Лечение болевого синдрома при метастазах в кости рака молочной железы с помощью хлорида стронция-89 - Вместе против рака
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак молочной железы / Лечение болевого синдрома при метастазах в кости рака молочной железы с помощью хлорида стронция-89

    Лечение болевого синдрома при метастазах в кости рака молочной железы с помощью хлорида стронция-89

    Дата: 29.12.08

    Objective: to evaluate the clinical effect of 89strontium chloride (89SrCl2) in the treatment of pain syndrome in breast cancer metasta-sizing to the bone.
    Materials and methods. 168 patients with different tumors metastasizing to the bone were examined. The analgesic effect of 89SrCl2 was evaluated in different variants of bone tissue lesion.
    Results. Its analgesic effect was noted in 74% of patients. The best results were achieved in the osteoplastic and mixed forms of the les­ion; the efficacy of the agent slightly decreases in osteolytic lesion. A correlation has been found between the efficiency of analgesic treatment and the osteoscintigraphic pattern. 89SrCl2 promotes partial bone tissue reparation.
    Conclusions. 89SrCl2 is an effective analgesic agent in treating metastatic bone system lesion and indicated for its use in combination with other treatments and, in some cases, it promotes bone tissue reparation.

    Рак молочной железы (РМЖ)у женщин в структу­ре заболеваемости злокачественными опухолями зани­мает первое место. За последние 15 лет отмечены дву­кратное увеличение уровня заболеваемости и тенден­ция к дальнейшему повышению этого показателя [1].РМЖ имеет особенную предрасположенность к развитию метастазов в кости. До 90% аутопсий паци­ентов с РМЖ выявляют метастазы в кости. Значительный процент больных имеет метастазы только в кости и ни в какие другие органы [2, 3].

    Рис. 1. Остеосцинтиграмма больной Н. до лечения. Определяются очаги повышенного накопления радиоинди­катора в позвоночнике, отдельных ребрах, костях таза, правой плечевой кости


    Одной из основных причин преимущественного поражения метастазами РМЖ костей скелета является секреторная активность клеток РМЖ, позволяющая создать в костной ткани максимально благоприятные возможности для роста и развития метастазов. Метастатическое поражение костей является грозным проявлением опухолевого процесса. Основ­ным клиническим проявлением поражения костей яв­ляется болевой синдром, нарастающий по мере прогрессирования процесса, резко снижающий качество жизни, способствующий развитию тревоги, депрессии и приводящий к стойкой инвалидизации. Наличие бо­лей отмечают 30—70% больных с установленным мета­статическим поражением костей. Как показывает пра­ктика, объективный лечебный эффект при лекарст­венной терапии распространенного РМЖ достигается сравнительно часто, в то же время частота объектив­ного эффекта при костных метастазах ниже.

    Гамма-терапия давно и прочно заняла свое место как эффективный способ борьбы с метастазами в кос­ти. Однако при множественном поражении костей, что часто имеет место, применение лучевого лечения ограничено ввиду невозможности облучения практи­чески всех отделов скелета [4]. Применение ненаркотических и наркотических анальгетиков дает лишь временный эффект.

    Вышесказанное диктует необходимость поиска дополнительных способов борьбы с болью. В пос­леднее десятилетие в клинической практике для ле­чения болевого синдрома стали использоваться не­которые радиофармпрепараты (РФП), тропные к костной ткани. К таковым относятся 89Sr-хлорид, 135Sm-оксабифор, 186Re-ГЭДФК (гидроксиэтилдифосфоновая кислота) и некоторые другие. Из перечисленных радионуклидов наибольшее применение получил 89Sr. Этот радионуклид является чистым бе­та-излучателем, и его применение разрешено в ам­булаторных условиях.


    Таблица 1. Мониторинг больных РМЖ в процессе лечения 89SrCl2


    Таблица 2. Зависимость эффективности лечения 89SrCl2 от рентгенорадионуклидных характеристик метастатического поражения костей


    Рис. 2. Остеосцинтиграмма той же больной после 3 курсов химиотерапии FAC. По сравнению с предыдущим исследованием отмечается увеличение количест­ва очагов гиперфиксации РФП в позвоночнике, ребрах, лопатках, грудине,костях таза


    Терапевтический эффект хло­рида стронция-89 (89SrCl2) основан на непосредственном внутрикостном облучении очагов метастатиче­ского поражения костей, так как РФП при внутривенном введении избирательно включается в кост­ную матрицу и его концентрация в костной ткани тем выше, чем более интенсивен минеральный метабо­лизм. По данным литературы, при­менение 89SrCl2 позволяет добиться положительного эффекта в виде полного исчезновения болей у 22 % и значительного уменьшения боле­вого синдрома у 70—80% больных [5—7]. В литературе, однако, отсут­ствует анализ причин эффективно­сти лечения, декларируемое в от­дельных работах антипролиферативное действие не подтверждено, изменение состояния пораженной костной ткани под воздействием лечения не изучено.

    Рис. 3. Рентгенограмма поясничного отдела позвоночни­ка той же больной в боковой проекции. Определяются множественные смешанные метастазы в костях с превалированием остеопластического компонента в LIи LIIсо снижением высоты тела LI.


    Изменение локального костного метаболизма, вызванного метастазированием, достаточно хорошо изучено. Изначально раковая клетка шунтирует малый круг кровообращения через венозно-вертебральные сплетения Batson'a. Попавшая в капилляры костного мозга клетка легко мигрирует в кость в связи с отсутст­вием базальной мембраны в этих капиллярах. При дальнейшем развитии метастатического эмбола про­исходит продукция паракринных факторов, важней­шее значение среди которых имеет паратгормонподобный пептид, опосредованно стимулирующий ре­зорбцию кости посредством воздействия на рецепто­ры, имеющиеся на остеобластах [8, 9]. Те, в свою очередь, активизируют остеокласты и клетки-предше­ственники. Кроме того, остеобла­сты секретируют коллагеназу, рас­творяющую остеоид [10]. Парал­лельно идет процесс деминерали­зации кости, сопровождающийся исчезновением костных балок и освобождающий место для роста клона опухолевых клеток.

    Рис. 4. Рентгенограмма костей таза той же больной в прямой проекции. Определяются множественные остеопластические метастазы в подвздош­ных, седалищных костях и проксимальном отделе правой бедренной кости


    Разрушение костного матрикса приводит к выделению медиа­торов, стимулирующих выработку коллагена и снижающих актив­ность остеокластов. Однако веду­щая роль в формировании реак­тивного костеобразования при­надлежит собственным фермен­там раковых клеток, стимулирую­щим остеобластическую актив­ность [2].

    Патогенез болевого синдрома у больных с мета­статическим поражением костей остается не до конца выясненным. Ввиду того, что кортикальный слой и костный мозг не имеют чувствительных рецепторов, болевая импульсация может исходить только из механорецепторов надкостницы. Предполагается не­сколько возможных механизмов развития болевого синдрома:

    • как следствие химической стимуляции рецеп­торов биологически активными пептидами, в первую очередь простагландинами, высвобождаемыми в боль­ших количествах при остеолизе — этот механизм рас­сматривается как ведущий;
    • боль как следствие опухолевой инфильтрации нервных окончаний;
    • как следствие механической стимуляции ре­цепторов из-за растяжения тканей и дальнейшего по­вышения внутрикостного давления растущим метастазом.

    В то же время появление болей может быть обу­словлено одновременно несколькими причинами. Целью настоящей работы было оценить анальге-тический эффект 89SrCl2 у больных с костными мета­стазами РМЖ.

    Лечение 89SrCl2 проведено 168 больным с метаста­тическим поражением костной системы при РМЖ. Во всех случаях диагноз был верифицирован морфологи­чески. До примененя 89SrCl2 больным было проведено комплексное лечение (оперативное вмешательство, хи­миотерапия, гормонотерапия, локальное облучение). Метастатическое поражение костей было выявлено с помощью остеосцинтиграфии и рентгенографии скеле­та. В ряде сомнительных случаев проводились компьютерная или магнитно-резонансная томография.

    Основанием для назначения 89SrCl2 служило на­личие метастазов в кости и болевого синдрома. Особо следует отметить, что лечению подлежали больные, у которых после проведенного лечения (в том числе химио- и лучевой терапии) сохранял­ся болевой синдром различной степени выраженности. Большая часть больных (112 человек) нахо­дились в процессе гормонотерапии и лечения бисфосфонатами, из них 35 больных получали дополнитель­но химиотерапию; 56 больным проведено лечение 89SrCl2 в изоли­рованном режиме.

    Рис. 5. Контрольная остеосцинтиграфия той же больной после 2 курсов тера­пии 89SrCl2 . Отмечается снижение интенсивности накопления диагностиче­ского РФП в очагах поражения костной системы — положительная динамика


    Рис. 6. Контрольная рентгенография поясничного отдела позвоночника той же больной в прямой и боковой проекциях. Определяется увеличение площади остеопластического компонента в рентгенонегативных метастатических очагах, соответствующее репарации. Степень компрес­сии LI прежняя. В дальнейшем были проведены еще два курса терапии 89SrCl

    Во всех случаях обследование проводили до начала и после каж­дого курса лечения 89SrCl2 через ка­ждые 3 мес. Анализировали дина­мику болевого синдрома, измене­ния на сцинтиграммах и рентгено­граммах. Обязательно контролиро­вали гематологическую картину, в первую очередь содержание лейко­цитов и тромбоцитов в перифери­ческой крови (не менее 3,5 тыс/мл и 150 тыс/мл соответственно).

    Снижение интенсивности болей имело место ча­ще уже в ранние сроки, как правило, на 1—2-й неделе после инъекции. Максимум эффекта наблюдался че­рез 4—6 нед после начала лечения и сохранялся в тече­ние 2—6 мес. В ряде случаев (менее 20%) больные от­мечали некоторое усиление болей на 2—5-й дни; затем боли уменьшались, и к началу 2-й недели их интен­сивность была заметно меньше, чем до лечения. Объ­яснить этот феномен нам не удалось, так как законо­мерности в его появлении не отмечено. Следует ска­зать, что у всех таких пациентов поражение костей но­сило множественный характер. Полное исчезновение болей после лечения 89SrCl2 зафиксировано нами в 54 (32%) случаях, из них в 11 случаях — после 2-й инъекции. Снижение интен­сивности болей отмечено в 71 (42%) случае, в 6 случа­ях — после 2—3-й инъекции. В 43 (26%) случаях имело место нарастание болевого синдрома. В то же время объективный эффект был зарегистрирован только в 60 случаях из 168 (30%). Таким образом, анальгезирующий эффект 89SrCl2 присутствовал даже при прогрессировании метастатического процесса в костях, толь­ко в 26 % случаев облегчения состояния пациентов не наступало. Продолжительность жизни прослеженных нами больных составила от 6 мес до 5 лет. Результаты наблюдения за состоянием больных представлены в табл. 1. Контроль интенсивности болевого синдрома осуществляли с помощью вербальной оценки в баллах: 0 — нет боли, 1 балл — умеренная или слабая боль, 2 балла — средняя боль, 3 балла — сильная боль, 4 балла — очень сильная, невыносимая боль.

    При анализе комплексного рентгенорадионуклидного исследования был установлен характер пора­жения костей по превалированию пластики кости или остеолиза. Чаще всего выявлялись смешанные мета­стазы — 89 случаев, преимущественно остеолитическое поражение костей встречалось в 49 случаях, мета­стазы с превалированием остеопластического компонента были более редкими — 30 случаев. На сцинти­граммах все очаги поражения хорошо визуализирова­лись и их количество часто было большим, чем удава­лось выявлять рентгенографически.

    Мы проанализировали полученный лечебный эффект от характеристики сцинтиграфической карти­ны и установленного рентгенологического варианта поражения (табл. 2).

    Рис. 7. Остеосцинтиграммы той же больной после лечения. Отмечается незначительное диффузное повышение накопления РФП в отдель­ных прежде определявшихся очагах. В большинстве ранее визаулизировавшихся очагов поражения накопление РФП нормализовалось


    Полным эффектом мы считали стойкое исчезно­вение болей. Частичный эффект фиксировали, если боли уменьшались степени накопления остеотропного диагностического РФП (накопление в очагах более 180% условно приня­то как высокая интенсивность, 140—180% — средняя интенсивность и ниже 140% — низкая интенсивность) и 2 группы — по характеру включения (равномерное, неравномерное). Рентгенологически устанавливался преимущественный вариант поражения.

    Из табл. 2 видно, что существует определенная зависимость эффективности лечения 89SrCl2 от рент­генологического варианта (чаще эффективность проявлялась при остеопластическом и смешанном варианте) и равномерности распределения остеотропного диагностического РФП в визуализируемом очаге пораже­ния при остеосцинтиграфии. В то же время интенсивность включе­ния радиоиндикатора какого-ли­бо влияния на конечный резуль­тат не оказывала.

    В процессе рентгенорадиологического мониторинга нами уста­новлено антипролиферативное действие 89SrCl Положительная динамика от­мечалась в виде изменения харак­тера включения РФП и изменения рентгенологической картины в от­дельных метастазах. Сцинтиграфически при этом уровень включения РФП, как правило, снижался. Рентгенологически ведущим кри­терием положительной динамики было уплотнение костной структу­ры в очаге поражения. Следует от­метить, что при сцинтиграфии изменения, как поло­жительные, так и отрицательные, определялись в бо­лее ранние сроки, чем при рентгенографии.

    Клинический случай 1. Больная Н., 1953 г. р., направлена в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в фев­рале 2001 г., когда по месту жительства выявлен РМЖ. При обследовании в РОНЦ обнаружены мета­стазы в лимфатические узлы, кости, легкие, печень. Проведена химиотерапия по схеме FAC (6 курсов), на фоне которой зафиксирована положительная дина­мика метастазов в печень, легкие и лимфатические узлы. Однако отмечавшиеся изначально боли в костях не уменьшились, в связи с чем начата радиотера­пия 89SrCl2 (рис. 1-9).

    Рис. 8. Контрольные рентгенограммы поясничного отдела позвоночника той же больной в двух проекциях. Сохраняются участки уплотнения костной структуры в позвонках LI и LII. В остальных позвонках костная струк­тура нормализовалась. Форма LI не изменилась



    Рис. 9. Рентгенограмма костей таза той же больной. Отмечается исчезновение большинства прежде опреде­лявшихся остеопластических метастазов. Визуализиру­ются отдельные участки уплотнения костной структу­ры, соответствующие зонам репарации


    Исключение составляли отдельные более круп­ные остеолитические очаги (установленные рентгено-графически), в которых за счет ре­парации (чаще — на фоне терапии бисфосфонатами) происходило уплотнение костной ткани, что проявлялось локальным повыше­нием накопления РФП на остео-сцинтиграммах.

    Клинический случай 2. Боль­ная Ч., проведено комплексное ле­чение по поводу РМЖ Т3N1M0 в 1998 г. В 2005 г. выявлены метаста­зы в кости. В связи с болевым синдромом проведен курс терапии 89SrCl2. Начата терапия аредиа (2 инфузии). На остеосцинтиграммах, вы­полненных до лечения 89SrCl2 (рис. 10, а), определяются очаги повы­шенного накопления радиоинди­катора в грудине (при этом визуализируется очаг сниженного нако­пления в средней трети тела), груд­ном отделе позвоночника с пара-вертебральным отрезком V левого ребра, костях таза. При контроль­ной сцинтиграфии (рис. 10, б) пос­ле проведенного лечения отмеча­ется положительная динамика в виде снижения интенсивности на­копления индикатора в очагах в позвоночнике, ребре, костях таза. В грудине распределение РФП ста­ло более равномерным, очаг пони­женного накопления РФП исчез.

    При изолированном приме­нении 89SrCl2 репарация метаста­зов зафиксирована в 6 (11%) случа­ях из 56, при сочетании с гормоно­терапией, бисфосфонатотерапией - в 56 (48%) случаях из 112. Таким образом, 89SrCl2 является эффективным анальгезирующим средством при метастатическом по­ражении костной системы. Наилучшие результаты по­лучены в лечении болевого синдрома при остеопластическом и смешанном вариантах поражения костей.

    Рис. 10. Остеосцинтиграммы больной Ч. а — до лечения 89SrCl2; б — после лечения


    Применение 89SrCl2 обеспечивает частичную ре­парацию пораженной костной ткани, особенно в соче­тании с другими методами лечения.Комплексное рентгенорадионуклидное обследо­вание больных позволяет спрогнозировать эффектив­ность лечения 89SrCl2 больных с болевым синдромом, обусловленным метастазами в кости при РМЖ.


    Авторы: А.Д. Рыжков, Р.И. Габуния, С.В. Ширяев, В.В. Брюзгин, Н.В. Кочергина ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
    89STRONTIUM CHLORIDE TREATMENT FOR PAIN SYNDROME IN BREAST CANCER METASTASIZING TO THE BONE
    A.D. Ryzhkov, R.I. Gabunia, S. V. Shiryaev, V. V. Bryuzgin, N. V. Kochergina N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

    Материал взят из журнала "Маммология", №3, 2006


    ЛИТЕРАТУРА:

    1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Злокаче­ственные новообразования в России и странах СНГ. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. М., 2002.
    2. Coleman R.E., Smith P., Rubens R.D. Clinical course and prognostic factors fol­lowing bone recurrence from breast cancer. Br J Cancer 1998; 77:336-40.
    3. Rubens R.D. Bone metastases—the clinical problem. Eur J Cancer 1998; 34 (2): 210-4.
    4. Моисеенко В.М., Блинов Н.Н. Метастатическое поражение костей присолидных опухолях и возможности использования клодроната (бонефос) в клинической онкологии. Вопр онкол 1996;42(2):17-30.
    5. Berna L., Carrio I., Alonso C. et al. Bone pain palliation with strontium-89 in breast cancer patients with bone metastases and refractory bone pain. Eur J Nucl Med 1995;
    22(3): 1101-4.
    6. Breen S.L., Powe J.E., Porter A.T. Doseestimation in strontium-89 radiotherapy of metastatic prostate cancer. J Nucl Med 1992; 33(7):1316-23.
    7. Robinson R.G., Blake G.M., Preston D. E Strontium-89:Treatment results and kinetics in patients with painful metastatic prostate and breast cancer in bone. J Nucl Med Biol 1989; 29(2): 271-81.
    8. Coleman R.E., Paterson A.H., Conte RE et al. Advances in the management of metastatic bone disease. The Breast 1994;3: 181-5.
    9. Plosker G.L., Goa K.L. Clodronate/ A rewiew of its pharmacological properties and efficacy in resorption bone disease. Drug 1994;47: 945-82.
    10. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарствен­ное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы.
    СПб, Грифон; 1997. с. 254.
    11. Kanis J.A., O'Rourke N., McCloskey E. Consecuences of neoplasma induced resor­ption and the use clodronate (Rewiew). Int J Oncol 1994;5: 713-31.