонов в клетках опухоли. Наиболее известным и широко применяемым препаратом из группы антиэстрогенов является тамоксифен. В работе представлены результаты клинических ис­пытаний адъювантного (послеоперационного) применения тамоксифена у больных операбель­ными формами РМЖ, а также неоадъювантного применения этого же препарата в сравнении с ин­гибитором ароматазы — летрозолом (фемарой).

    Материалы и методы.

    Изучение эффективности адъювантного применения тамоксифена у больных ранними (операбельными) стадиями РМЖ проведено в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова в 2 эта­па. Первый этап, продолжавшийся с 1985 по 1990 гг., заключался в сравнительном изучении 12-ме­сячного лечения тамоксифеном по 20 мг ежеднев­но с контролем (больные РМЖ, не получавшие тамоксифен). Тамоксифен назначали в соответст­вии с рандомизацией. В эту часть исследования включено 883 больных РМЖ, 434 из которых по­лучали тамоксифен, а 449 больных РМЖ таких же стадий по стратификации составили контрольную группу.

    На втором этапе (1990—1996 гг.) проведено сравнительное изучение 2-летнего адъювантного применения тамоксифена по 20 мг ежедневно с 5-летним лечением в такой же дозе. В исследова­ние вошли 550 больных. В соответствии с рандо­мизацией 274 больные получали тамоксифен в те­чение 2 лет, а 276 больных — в течение 5 лет. Боль­ные обеих групп до начала лечения тамоксифе­ном подвергались адъювантной химиотерапией по схемам CMF или FАС. Схема CMF предпола­гает введение циклофосфамида 600 мг/м2, метотрексата 40 мг/м2, 5-фторурацила 600 мг/м2 внут­ривенно в 1-й и 8-й дни каждые 4 нед 6 курсов. Схема FАС: 5-фторурацил 600 мг/м2, доксорубицин 60 мг/м2, циклофосамид 600 мг/м2 внутри­венно каждые 3 нед 6 курсов. В эти же годы 532

    Таблица 1. Показатели 10-летней безрецидивной и общей выживаемости больных операбельным РМЖ, получавших адъювантное лечение тамоксифеном в течение 1 года, в сравнении с контролем (РЭ + или РЭ- -неизвестные), все возрастные группы



    Таблица 2. Показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости больных операбельным РМЖ, получавших адъювантное лечение тамоксифеном в течение 2 и 5 лет. РЭ+/ПР+ или РЭ/РП неизвестные опухоли.

    Все пациенты,больные РМЖ аналогичного возраста получали только адъювантную химиотерапию по указан­ным схемам без последующего лечения тамокси­феном. Основная группа больных (около 75%), получавших тамоксифен, имела опухоли с поло­жительными РЭ и/или рецепторами прогестеро­на (РП). Определение рецепторов стероидных гормонов осуществляли биохимическим уголь-декстрановым методом с радиоактивной меткой эстрадиола и/или прогестерона [13, 14] (исполни­тель Е.В. Цырлина). Нижние уровни РЭ 10 фмоль/мг и РП 20 фмоль/мг считались положи­тельными.

    При проведении неоадъювантной (предопе­рационной) эндокринотерапии ингибитором ароматазы (летразол) в сравнении с антиэстрогенами (тамоксифен) диагноз до начала лечения подтвер­ждался с помощью трепанобиопсии первичной опухоли аппаратом системы Bard Magnum c игла­ми 14—16-го калибра. Такая биопсия обеспечива­ла взятие опухолевого материала, достаточного для установления гистологического диагноза, оп­ределения уровня РЭ и РП.

    Все этапы исследования выполнялись в рам­ках крупнейшего международного проекта EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group), курируемого Оксфордским университе­том во главе с проф. R. Peto [15].

    Сравнительное изучение неоадъювантной гормонотерапии ингибитором ароматазы (лет­разол) и антиэстрогенами (тамоксифен) вы­полнено в рамках международного коопера­тивного исследования BIG (Breast Intergpoup) при поддержке швейцарской фармакологиче­ской компании Novartis. В исследование вошли 337 больных РМЖ с 1997 по 1999 гг. [16, 17].

    Результаты.

    Даже одногодичное послеоперационное ле­чение тамоксифеном приводило к достоверному уменьшению угрозы рецидива заболевания (включая как местно-регионарный рецидив, так и развитие отдаленных метастазов опухоли в раз­личных органах; табл. 1). При сравнении с конт­рольной группой больных, подвергавшихся толь­ко хирургическому лечению, пропорциональное (относительное) сокращение рецидива равнялось 16,1%, абсолютное сокращение риска рецидива — 5,7% (p<0,05). Такое уменьшение частоты возник­новения отдаленных метастазов привело к увели­чению как безрецидивной, так и общей выживаемости больных РМЖ, леченных тамоксифеном (на 5,7 и 4,2% соответственно, p<0,05).

    В табл. 2 представлены данные об эффектив­ности более длительного (5-летнего в сравнении с 2-летним) адъювантного применения тамоксифена. Пациенты обеих групп до начала лечения та­моксифеном подверглись послеоперационной хи­миотерапии по схемам CMF или FАС (по 6 кур­сов), поэтому сравниваемые группы различаются только по длительности применения тамоксифена. При адъювантном лечении тамоксифеном в течение 5 лет относительное сокращение риска рецидива РМЖ достигало 27%, что сопровожда­лось пропорциональным уменьшением смертно­сти на 26,6%. Абсолютные различия показателей 5-летней выживаемости, естественно, заметно меньше (6,4 и 5,3% соответственно; p<0,05 для безрецидивной выживаемости). Учитывая, что состояние регионарных лим­фатических узлов (наличие метастазов опухоли и степень поражения) является одним из наиболее значимых прогностических критериев при РМЖ, в работе проведен анализ эффективности адъювантного лечения тамоксифеном у больных с ме­тастазами в лимфатических узлах (N+) или без та­ковых (N-). Этот раздел исследования выполнен совместно с отделом эпидемиологии и биостати­стики Оксфордского университета во главе c проф. R. Peto. При этом проанализированы дан­ные всех участников проекта EBCTCG. Достовер­ное сокращение риска рецидива заболевания (14,9—15,2%) и уменьшение риска смертельного исхода (5,6—10,9%) благодаря адъювантному ле­чению тамоксифеном наблюдались как при самых ранних стадиях РМЖ (N-), так и при наличии ре­гионарных метастазов (см. рисунок). Это вырази­лось в более высоких показателях безрецидивной и общей выживаемости у больных, получавших тамоксифен в течение 5 лет [16].


    Абсолютное сокращение риска рецидива (а) и смертности (б) при 5-летнем адъювантном лечении тамоксифеном (метод Каплана — Мейера) Принимая во внимание важную патогене­тическую роль эстрогенов в генезе РМЖ и раз­ные источники их продукции в различных воз­растных группах [у молодых женщин — яични­ки, в постменопаузе — жировая ткань, мышцы, печень (путем конверсии кетостероидов в эст­рогены с помощью фермента ароматазы)], пред­ставляет интерес оценить эффективность при­менения антиэстрогенов (тамоксифена) в репродуктивном возрасте (50 лет и моложе по стандарту Оксфордского университета) и в по­стменопаузе (старше 50 лет) [2, 3, 18—21].

    В табл. 3 представлены данные о выживаемо­сти больных РМЖ репродуктивного возраста, по­лучавших наряду с адъювантной химиотерапией (CMF или FАС) лечение тамоксифеном от двух до пяти лет, в сравнении с больными, получавшими такую же адъювантную химиотерапию, но без та­моксифена. Пропорциональное сокращение рис­ка рецидива РМЖ в группе больных, получавших тамоксифен после адъювантной химиотерапии, достигло 21,4% (абсолютное сокращение 6,1%, p<0,05), однако достоверного абсолютного сокра­щения смертности не выявлено (3,7%, p>0,05), пропорциональное сокращение смертности от РМЖ составило 18%. По-видимому, вызываемая химиотерапией (схемы CMF или FAC) аменорея у 73% больных РМЖ и последующее снижение уровня эстрогенов сами по себе оказывают дополнительный лечебный эффект («химиотерапевтическая» овариоэктомия по С.А. Тюляндину [22]).

    У пациентов в постменопаузе отмечено как достоверное пропорциональное сокращение рис­ка рецидива РМЖ (31,2%), так и достоверное аб­солютное сокращение смертности (7,6%) среди больных, получавших после адъювантной химио­терапии тамоксифен от двух до пяти лет (табл. 4). Положительной стороной применения та­моксифена является профилактика рака проти­воположной молочной железы. В нашем иссле­довании отмечено сокращение риска возник­новения рака противоположной молочной же­лезы на 10, 24 и 42% при одногодичном, 2-лет­нем и 5-летнем адъювантном лечении тамокси­феном соответственно. Более длительное при­менение тамоксифена сопровождается явным усилением профилактического эффекта.

    Наиболее опасным побочным эффектом применения тамоксифена как слабого агониста эстрогенов считается возможное усиление пролиферативных процессов эндометрия, вплоть до развития рака эндометрия. В нашем исследовании рак эндометрия в I стадии выявлен у 2 больных, получавших тамоксифен в течение 2 лет, у 4 боль­ных, леченных тамоксифеном в течение 5 лет, и у 1 больной, не получавшей тамоксифена. Это оз­начает, что 1—2-летнее лечение тамоксифеном уд­ваивает относительный риск рака эндометрия, а 5-летнее лечение увеличивает риск возникнове­ния рака эндометрия в 4 раза. Однако величина этого риска почти в 30 раз уступает положитель­ному эффекту тамоксифена в снижении вероят­ности рецидива РМЖ и главное — в снижении смертности больных РМЖ.


    Таблица 3. Адъювантное лечение Показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости больных репродуктивного (<50 лет) возраста, получавших адъювантное лечение тамоксифеном от 2 до 5 лет после адъювантной химиотерапии по схеме CMF или FAC. РЭ+/РП+ или РЭ/РП-неизвестные опухоли

    Таблица 4. Показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости больных постменопаузального (> 50 лет) возраста, получавших адъювантное лечение тамоксифеном от 2 до 5 лет после адъювантной химиотерапии по схеме CMF или FAC

    С 1997 по 1999 г. швейцарской компанией Novartis при участии НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова было проведено международное рандомизированное исследование с целью срав­нить противоопухолевую активность летрозола (фемары) и тамоксифена у женщин в постмено­паузе с первичным РМЖ [16, 17]. В исследование включены 337 больных РМЖ с рецепторположительными опухолями (РЭ+/РП+), часть из кото­рых после рандомизации получали фемару по 2,5 мг ежедневно или тамоксифен по 20 мг ежеднев­но в течение 4 мес. При первичном отборе ни один из пациентов не включался в исследование, если он считался кандидатом для выполнения органосохраняющих операций. 14% больных до начала лечения были отнесены к неоперабель­ным. Динамическая клиническая оценка (паль­пация) считалась основной при сравнении эффе­ктивности исследуемых препаратов. Вторым по значению критерием ответа опухоли на лечении считались результаты маммографии и ультразву­кового исследования молочных желез. Доля больных, которым стало возможным выполне­ние органосохраняющих операций после прове­денной неоадъювантной гормонотерапии, явля­лась косвенной оценкой эффективности лече­ния.

    Клиническая оценка эффективности лече­ния показала, что объективный ответ опухоли (полный или частичный регресс) оказался ста­тистически достоверно выше в группе больных, получавших летрозол, по сравнению с пациен­тами, получавшими тамоксифен (55% против 36%, p=0,001). При динамической маммогра­фии соотношение этих показателей составило 34% против 16% (p=0,001) в пользу летрозола, при ультразвуковом исследовании молочных желез — 35% против 25% (p=0,042) также в пользу летрозола (табл. 5). Пропорция больных, которым выполнены органосохраняющие опе­рации (45% в группе фемары и 35% в группе та­моксифена), также свидетельствует о достовер­ном превосходстве летрозола (фемары) в неоадъювантном режиме гормонотерапии.

    Обсуждение.

    Гормонорецепторный статус опухоли являет­ся предсказывающим признаком чувствительно­сти к гормонотерапии. Больные РМЖ с РЭ+/РП+-опухолями характеризуются 50—65% вероятностью ответа на гормонотерапию [2, 3, 18-21]. Значение гормональной терапии в общем комплексе лечебных мероприятий при РМЖ вид­но на примере применения антиэстрогена тамок­сифена. Наиболее убедительным доказательством эффективности тамоксифена в адъювантном ле­чении ранних стадий РМЖ являются данные Об­щего обзора Оксфордского университета за 1998 г., куда включены и сведения НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, полученные при наблюдении почти 1000 больных РМЖ. Метаанализ информа­ции о 37 000 больных из 55 центров показал, что 5-летнее адъювантное лечение тамоксифеном со­кращает частоту рецидивирования на 42%, а смертность — на 25% [11, 15].

    Таблица 5. Сравнительная эффективность (%) летрозола и тамоксифена в неоадъювантной терапии



    В исследованиях с 1-, 2- и 5-летним адъювантным применением тамоксифена наблюдались пропорциональное сокра­щение рецидивирования забо­левания на 21, 29 и 47% соответ­ственно (всего 30 000 больных, наблюдавшихся 10 лет) [15] и пропорциональное сокращение смертности на 12, 17 и 26% соот­ветственно [15]. Эти благопри­ятные эффекты отмечались без­относительно возраста и мено-паузального статуса больных, дневной дозы тамоксифена, а также независимо от того, при­менялась химиотерапия в срав­ниваемых группах или нет. В на­шей части исследования эти по­ложительные эффекты тамок­сифена не столь выражены, ско­рее всего, из-за меньшего числа проанализированных больных.

    При многолетнем лечении тамоксифеном частота серьезных, угрожающих жизни осложнений не превышает 5%. Сейчас уже хорошо известно, что тамоксифен не может счи­таться чистым антиэстрогеном. Его частичный эффект как слабого агониста эстрогенов для не­которых тканей-мишеней определяет некоторые дополнительные к основному лечебному эффекту благоприятные и неблагоприятные последствия. Доказано, что применение тамоксифена может привести к снижению уровня холестерина крови и соответственно к уменьшению частоты ишемической болезни сердца [23]. У больных РМЖ в постменопаузе, длительно принимавших тамок­сифен, реже развивается остеопороз [5]. Кроме того, наличие у тамоксифена свойств агониста эстрогенов связывается с увеличением риска раз­вития рака эндометрия (относительный риск от 2 до 4) при многолетнем адъювантном лечении [24, 25]. В экспериментах с клеточными линиями РМЖ человека выявлены клоны опухолевых кле­ток, становящиеся зависимыми от тамоксифена, т.е. стимулирующиеся к росту этим препаратом [3, 11, 26]. Доказана возможность первичной резистентности к тамоксифену даже при рецепторположительных РМЖ [27].

    После широкого внедрения тамоксифена появилось большое число других нестероидных антиэстрогенов: торемифен, дролоксифен, идоксифен, ралоксифен [5]. Оказалось, что ни один из них не имеет существенных преиму­ществ перед тамоксифеном в плане основного противоопухолевого эффекта. Как и тамокси­фен, они являются частичными агонистами эс­трогенов, а их антиэстрогенный эффект и ак­тивность не проявляются в полной мере имен­но из-за пусть и слабого, но эстрогеноподобного стимулирующего эффекта. Препараты тако­го типа относятся к селективным модуляторам рецепторов эстрогенов (SERM).

    В противоположность нестероидным антиэстрогенам (агонистам эстрогенов) «чистый» сте­роидный антиэстроген фазлодекс (ICI 182,780) полностью лишает РЭ способности как активиро­вать, так и ингибировать транскрипцию [28]. Множественные изменения в функции РЭ вслед­ствие воздействия ICI 182,780 приводят в конеч­ном итоге к блокаде действия эстрогенов. Вслед­ствие разрегуляции РЭ транскрипция РЭ-регулирующих генов также оказывается подавленной. В эксперименте на опухолях молочной железы у крыс показано, что связывающая способность ICI 182,780 по отношению к РЭ приблизительно в 100 раз выше, чем у тамоксифена [28].

    A. Howell и соавт. [29] провели клиническое исследование фазлодекса (II фаза), в котором пре­парат назначался ежемесячно в дозе 100 и 250 мг внутримышечно у больных с распространенным РМЖ, находящихся в постменопаузе, резистент­ных к тамоксифену. У 37% больных наблюдался частичный ответ на лечение, а у 32% — стабилиза­ция заболевания на протяжении 6 мес. Работа продемонстрировала отсутствие перекрестной резистентности между тамоксифеном и фазлодексом. При ежемесячном введении препарата не от­мечалось серьезных осложнений, не наблюдалось приливов, вагинальной сухости, изменения либи­до, массы тела и отрицательных эффектов на об­мен липидов. Однако пока нет опыта адъювантного применения фазлодекса.

    Применение агониста лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) Золадекса вместо хирургической овариоэктомии или облу­чения таза оказалось предпочтительным для овариальной супрессии у больных РМЖ в пременопаузе благодаря меньшей травматичности и обра­тимости воздействия [6]. Проведенный EORTC метаанализ испытаний ЛГРГ-аналогов у больных метастатическим РМЖ в пременопаузе показал, что сочетание тамоксифена с ЛГРГ-аналогом пре­восходит по показателям выживаемости моноте­рапию любым из названных препаратов [3, 6].

    Нестероидные ингибиторы (анастрозол и ле-трозол) и стероидный агент (экземестан) в насто­ящее время исследуются в клинических испыта­ниях адъювантного лечения РМЖ [25, 26, 30—32]. Ингибиторы ароматазы сравниваются напрямую с тамоксифеном как первоначальное адъювантное лечение, а также в «последовательных» режимах после 2—3-летнего адъювантного лечения тамоксифеном против одного тамоксифена (испытания Международной группы по РМЖ). В исследова­нии АТАС показано, что у больных, получавших анастрозол (аримидекс), дольше выживаемость (р=0,01) и меньше частота контралатерального РМЖ [33]. Однако сроки наблюдения больных в исследовании АТАС (около 3 лет) не дают основа­ния сделать окончательные выводы. Поэтому тамоксифен остается «золотым стандартом» адъю­вантного 5-летнего лечения РЭ+/РП+-опухолей молочной железы.

    Авторы: В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, В.Г. Иванов, Е.К. Жильцова, Н.Ю. Бараш, Е.В. Цырлина, Г.А. Дашян, А.А. Божок, К.Ш. Нургазиев, Э.Э. Топузов
    НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург


    Материал взят из журнала "Маммология", №4, 2006

    ЛИТЕРАТУРА:

    1. Beatson G.T. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma. Suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896;2:104-7.
    2. Моисеенко В.М., Семиглазов В.В., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. С.-Пб., Грифон; 1997.
    3. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). 2001.
    4. Jordan V.C. The development of tamoxifen for breast cancer therapy: A tribute to the late Arthur Walpole. Breast Cancer Res Treat 1988;11:197—209.
    5. Jordan V.C. Origins of antiestrogens. In: Estrogens and Antiestrogens: Basic and Clinical Aspect. Lindsay R., Dempster D.W., Jordan V.C. (eds.).Philadelphia, Lippmcott-Raven; 1997. 11:9-20.
    6. Jonat W. Zoladex TM (goserelin) vs CMF as adjuvant therapy in pre-/perimenopausal node-positive breast can­cer: first efficacy results from ZEBRA Study. Eur J Cancer 2000;36 (Suppl 5):67(S 132).
    7. Lerner L.J., Holthaus F.J., Thompson C.R. A nonsteroidal estrogen antagonist 1-p-2 diethylaminoethoxyphenyl -1-phenyl 2-p- methoxyphenyethanol. Endocrinology 1958;63:215—318.
    8. Jensen E.V., Jacobson H.I. Basic guides to the mechanism of estrogenaction. Recent Prog Norm Res 1962;18:387-414.
    9. Jensen E.V., Block G.E., Smith S. et al. Estrogen receptors and breast cancer response to adrenalectomy, in Hall TC (ed): Prediction of response in cancertherapy. Monogr Natl Cancer Inst 1971;34:55-70.
    10. Estrogen receptors in human breast cancer. McGuire W.L., Carbone P.P., Vollmer E.P. (eds.) .New York, Raven Press; 1975.
    11. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. С.-Пб., Наука; 2000.
    12. Lerner L.J., Jordan V.C. Development of antiestrogens and their use in breast cancer: Eighth Cain Memorial Award Lecture. Cancer Res 1990;50:4177-89.
    13. Бассалык Л.С., Пашинцева Л.П. Биохимические методы в диагностике злокачественных опухолей. Л., 1986. с. 147—8.
    14. Бассалык Л.С. (ред.) Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека. М., Медицина; 1997.
    15. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overwiew of the randomised trials. Lancet 1998;351:1451—67.
    16. Eiermann W., Mauriac L., Semiglazov V. et al. Neo-adjuvant treat­ ment of: postmenopausal breast cancer patients and impact on breast conserving surgery: A double blind randomized study comparing letrozole to tamoxifen. The Letrozole Neo-adjuvant Breast Cancer Study Group. Ann Oncol 2000;11(Suppl 11):16-7.
    17. Paepke S., Apffelstaedt I, Semiglazov V. et al. Neoadjuvant treatment of post­ menopausal breast cancer patients with letrozole (FEMARA): a randomized multicenter study versus tamoxifen. Proc. EBCC-II. Brussels, 2000. p. 179.
    18. Возный Э.К. Гормонотерапия рака молочной железы. М., 1999.
    19. Гарин А.М. Сложные ситуации, трудные и спорные вопросы ведения и лечения больных раком молочной железы. В кн.: Новое в терапии рака молочной железы. Под ред. Переводчиковой Н.И. 1998. с. 67-76.
    20. Гарин А.М. Принципы и возможности современной эндокринотерапии опухолей. М., 2000.
    21. Семиглазов В.Ф. Сколько лет должны принимать тамоксифен больные раком молочной железы? Международная программа ATLAS ответит на этот вопрос. Вопр онкол 1998;(4):373-7.
    22. Тюляндин С.А. Значение выключения функции яичников у больных операбельным раком молочной железы с сохраненной менструальной функцией. М., 2001.
    23. Mustacchi G., Milani S., Pluchinotta A. et al. Tamoxifen or sur­gery plus tamoxifen as primary treatment for elderly patients with operable breast cancer: The G.R.E.T.A. Trial Group for Research on Endocrine Therapy in the
    Elderly. Anticancer Res 1994;14(5B):2197-200.
    24. Bernstein L., Deapen D., Cerhan J. et al. Tamoxifen therapy for breast can­cer and endometrial cancer risk. Breast Dis 2000;11:213.
    25. Mamounas E. Antiaromatase agents after adjuvant tamoxifen; rationale and clinical implications. Clin Breast Cancer 2000;l(Suppl):22-7.
    26. Santen R., Yue W., Naftolin F. et al. The potential of aromatase inhibitors in breast cancer prevention. Endocr Relat Cancer 1999;6(2):235-43.
    27. Lykkesfeldt A. Mechanisms of tamoxifen resistance in the treatment of advanced breast cancer. Acta Oncol 1996;35:9-14.
    28. Cole M.P., Jones C.T.A., Todd I.D.H. A new antiestrogenic agent in last breast cancer: A preliminary appraisal of ICI 46,474. Br J Cancer 1971;25:270-5.
    29. Howell A., DeFriend D., Robertson J. et al. Response to specific antioestrogen (ICI 182,780) in tamoxifen-resistant breast cancer. Lancet 1995;345:29-30.
    30. Lonning P. Exemestane in breast cancer; current status and future direc­tions. Clin Breast Cancer 2000;l (Suppl):28—33.
    31. Miller W., Dixon M. Antiaromatase agent: preclinical data and neoadjuvant therapy. Clin Breast Cancer 2000 ;l (Suppl):9-14.
    32. Miller W., Santen R. Aromatase inhibition and breast cancer. N Y, 2001.
    33. Baum M. Use of aromatase inhibitors in the adjuvant treatment of breast cancer. Endocr Relat Cancer 1999;6(2):231-4.
    34. Robertson J.F., Ellis I.O., Elston C.W. et al. Mastectomy or tamoxifen as initial therapy for operable breast cancer in elderly patients: 5-year follow-up. Eur J Cancer 1992;28:908-10.