Локальная гипертермия как сенсибилизатор лучевой и химиотерапии в комплексном лечении больных местно-распространенным раком молочной железы - Вместе против рака
    Главная / Литература / Статьи для специалистов / Рак молочной железы / Локальная гипертермия как сенсибилизатор лучевой и химиотерапии в комплексном лечении больных местно-распространенным раком молочной железы

    Локальная гипертермия как сенсибилизатор лучевой и химиотерапии в комплексном лечении больных местно-распространенным раком молочной железы

    Дата: 29.12.08

    Analysis of the results of a study indicated that in patients with locally advanced breast cancer (LABC), multimodality treatment invol­ving radiotherapy, chemotherapy, and local tumor overheating could yield a significantly better local antitumor effect, increase the performance rate of radical mastectomy, and significantly improve the long-term results of treatment. The findings call for further studies of radio- and chemo-modifying agents in patients with LABC.

    В настоящее время лечение женщин, больных раком молочной железы (РМЖ), как ранними, так и распространенными формами, представляет собой сложную и еще окончательно не установившуюся комбинацию хирургического, лучевого, химиотерапевтического, эндокринного и иммунологического воздействий. Имеется множество спорных вопросов, к которым можно отнести проблему места и времени применения лучевого, лекарственного и хирургиче­ского компонентов [1, 2]. Технический прогресс в радиологии и экстрапо­лирование в клинику данных радиобиологии значи­тельно расширили к настоящему времени терапевти­ческие возможности данного метода и обусловили его широкое применение как адъювантного, а при необ­ходимости и как самостоятельного способа лечения различных форм локализованного и метастатическо­го РМЖ [1, 3].

    К 2003 г. заболеваемость РМЖ у женщин в Рос­сии выросла до 49,0 на 100 тыс. населения, составив 17,1% от общего числа злокачественных опухолей. Доля больных с распространенными формами РМЖ среди женщин с впервые выявленным заболеванием составила 37,6% [4].

    Относительно низкая чувствительность местно-распространенного рака молочной железы (МРРМЖ) к действию ионизирующего излучения значительно ограничивает эффективность его применения. По данным большинства отечественных и зарубежных исследователей, 5-летняя выживаемость не превыша­ет 30—40% [1, 3, 5]. Радиорезистентность обусловлена содержанием значительной доли аноксических и гипоксических опухолевых клеток, для повреждения которых требуется доза, в 2—2,5 раза превышающая толерантность нормальных тканей. Одним из изучае­мых путей улучшения показателей лечения является использование сенсибилизаторов опухолевых клеток к ионизирующему излучению. Наиболее перспектив­ным из них в настоящее время является локальная электромагнитная гипертермия [6, 7].

    Материалы и методы

    С 1987 по 1993 г. в радиологическом отделении ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН получали лечение 142 пациентки с МРРМЖ в стадии T3-4N0-2M0.

    Возраст больных составлял 35—76 лет, медиана — 56,6 года; IIIА стадию имели 50, ШВ — 92 пациентки. Все больные на момент начала лечения были призна­ны неоперабельными из-за местного распростране­ния опухолевого процесса, у 57 (40%) больных име­лись серьезные сопутствующие заболевания, не поз­волившие проводить лекарственное лечение на пер­вом этапе терапии. Лечение было начато с лучевой терапии (ЛТ) у 30 пациенток, последовательно химиотерапия (ХТ) и ЛТ применялись у 45, терморадиотерапия (ТРТ) — у 27 и ТРТ+ХТ — у 40 больных. Полихимиотерапия в неоадъювантном режиме проводилась по схемам CMF, CAF, VAM, CMFVP. Количество курсов колеба­лось в зависимости от переносимости и эффективно­сти лечения от 1 до 8 (медиана 6). Лучевое выключе­ние функции яичников произведено 15 (10,5%) боль­ным. Гормонотерапия тамоксифеном применена у 86 (60,5%) больных.

    Методика облучения была единой при ТРТ и ЛТ. Облучение молочной железы и всех зон регио­нарного метастазирования проводилось в 2 этапа классическим фракционированием, 2 Гр за фракцию, 5 раз в неделю в течение 9—10,5 нед, с учетом переры­ва между этапами. На 1-м этапе суммарная очаговая доза (СОД) на локорегионарный объем составляла 40—44 Гр. После перерыва в 2—3 нед на 2-м этапе об­лучению подвергали всю молочную железу до СОД 60 Гр (с учетом поглощенной дозы на 1-м этапе), за­тем отдельными полями локально дозу на метастазы в аксиллярной области доводили до 60—66 Гр, на опу­холь в молочной железе — до СОД 70—74 Гр. Для перегревания опухоли молочной железы и регионарных метастазов использовали два аппарата микроволнового диапазона отечественного произ­водства (НПО «ИСТОК»): аппарат «ЯХТА-3» (частота электромагнитных колебаний 915 МГц, длина волны 33 см) — при опухолях на глубине до 4 см от поверхно­сти кожи; аппарат «ЯХТА-4» (460 МГц, 65 см; рис. 1) — при опухолях до 6—10 см от поверхности кожи.

    Температуру в опухоли измеряли с помощью игольчатых термодатчиков (длина 150 мм, диаметр 1,0—1,2 мм) с микродиодом на конце. Для исключе­ния их перегревания и искажения величины измеряе­мой температуры игольчатые термодатчики вводили строго перпендикулярно вектору электрического по­ля излучения (рис. 2).

    Методика ТРТ

    Локальную гипертермию подключали после подведения к опухоли и регионарным зонам метастазирования СОД 10—12 Гр.Перегреванию подвергали первичную опухоль и значительные по размеру (не менее 2—3 см) регио­нарные метастазы 2 раза в неделю (понедельник, чет­верг или вторник, пятница последовательно). Актив­ная зона нагрева антенны-излучателя перекрывала на 1—3 см определяемые границы новообразования.

    Гипертермию проводили через 3 ч после лучево­го воздействия. Длительность гипертермии составля­ла 60 мин, температуру в опухоли поддерживали на уровне 42-45 °С (в основном 42-43 °С).Непосредственный эффект по рекомендациям ВОЗ оценен у всех 142 больных через 3—5 нед после окончания ЛТ. Для оценки непосредственных резуль­татов лечения и степени регрессии опухоли нами ис­пользованы критерии объективного эффекта лече­ния, сформулированные в «Руководстве ВОЗ по отче­ту о результатах терапии рака» (WHO, 1979).Полный эффект: исчезновение всех опухолевых образований, установленное через 4 нед после прове­дения лечения и подтвержденное через 1 мес после установления эффекта.Частичный эффект: уменьшение всех измеряе­мых опухолей на 50% или более, установленное через 4 нед после проведения лечения и подтвержденное через 1 мес после установления эффекта. При этом не должно наблюдаться появления новых опухолевых очагов.

    Стабилизация или без эффекта: к этой категории больных относятся те, у которых отмечается умень­шение опухолей менее чем на 50% или увеличение ме­нее чем на 25%, установленное через 4 нед после про­ведения лечения и подтвержденное через 1 мес после установления эффекта. При этом не должны выяв­ляться новые опухолевые очаги.Прогрессирование: увеличение размеров опухоли на 25% или более, появление новых очагов.Все больные прослежены не менее 8 лет после окончания лечения. Для оценки отдаленных результатов лечения по критерию выживаемости использо­вался интервальный метод построения таблиц дожи­тия, рекомендованный для применения Международ­ным противораковым союзом (UICC). Использова­лись тесты Вилкоксона (Бреслау) и Мантел-Кокс.

    Рис. 1. Пульт управления аппаратом локальной электро­магнитной гипертермии СВЧ-диапазона «ЯХТА-4» (ввер­ху рисунка) с набором антенн-излучателей: в центре — гибкие наружные, внизу — внутриполостная антенна

    Рис. 2. Больная во время проведения сеанса локальной СВЧ-гипертермии (для измерения температуры в опухоль введен игольчатый термодатчик)


    Достоверность выявленных различий рассчиты­вали по критерию Стьюдента. Достоверными счита­лись различия прир < 0,05. Выявлено отсутствие усиления повреждающего эффекта радиации на опухоль при добавлении поли­химиотерапии, а сочетание термического, лучевого и химиотерапевтического воздействий привело к наи­более выраженному местному противоопухолевому эффекту (рис. 3).

    Так, через 1 мес после окончания ЛТ и ХЛТ пол­ная и частичная регрессия опухоли достигнуты только у 44 и 41% больных соответственно. После ТРТ по­добный эффект благодаря радиосенсибилизирующему действию гипертермии достигнут у 73% больных, а после терморадиохимиотерапии этот показатель уве­личился до 83% (p<0,05). Полная регрессия опухоли выявлена у 35% больных после терморадиохимиоте­рапии и у 11% после ТРТ (р=0,01).

    Рис. 3. Объективный эффект через 1 мес после окончания консервативного лечения


    Таким образом, локальную гипертермию можно считать не только радиомодификатором, но и сенси­билизатором, повышающим чувствительность опухо­левых клеток к действию противоопухолевых лекар­ственных препаратов.После получения эффекта от консервативной терапии в виде полной регрессии опухоли за боль­ными проводилось активное наблюдение. По дос­тижении выраженной регрессии опухоли в молоч­ной железе и регионарных метастазов, при отсутст­вии негативных побочных эффектов радиации, ко­торые могли бы помешать заживлению раны, при общем удовлетворительном состоянии выполняли радикальную мастэктомию (РМЭ) с сохранением большой или обеих грудных мышц или РМЭ по Холстеду.Оценивая результаты различных вариантов кон­сервативного лечения, надо отметить, что в опера­бельное состояние переведено и прооперировано 7 (23%) больных, получавших ЛТ, 23 (51%) больных, получавших ЛТ + ХТ, 6 (22%) пациенток, подвергну­тых ТРТ, и 28 (70%) больных, получивших терморадиохимиотерапию.

    Местные рецидивы выявлены после прове­дения различных вариантов мультимодального лечения, включающих РМЭ, у 14 (22%) из 64 па­циенток в сроки от 3 до 68 мес (медиана 20 мес) и у 7 (27%) из 26 больных с полной регрессией опу­холи после консервативного лечения в сроки от 6 до 48 мес (медиана 12 мес). Отдаленные метастазы выявлены у 68 (47,8%) из 142 больных в период наблюдения от 3 до 88 мес (ме­диана — 26 мес). Среди 64 больных после РМЭ отда­ленные метастазы выявлены у 33 (51,6%), а в группе пациенток, получивших только консервативное лече­ние, — у 35 (44,9%). Обращает на себя внимание, что частота отдаленных метастазов была одинаковой в группе комплексного (включающего РМЭ) и консер­вативного лечения.В то же время отдаленные метастазы чаще появ­лялись у больных с местными рецидивами или с нали­чием остаточной опухоли по сравнению с больными, не имеющими признаков локального проявления бо­лезни (60,3 и 34,8% соответственно,р=0,0028).

    Показатели 5- и 8-летней общей выживаемости в целом по группе составили 50,7 и 36,5%, медиана выживаемости — 61,0 мес; среди 64 больных, полу­чивших комплексное лечение, включающее РМЭ, — 59,65 и 47,5%; 79,7 мес соответственно, после кон­сервативного лечения (78 больных) — 43,7 и 27% ; 44,6 мес. Показатели общей 8-летней выживаемости у больных после комплексного лечения, включаю­щего РМЭ, были достоверно выше (р<0,05), чем по­сле консервативного. Однако следует отметить, что показатели общей 8-летней выживаемости после ТРТ+ХТ не уступают показателям конвенциального комплексного лечения (ЛТ+ХТ+РМЭ) - 43 и 40,2% соответственно. Наиболее высокие показатели об­щей 8-летней выживаемости отмечены у больных после ТРТ+ХТ+РМЭ - 65,8%.

    Таким образом, анализ результатов показал, что у больных с МРРМЖ использование мультимодаль­ного лечения, включающего ЛТ, ХТ и локальное пере­гревание опухоли, позволило получить достоверно лучший локальный противоопухолевый эффект, уве­личило частоту выполнения РМЭ и достоверно улуч­шило отдаленные результаты лечения.

    Полученные результаты требуют дальнейшего изучения радио- и химиомодифицирующих агентов у больных МРРМЖ.

    Авторы: С.И. Ткачев, О.П. Трофимова, В.М. Иванов ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
    PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED BREAST CANCER
    S.I. Tkachyov, O.P. Trofimova, V.M. Ivanov N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow


    Материал взят из журнала "Маммология", №3, 2006

    ЛИТЕРАТУРА:

    1. Летягин В.П. и др. Опухоли молоч­ной железы. Клиника, диагностика, лечение, прогноз. М., 2000.
    2. Шомова М.В. Сравнительная оцен­ка эффективности различных методов комплексного лечения больных местно-распростарненным раком молочной железы. Автореф. дис...канд. мед. наук. М., 1995.
    3. Perez C.A., Taylor M.E. Breast stage T3 and T4 tumors. In: Principles and practice of Radiation Oncology. 4th ed. ed C.A. Perez. Philadelphia, 2004. p. 1269-413.
    4. Голдобенко Г.В., Алиев Д.А., Зейналов PC, Джафаров Р.Д., Казымов И.К. К проблеме предоперационной терморадиотерапии больных раком молочной железы. Вест ОНЦ РАМН России 1992; (1):26—30.
    5. Хмелевский Е.В. Современная лучевая терапия местно-распространенного и рецидивирующего рака молочной железы. Автореф. дис... докт. мед. наук. М., 1997.
    6. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злока­чественные новообразования в Рос­сии и странах СНГ в 2003 г. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2005. с. 3-77.
    7. Трофимова О.П. Терморадиотера­пия в комплексном лечении больных местно-распространенным раком молочной железы. Автореф. дис...канд. мед. наук. М., 2002.