Взаимосвязь между уровнями лимфоидной инфильтрации опухоли и эффективностью неоадъювантной терапии - пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅ
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак молочной железы / Взаимосвязь между уровнями лимфоидной инфильтрации опухоли и эффективностью неоадъювантной терапии

    Взаимосвязь между уровнями лимфоидной инфильтрации опухоли и эффективностью неоадъювантной терапии

    Дата: 30.12.08

    A relationship was found between the intratumoral immune reactions and the efficiency of multidrug therapy for breast cancer. Two indices, such as the rate of T-cell infiltration (the count of T cells in the slices) and the level of lymphocytic activation (interleukin-2 receptor expression), are of the greatest importance in producing a marked antitumor effect. These indices are independent. The rate of a T-cell reaction is of importance in treating breast cancer by the CAF scheme (to a lesser extent in the use of the CMFVP scheme). With lymphocytic activation (CD25 expression), therapy is effective irrespective of the scheme applied.

    В числе иммунологических показателей местного противоопухолевого иммунитета на­ми оценены: общие уровни лимфоидной ин­фильтрации (СD45), выраженность Т-клеточной инфильтрации (СD7), количество интратуморальных В-клеток (СD20), а также активация интратуморальных лимфоцитов на основании мембранной экспрессии молекулы СD25 (ре­цептор интерлейкина 2).Анализ проводился как в целом по группе больных раком молочной железы (РМЖ), так и в зависимости от примененной схемы неоадъювантной химиотерапии (CAF, CMFVP).Взаимосвязь эффективности неоадъювантной химиотерапии РМЖ (вне зависимости от приме­ненной схемы) с уровнями лимфоидной ин­фильтрации опухоли

    Исследование проведено у 31 больной. Выраженность общей лимфоидной и макрофагальной инфильтрации оценивали на ос­новании количества СD45+ лимфоцитов в опу­холевых срезах. Все изученные случаи подраз­делили на 2 группы: незначительная или уме­ренная лимфоидная инфильтрация (18 боль­ных) и выраженная лимфоидная инфильтрация (13 больных). Следует отметить, что частота выраженных эффектов (регрессия опухоли более чем на 25%) была сходной в обеих группах срав­нения. Так, при наличии значительной ин­фильтрации частота выраженных эффектов бы­ла несколько выше и составила 30,8% (4 из 13 больных), а при незначительной — 22,2% (4 из 18). Однако эти признаки не были взаимосвяза­ны (х2=0,49; р=0,78).

    Таблица 1. Взаимосвязь между уровнями инфильтрации опухоли Т- клетками и эффектом неоадъювантной химиотерапии (число больных)



    Совершенно иные данные были получены при анализе инфильтрации опухоли Т-клетками, которую оценивали на основании мембран­ной экспрессии обще-Т-клеточного антигена СD7 с помощью моноклональных антител. Как и при анализе по количеству СD45, мы подраз­делили пациенток на 2 группы: с незначитель­ной и с выраженной инфильтрацией опухоли Т-клетками (табл. 1).

    При наличии масивной инфильтрации опу­холи Т-клетками существенная регрессия опухо­ли под действием неоадъювантной химиотера­пии наступала почти в половине случаев (46,7%), в то время как при незначительной ре­акции Т-клеток — лишь в 6,2% (у 1 из 16 боль­ных). Полученные данные свидетельствуют о том, что предсуществующие в опухоли Т-клетки создают благоприятный фон (своего рода потенцирование) для противоопухо­левого действия химиотера­пии. Это очень важный пара­метр, впервые отмеченный на­ми в данной работе. В дальней­шем мы остановимся на том, какая именно схема химиотерапии (CAF, CMFVP) работает в синергизме с Т-клеточной инфильтрацией. Массивной В-клеточной инфильтрации ткани опухоли (CD20+) в анализируемой группе больных не было. Пациенты подразделялись на 2 катего­рии: с практически полным отсутствием или единичными В-клетками в срезах (16 больных) и с умеренной В-клеточной инфильтрацией опухоли (15 больных). Чувствительность опу­холей к химиотерапии была примерно одина­ковой у больных обеих групп. Так, при отсутствии реакции В-клеток частота хороших эффек­тов (более 25% регрессии опухоли) составила 31,3% (5 из 16 больных), а в группе с наличием В-клеточной реакции — 20% (3 из 15 больных). Признаки не взаимосвязаны между собой — Х2=0,58;^=0,75.

    Чрезвычайно интересным было сопоста­вить взаимосвязь уровней активации интратуморальных лимфоцитов с противоопухолевым эффектом неоадъювантной терапии. У боль­шинства пациенток показатели активации (экс­прессия CD25 на лимфоцитах) были минималь­ными или соответствующие клетки практиче­ски отсутствовали в опухолевых срезах (20 больных), в 11 случаях в опухолевых срезах присутствовала отчетливая пропорция CD25 + лимфоцитов. При наличии активированных интратуморальных лимфоцитов отчетливый противоопухолевый эффект наблюдался у 54,5% (6 из 11) пациенток, в то время как при отсутствии CD25+ клеток эффективность хи­миотерапии была в 5 раз ниже — 10,0% (2 из 20 больных; табл. 2).

    Таблица 2. Взаимосвязь между наличием активированных (CD25+) лимфоцитов в ткани опухоли и эффектом неоадъювантной химиотерапии



    Таким образом, при наличии в ткани РМЖ отчетливой пропорции активированных лимфоцитов (CD25 + ) эффективность неоадъ­ювантной химиотерапии существенно повы­шается, т.е. активация показателей интратуморального иммунитета по­тенцирует эффект лекарст­венного воздействия. Эта за­кономерность во многом на­поминает отмеченную нами в отношении интратумораль­ных Т-лимфоцитов, однако связь является еще более дос­товерной.

    Таблица 3. Взаимосвязь между наличием активированных (CD25+) лимфоцитов в ткани опухоли и выраженностью интратуморальной Т-клеточной реакции (число больных)



    Мы провели анализ взаи­мосвязи уровней активации лимфоцитов (CD25+ клетки) с выраженностью Т-клеточной интратуморальной реакции и не установили достоверной взаимосвязи между этими признаками (табл. 3). При наличии активиро­ванных лимфоцитов в ткани опухоли выраженная Т-кле­точная реакция наблюдалась несколько чаще (63,6%), чем при их отсутствии (40%), од­нако признаки не взаимосвязаны. Это говорит о том, что каждый из ана­лизируемых показателей — выраженность интратуморальной Т-клеточной инфильтра­ции и активация интратуморальных лимфо­цитов — имеет самостоятельное значение в потенцировании противоопухолевого эффек­та химиотерапии.

    Чтобы установить, какая из примененных схем неоадъювантной химиотерапии является наиболее эффективной с учетом иммунологи­ческих показателей интратуморальных иммун­ных реакций, мы проанализировали раздельно клинико-иммунологические ассоциации у больных, получавших CAF, и у больных, полу­чавших лечение по схеме CMFVP. Взаимосвязь эффективности неоадъювантной химиотерапии (схема CAF) РМЖ с уровнями лим-фоидной инфильтрации опухоли Исследование проведено у 16 больных. Выраженность общей лимфоидной и макрофагальной инфильтрации оценивали на ос­новании количества CD45+ лимфоцитов в опухолевых срезах. Все изученные случаи под­разделены на 2 группы: незначительная или умеренная лимфоидная инфильтрация (9 больных) и выраженная лимфоидная ин­фильтрация (7 больных).

    Частота выраженных эффектов (регрессия опухоли более чем на 25%) была сходной в обеих группах. Так, при наличии значительной инфильтрации частота выраженных эффектов была несколько выше и составила 42,9% (3 из 7 больных), а при не­значительной — 33,3% (3 из 9 больных). Одна­ко эти признаки не были взаимосвязаны (х2 =1,8; р=0,41). Иные данные были получены при анализе инфильтрации опухоли Т-клетками, которые оценивали на основании мембранной экспрессии обще-Т-клеточного антигена CD7 с помощью моноклональных антител. Для анализа были выделены 2 группы пациенток: с незначительной и с выраженной инфильтра­цией опухоли Т-клетками (табл. 4).

    Таблица 4. Взаимосвязь между уровнями инфильтрации опухоли Т-клетками и эффектом неоадъювантной химиотерапии по схеме CAF (число больных)



    Таблица 5. Взаимосвязь между наличием активированных (CD25+) лимфоцитов в ткани опухоли и эффектом неоадъювантной химиотерапии по схеме CAF (число больных)



    При наличии массивной инфильтрации опухоли Т-клетками существенная регрессия опухоли под действием неоадъювантной хи­миотерапии наступала в более чем половине случаев (55,6%), в то время как при незначи­тельной реакции Т-клеток — лишь 14,3% (1 из 9 больных). Эти данные почти точно повторя­ют результаты, полученные по группе в целом. Вместе с тем признаки не являются достовер­но взаимосвязанными. Вероятно, это обуслов­лено малочисленностью больных в группе.

    Массивной В-клеточной инфильтрации ткани опухоли (CD20+) в анализируемой груп­пе больных не было. Пациенты подразделились на 2 категории: с практически полным отсутст­вием или единичными В-клетками в срезах (8 больных) и с умеренной В-клеточной инфильт­рацией опухоли (8 больных). Чувствительность опухолей к химиотерапии была одинаковой в обеих группах — 37,5% (по 3 больных в каждой группе). Признаки не взаимосвязыны между со­бой (х2 = 0,25; р = 0,29). Как и по группе в целом, проведено сопо­ставление взаимосвязи уровней активации интратуморальных лимфоцитов с противоопухо­левым эффектом неоадъювантной химиотера­пии по схеме CAF. У 11 пациенток показатели активации (экспрессия CD25 на лимфоцитах) были минимальными или соответствующие клетки в опухолевых срезах практически отсутствовали, у 5 больных в опухолевых срезах присутст­вовала отчетливая пропорция CD25+ лимфоцитов. При на­личии активированных интратуморальных лимфоцитов отчетливый противоопухоле­вый эффект наблюдался у 80,0% (4 из 5) пациенток, в то время как при отсутствии CD25+ клеток эффективность химиотерапии была в 4 раза ниже — 18,2% (2 из 11 боль­ных; табл. 5).

    Итак, уровни CD25 + клеток и эффект противоопу­холевой химиотерапии по схеме CAF оказались досто­верно взаимосвязаны. Ины­ми словами, при наличии в ткани РМЖ отчетливой про­порции активированных лимфоцитов (CD25 + ) эффек­тивность неоадъювантной химиотерапии по схеме CAF существенно по­вышается, т.е. активация показателей интратуморального иммунитета потенцирует эф­фект лекарственного воздействия. Эти дан­ные свидетельствуют о том, что результаты, полученные по всей группе больных, реализу­ются и при проведении неоадъювантной хи­миотерапии по схеме CAF. Взаимосвязь эффективности неоадъювантной химиотерапии (схема CMFVP) РМЖ с уровнями лимфоидной инфильтрации опухоли Исследование проведено у 15 больных. Выраженность общей лимфоидной и мак-рофагальной инфильтрации оценивали на ос­новании количества CD45+ лимфоцитов в опухолевых срезах. Все изученные случаи под­разделили на 2 группы: незначительная или умеренная лимфоидная инфильтрация (9 боль­ных) и выраженная лимфоидная инфильтра­ция (6 больных). Частота выраженных эффек­тов (регрессия опухоли более чем на 25%) бы­ла сходной в обеих группах. Так, при наличии значительной инфильтрации частота выражен­ных эффектов составила 16,7% (1 из 6 боль­ных), а при незначительной — 11,1% (1 из 9 больных). Эти признаки не были взаимосвяза­ны (х2 = 0,22; р = 0,9).

    Несколько иные данные были получены при анализе инфильтрации опухоли Т-клетка­ми, которую оценивали на основании мемб­ранной экспрессии обще-Т-клеточного анти­гена CD7 с помощью моноклональных анти­тел. Как и в предыдущем анализе, мы раздели­ли пациенток на 2 группы: с незначительной и с выраженной инфильтрацией опухоли Т-клетками (табл. 6).

    При наличии массивной инфильтрации опухоли Т-клетками существенная регрессия опухоли под действием не­оадъювантной химиотерапии наступала в трети случаев (33,3%), в то время как при незначительной реакции Т-клеток подобных эффектов не наблюдалось ни в одном слу­чае. Эти данные соответству­ют результатам, полученным по группе в целом и по группе больных, леченных по схеме CAF. Вместе с тем признаки не являются достоверно взаи­мосвязанными.

    Вероятно, это обусловлено малочисленно­стью больных в группе и бо­лее низкой эффективностью схемы CMFVP в сравнении со схемой CAF. Массивной В-клеточной инфильтрации ткани опухоли (CD20 + ) в анализируемой группе больных не было. Па­циенты подразделялись на 2 категории: с пра­ктически полным отсутствием или единичны­ми В-клетками в срезах (8 больных) и с уме­ренной В-клеточной инфильтрацией опухоли (7 больных). Чувствительность опухолей к хи­миотерапии по схеме CMFVP была выше у больных с отсутствием В-клеточной реакции. Так, при отсутствии реакции В-клеток частота хороших эффектов (более 25% регрессии опу­холи) составила 25,0% (2 из 8 больных), а в группе с наличием В-клеточной реакции — 0%. Признаки не взаимосвязаны между собой (X2 = 3,9; р = 0,14).

    Как и по группе больных, лечение по схеме CAF, мы проанализировали взаимосвязь уров­ней активации интратуморальных лимфоцитов с противоопухолевым эффектом неоадъювант­ной химиотерапии по схеме CMFVP. У 9 паци­енток показатели активации (экспрессия CD25 на лимфоцитах) были минимальными или соот­ветствующие клетки в опухолевых срезах практически отсутствовали, у 6 в опухолевых срезах присутствовала умеренная пропорция CD25 + лимфоцитов. При наличии активированных интратуморальных лимфоцитов отчетливый противоопухолевый эффект наблюдался у 33,3% (2 из 6) пациенток, в то время как при от­сутствии CD25+ клеток эффективность химио­терапии была низкой и выраженных противо­опухолевых эффектов не наблюдали (табл. 7).

    Таблица 6. Взаимосвязь между уровнями инфильтрации опухоли Т-клетками и эффектом неоадъювантной химиотерапии по схеме CMFVP (число больных)



    Таблица 7. Взаимосвязь между наличием активированных (CD25+) лимфоцитов в ткани опули и эффектом неоадъювантной химиотерапии по схеме CMFVР (число больных)



    Уровни CD25+ клеток и эффект противо­опухолевой химиотерапии по схеме CAF были достоверно взаимосвязаны. Иными словами, при наличии в ткани РМЖ отчетливой пропор­ции активированных лимфоцитов (CD25+) эф­фективность неоадъювантной химиотерапии по схеме CMFVP существенно повышается, т.е. активация показателей интратуморального им­мунитета потенцирует эффект лекарственного воздействия. Эти данные свидетельствуют о том, что результаты, полученные по всей груп­пе больных, реализуются и при проведении не­оадъювантной химиотерапии по схеме CMFVP.

    Авторы: А.А. Субботина, Н.Н. Тупицин, В.П. Летягин, И.В. Высоцкая НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина, ММА им. И.М. Сеченова
    RELATIONSHIP BETWEEN THE LYMPHOID INFILTRATION OF A TUMOR AND THE EFFICIENCY OF NEOADJUVANT THERAPY
    A.A. Subbotina, N.N. Tupitsin, V.P. Letyagin, I. V. Vysotskaya
    N.N. Blokhin Research Institute of Clinical Oncology, N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences; I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

    Материал взят из журнала "Маммология", №4, 2006

    Рекомендуемая литература:

    1. Артамонова Е.В. Роль иммунофенотипирования опухолевых клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы. Автореф. дис. ...докт. мед. наук. М., 2003.
    2. Барышников А.Ю., Тоневицкий А. Г. Моноклональные антитела в лаборатории и клинике. М., 1997. с. 99-105.
    3. Володько Н. А. Местные клеточные иммунные реакции при раке молочной железы (клинико- иммуноморфологическое исследование). Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Киев, 1988.
    4. Тупицын Н.Н. Экспрессия лейкоцитарных и родственных им антигенов на клетках рака молочной железы человека. Экспер онкол 1990;12(2):54-8.
    5. Cavanaugh P.G., Jia L., Zon Y., Nicolson G.L. Transferrin receptor over- expression enchances transferrin respon­siveness and metastatic growth of rat mammary adenocarcinoma cell lines. Breast Cancer Res Treat 1999;56(3):203-17.
    6. Cavanaugh P.G., Nicolson G.L.Selection of highly metastatic rat MTLn2 mammary adenocarcinoma cell variant using in vitro growth response to transfer­ rin. J Cell Physiol 1998;174(1): 48-57.
    7. Goding J.W., Dubljevic V., Sali A. CD71 workshop panel report. In: Leucocyte typing VI. Kishimito T. et al. (eds.). NY, 1997. p. 524-7.